高硬度快速崩解片及其制备方法

高硬度快速崩解片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了在口腔中快速崩解的口服制剂、具有快速崩解性和高硬度的快速崩解片及其制备方法。此外，本发明公开了用于制备所述快速崩解片的略微润湿的颗粒及其制备方法。
【专利说明】高硬度快速崩解片及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种在口腔中迅速崩解的口服制剂、具有快速崩解性和高硬度的快速崩解片及其制备方法。此外，本发明涉及一种用于制备所述快速崩解片的略微润湿的颗粒及其制备方法。更具体而言，本发明涉及包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的略微润湿的颗粒及其制备方法；以及包含所述略微润湿的颗粒的快速崩解片及其制备方法。本发明的包含略微润湿的颗粒的快速崩解片可通过常规的制药设备制得；该制备过程简单；并且该产品具有快速崩解性和高硬度。
【背景技术】
[0002]为了将药物施用至身体，丸剂和片剂已经被方便且实际地使用了很长一段时间。然而，已知数量惊人的人难以吞咽药丸。另外，对有手部颤抖或吞咽困难的老人、不能吞咽药丸并因而需要以糖浆形式或将药片压碎并与水混合进行服药的婴儿和儿童、难以获得饮用水的环境如旅行中的人们、限制用水的患者(如肾病患者)、持续躺卧并因而在坐起来吃药方面有困难的患者等来说，片剂类型是不方便的。
[0003]已开发快速崩解片来改善上述问题。快速崩解片是一种把药片置于口中通过唾液使其在口腔中于几秒到几十秒崩解的片剂，因此不用水也可以服用。已知快速崩解片有几种名称，如“ 口腔崩解片”、“快速融化片”、“ 口腔分散片”、“速溶片”、“快速侵蚀片”等。快速崩解片对除上述提及的 对象外的一些精神病人有益；有这种情形:他们在护士面前假装吃药、将药片藏在他/她的舌头下面然后当护士不在时将药片吐出，因而快速崩解片是一种确保药物服用的有利剂型。
[0004]理想的快速崩解片在口腔中能迅速柔和地崩解，且具有适合于生产、运输、包装、储存等的物理性质，例如，高硬度和低脆碎度。遗憾的是，快速崩解片通常物理性质较差?’另一方面，具有良好物理性质的片剂通常崩解性能较差。大多数市售的快速崩解片在这些需求之间寻找平衡或折衷；或者专注于一方面，而将不足推给消费者，例如，通过写明注意事项；或者以另一种方式例如特种包装弥补。
[0005]已知用于制备快速崩解片的方法包括:使用冷冻干燥的方法；类似于制备棉花糖的方法；使片剂中含有适量发泡剂的方法；使用大量崩解剂的方法；使用高度可溶性糖和高度可塑性(modable)糖的适当组合的方法；通过加湿或加热由低压压片获得的片剂来改善物理性质的方法；通过使用其中润滑剂被喷涂到形成片剂的模具中的改进的压片机将几乎不含有润滑剂的混合物毫无问题地压片的方法等。
[0006]然而，许多上述制备方法需要特殊设备或昂贵的设施；或通用的制药设备不能使用(cannot be used as it is)且因此需要改良,这会导致生产成本的上升或限制各种应用。此外，需要特定湿度和温度条件的片剂在压片时或压片后可能会暴露在恶劣的环境下或要求不必要的设备投资，这会限制应用。
[0007]韩国专利号0642976公开了一种用于制备快速崩解片的方法，其包括:在将药物、稀释剂和具有相对低熔点的糖粒化后压片；加热至具有低熔点的糖熔化的熔化温度以上；以及冷却。然而，该方法包括加热步骤，其中将所形成的片剂于120-160°C的烤箱中放置数分钟，因此具有不能用于高温下不稳定的药物的局限性。
[0008]韩国专利号0655627公开了一种包含糖和无定形糖的快速崩解片，其通过在压片后加湿并干燥来制备。根据上述专利的实施例，将所形成的片剂置于35°C的85% RH热恒湿器下20分钟，然后于50°C的烘箱中干燥几十分钟；或者将其置于25°C的70-80% RH热恒湿器下12-24小时，然后于25-40°C干燥几小时。因此，该方法难以应用于潮湿下不稳定的药物，且在压片后需要繁琐的工序。
[0009]因此，持续需要开发一种具有快速崩解性和高硬度的快速崩解片，其不需要对药物生产过程中通常使用的压片机或成型机进行改良且不需要使用额外的设备即可制备；以及在压片或形成步骤后的恶劣环境下不需要繁琐的后处理工序的制备方法。

【发明内容】

[0010]技术问题
[0011]本发明的目的是提供具有高硬度和快速崩解性的快速崩解片，其可使用药物生产过程中通常使用的压片机或成型机来制备；以及在压片或成型步骤后的恶劣环境下不需要繁琐的后处理工序的制备方法。本发明的另一目的是提供用于制备所述快速崩解片的略微润湿的颗粒及其制备方法。 [0012]技术方案
[0013]为了解决该技术问题，本发明提供了包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的略微润湿的颗粒。
[0014]根据本发明的另一方面，提供了制备略微润湿的颗粒的方法，其包括:形成包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的混合物的步骤；和干燥所述混合物。
[0015]根据本发明的又一方面，提供了包含所述略微润湿的颗粒的快速崩解片。
[0016]根据本发明的又一方面，提供了制备快速崩解片的方法，其包括:形成用于压片的包含所述略微润湿的颗粒的粒化后混合物；压缩所述粒化后混合物以获得片剂；以及干燥所述片剂。
[0017]本发明的有益效果
[0018]可通过药物生产过程中通常使用的湿法制粒方法来制备本发明的略微润湿的颗粒。当使用略微润湿的颗粒来制备快速崩解片时，可以使用药物生产过程中通常使用的压片机或成型机，在压片或成型步骤后恶劣的环境下可不需要繁琐的后处理工序，即可生产出具有高硬度和快速崩解性的快速崩解片，因而生产成本低；不需要额外的设备投资?’易于包装、运输和储存；并且患者能够容易地服用他们的药物。
【具体实施方式】
[0019]除非另有说明，本文使用的术语和表述如下所定义:
[0020]本发明所述的术语“干燥损失(loss-on-drying)”指的是样品中水、溶剂和挥发性物质的蒸发量，表述为在加热条件下干燥样品时基于干燥前重量的百分比(％)。示例性的测量方法如下:取约2g或更多样品并均匀地铺展在铝板上，通过使用MA100L0D仪(Sartorius，赛多利斯)于105°C测量样品的重量(“干燥后重量”)几分钟至几十分钟直至值没有变化。干燥损失)计算如下:在从干燥前重量减去干燥后重量后，差值除以干燥前重量，然后乘以100。例如，当取2.0Og样品且通过干燥蒸发溶剂或水分后剩下1.95g，干燥损失为2.5%。为了准确，在一次测量后，于35°C以下冷却样品进样器后进行下一次测量，并且进行三次测量并将平均值确定为干燥损失。
[0021]本发明所述的术语“充分干燥的颗粒”指的是在湿法制粒步骤后通过干燥获得的颗粒，且即使在额外的干燥后干燥损失无变化。例如，指的是这样的颗粒，其通过在湿法制粒步骤中使用粘合剂溶液并在50°C的对流烤箱中干燥4小时凝聚后颗粒的干燥损失，等同于以同样的方式额外干燥2小时后颗粒的干燥损失。更具体而言，例如，指的是这样的颗粒，其中以下两种颗粒的干燥损失值相同，I)通过包括以下步骤的方法制备的颗粒:使在湿法制粒步骤中使用粘合剂溶液凝聚的500g湿物质经过30目筛；将其均匀地铺展至不锈钢板为约0.l-2cm厚后在50°C的对流烤箱中(F0600M，Jeio-Tech)干燥2小时；使干燥的生成物经过30目筛；再次干燥2小时(总干燥时间为4小时)；以及用30目筛再次筛选干燥的生成物；和2)用与之前同样的方式额外干燥颗粒2小时。术语“相同的干燥损失值”指干燥损失值的差值在相对于测量误差的±0.3%、优选±0.2%内。例如，充分干燥的颗粒的干燥损失值通常在3 %或2 %内，但取决于颗粒内所包含的材料，其可以在I %或0.5 %内。
[0022]本发明所述的术语“略微润湿的颗粒”指的是当测量通过湿法制粒和干燥方法获得的颗粒的干燥损失时，具有比充分干燥的颗粒的干燥损失值高1.05-至5-倍、优选1.1-至3-倍、最优选1.2-至2.5-倍的颗粒。
[0023]略微润湿的颗粒显示通过常用的片剂制备方法毫无问题地制备具有常用量的常用润滑剂的片剂的特性。
[0024]短语“常用的片剂制备方法”指的是利用制药学中常用的压片机或成型机并采用压片室里常规的湿度和温度条件的方法。
[0025]术语“常用的压片机和成型机”可以是单冲头或多冲头压片机，且指的是其中未进行特殊改良的机器，如压片时通过使用特殊膜来防止片剂粘到冲头上；或将润滑剂喷涂至模具。
[0026]短语“压片室里常规的湿度和温度条件”指的是在其中放置压片机或成型机的内部空间空气的常规受控湿度和温度范围内，例如，温度为20-30°C且湿度为40%或更小RH。
[0027]短语“常用的润滑剂”指的是常规用于形成片剂的润滑剂，且可以使用任何适合的药剂。
[0028]短语“常用量的润滑剂”指的是不使用过量的润滑剂，这指常规片剂制备中使用的量，即3%或更小(基于总重量)，优选2%或更小，且更优选1.5%或更小。
[0029]短语“毫无问题地形成片剂”指在压片时没有问题，例如，在压片或形成工艺期间，部分或全部药片粘至冲头或模具或药片被压碎；或当将生产的药片放在容器中或将其转移至另一容器时，部分或全部药片被压碎。此外，它指用于压片的混合物具有足够的流动性以生产没有重量变化的片剂。
[0030]下文中，将更详细地描述本发明。
[0031]略微润湿的颗粒
[0032]本发明的略微润湿的颗粒包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂。[0033]根据本发明的一个实施方案，略微润湿的颗粒还可以包含活性成分和/或除喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂之外的各种其他成分，以用于以下目的，如颗粒制备的效用、活性成分的稳定性、外观、色泽、防护、粘合、性能改善、制备方法改进等。
[0034]将甘露醇充分地溶解于水中(20°C下每5.5份水1份)，且其是化学稳定的和不吸潮的，不经历与氨基的美拉德反应，且当其在口腔中崩解时具有很好的味道。
[0035]喷雾干燥的甘露醇具有上述特性之外的优点，如由于其多孔性可在水中快速崩解；优良的流动性；以及良好的可压缩性。这种喷雾干燥的甘露醇的实例包括市售的Mannogen?EZ(SPI Pharma) > PearlitolK SD (Roquette)等,但不限于此。由于所述特性，喷雾干燥的甘露醇在制药领域中具有多种应用且主要用作不制备颗粒而直接压片的稀释剂。本发明不按常规使用喷雾干燥的甘露醇进行湿法制粒，从而使得该颗粒比使用甘露醇粉末用于湿法制粒时具有更多的微孔；赋予了增强的可压缩性和流动性，这使得片剂崩解更快且具有硬度和脆碎度更好。
[0036]优选地，基于略微润湿的颗粒的总重量，本发明的略微润湿的颗粒可以包含20-98重量％、更优选30-95重量％、甚至更优选50-90重量％的量的喷雾干燥的甘露醇。如果基于略微润湿的颗粒的总重量，喷雾干燥的甘露醇的量小于20重量％或大于98重量％，则会降低片剂硬度或会延长崩解时间。
[0037]优选地，可通过将蔗糖粘合剂溶于水、非水性溶剂或其混合溶剂中来使用，更优选溶于水和乙醇的混合溶剂。蔗糖的浓度可以是基于这种溶剂的1-60% (w/w)、优选5-50%(w/w)。 [0038]优选地，基于100份重量的所述喷雾干燥的甘露醇，本发明的略微润湿的颗粒可以包含1-50重量份、更优选2-30重量份、以及甚至更优选3-15重量份的干燥量的蔗糖粘合剂。如果基于100重量份的喷雾干燥的甘露醇，干蔗糖粘合剂的量小于I重量份，则会降低片剂硬度，且如果其大于50重量份，则会延长崩解时间。
[0039]本发明的略微润湿的颗粒可包含或不包含活性成分。如果略微润湿的颗粒包含活性成分，则其可以在加入用于湿法制粒的粘合剂溶液之前以固体状态与喷雾干燥的甘露醇混合，其状态可以是粉末状、结晶状、颗粒状、细小粉末状或纳米颗粒状。可选地，制备蔗糖粘合剂时，可将活性成分溶解或分散于溶剂中。
[0040]本发明的略微润湿的颗粒还可以包含用于制备所述颗粒的其他成分。用于制备所述颗粒的示例性的其他成分包括干粘合剂、着色剂、风味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂等，其可以以固体状态与喷雾干燥的甘露醇一起加入。
[0041]优选地，本发明的略微润湿的颗粒可以包含用于制备颗粒的以上其他成分中的干粘合剂，其量为基于100重量份的喷雾干燥的甘露醇的50重量份或更少(例如0.1-50重量份)、更优选30重量份或更少、以及甚至更优选为15重量份或更少。
[0042]该干粘合剂可以是糖、糖醇、淀粉、多糖、纤维素衍生物或其混合物，例如选自以下的一种或多种:果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、异麦芽(isomalt)、糊精、右旋糖、葡聚糖(dextrate)、淀粉、微晶纤
维素、硅化微晶纤维素、粉状纤维素、STARLACu (由15%玉米淀粉和85% α -乳糖一水合物组成的喷雾干燥的固体粉末，Roquette American Inc.)、MICROCELAC"(由75% α-乳糖一水合物和25%微晶纤维素组成的喷雾干燥的固体粉末，MeggleExcipients&Technology)、CELLACTOSE"(由 75% α -乳糖一水合物和 25%纤维素
粉末组成的喷雾干燥的固体粉末，Meggle Excipients&Technology)等,但不限于此。
[0043]在制备蔗糖粘合剂溶液的过程中，可将用于制备所述颗粒的其他成分中除干粘合剂外的其他成分溶解或分散，即着色剂、风味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂等。
[0044]制备略微润湿的颗粒的方法
[0045]可通过包括以下步骤的方法制备如上所述的本发明的略微润湿的颗粒:形成包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的颗粒；干燥所述颗粒以制备干燥损失值比充分干燥的颗粒大1.05-至5-倍于的略微润湿的颗粒。
[0046]优选地，溶于水、非水性溶剂或其混合溶剂中的蔗糖粘合剂可用于制备形成包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的颗粒的混合物。
[0047]包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的颗粒还可以包含活性成分和/或用于制备所述颗粒的其他成分。将它们引入所述混合物的方式如上所述。
[0048]可以通过制药领域中常用的湿法制粒工艺制备本发明的略微润湿的颗粒。根据本发明的一个实施方案，通过使用制粒机、混合器、U型混合器、高速混合器、流化床制粒机等或手动来制备包含喷雾干燥的甘露醇、蔗糖粘合剂、任选的活性成分和/或任选的用于制备所述颗粒的其它成分的呈凝聚颗粒团状态的混合物。所制备的凝聚颗粒团可以直接经历干燥步骤或可以在筛选后经历干燥步骤。根据本发明的一个实施方案，可通过使凝聚的颗粒团经过30-目筛来制粒。
[0049]可使用常规的干燥技术来制备略微润湿的颗粒，例如，对流烤箱干燥、真空烤箱干燥、流化床干燥器干燥、干燥剂干燥、室温下自然干燥等。此外，在干燥期间或干燥后可通过额外的筛选获得具有期望尺寸的略微润湿的颗粒。
[0050]快速崩解片
[0051]本发明的快速崩解片包含所述略微润湿的颗粒。
[0052]优选地，本发明的快速崩解片可以包含略微润湿的颗粒，基于片剂的总重量，其量为50-99重量％，更优选为60-98重量％，以及甚至更优选为70-97重量％。如果基于片剂的总重量，略微润湿的颗粒的量小于50重量％，则该片剂不显示快速崩解片的特性，即高硬度和快速崩解性；而且，如果其量大于99重量％，则可能出现压片困难或水中的崩解性差。
[0053]除了包含在略微润湿的颗粒中的喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂，本发明的快速崩解片还可以包含活性成分和/或用于制备片剂的其他成分。可以将这类活性成分和/或用于制备片剂的其他成分引入略微润湿的颗粒，可选地在形成用于压片的粒化后混合物的过程中。在粒化后混合物的制备过程中引入的活性成分可以呈粉末状、结晶状、颗粒状、细小粉末状或纳米颗粒状、掩味颗粒状或用于递送控制的缓释包覆颗粒等。可以将用于制备片剂的其他成分引入以实现额外的目的，如改善片剂效用，促进崩解，稳定活性成分，改善外观、色泽、防护、粘合和性能，改善制备工艺等。用于制备片剂的其他成分的例子包括崩解剂、润滑剂、表面活性剂、干粘合剂、着色剂、风味剂、甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、酸味剂等，但不限于此。
[0054]上述其他成分的具体类型和用途以及将这些成分引入本发明的片剂的方式对本领域技术人员而言是公知的，且可以进行多种不同的修改。
[0055]特别是，崩解剂可以是选自下组中的一种或多种:羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟基纤维素、交联羧甲纤维素钠、淀粉等。基于片剂的总重量，崩解剂的量可以适当地为7重量％或更小、优选5重量％或更小以及更优选3重量％或更小。
[0056]特别地，润滑剂可以是选自下组的一种或多种:硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石、糖酯、硬脂酰富马酸钠、硅酸镁、硬脂酸钠、聚(乙二醇)、聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物、胶体二氧化硅和脂肪酸蔗糖酯。基于片剂的总重量，润滑剂的量可以适当地为3重量％或更小、优选2重量％或更小以及更优选1.5重量％或更小。
[0057]优选地，所述快速崩解片具有一种或以上、更优选两种或以上、甚至更优选三种或以上以及最优选具有下述四种特性:
[0058]-硬度:2.5Kp或更大(例如，2.5_20Κρ)，优选3.0Kp或更大，以及更优选4.0Kp或
更大
[0059]-脆碎度:1.0%或更小(例如，0.001-1.0% )，优选0.8%或更小，以及更优选0.5%或更小
[0060]-水中崩解时间:2分钟或更少(例如，I秒-1分钟)，优选I分钟或更少，以及更优选40秒或更少
[0061]- 口腔中崩解时间:40秒或更少(例如，I秒-40秒)，优选30秒或更少，以及更优选25秒或更少。
[0062]用于制备快速崩解片的方法
[0063]可以通过包括以下步骤的方法来制备上述的本发明的快速崩解片:形成用于压片的包含所述略微润湿的颗粒的粒化后混合物；压缩所述混合物以获得片剂；以及干燥所述片剂。
[0064]可以通过使用制药领域中通常使用的压片机或成型机来制备快速崩解片。此外，低压压缩工艺可用于压片，且可以在温和的条件下干燥片剂。
[0065]压缩用于压片的包含略微润湿的颗粒的粒化后混合物以获得片剂的步骤中的压缩压力通常较低，即约150MPa或更小(例如，从lPa-150MPa)，优选约35MPa或更小，以及更优选约IOMPa或更小。
[0066]为了使片剂在口腔中快速崩解，水必须被迅速吸进其内核且所述成分也需要快速溶解。因此，压缩的片剂保持高多孔性是重要的。通常使用低压压缩工艺来保持压缩片剂的高多孔性，但是如果在低压下加工片剂，则其硬度和脆碎度难免会更糟。然而，使用本发明的略微润湿的颗粒，即使通过低压压片来生产片剂在压片中也不会有这样的麻烦；而且，干燥步骤后，该片剂不但具有优良的物理特性如高硬度和低脆碎度而且具有快速崩解性。
[0067]用于干燥片剂的温和条件可以是室温且湿度不太高的条件，例如温度为20_30°C且湿度为40% RH或更小。为了更快更彻底地干燥，可以使用20-50°C低温对流烤箱，且可以使用提供干空气的方法、使用除湿机的方法以及使用除湿剂的方法等。
[0068]活性成分
[0069]可以将活性成分在制备略微润湿的颗粒的过程中混入固体中；在制备蔗糖粘合剂溶剂的过程中加入固体中；或者在形成粒化后混合物的步骤中引入固体中。这种活性成分可以呈溶液态、膏状、粉末状、结晶状、颗粒状、细小粉末状、纳米颗粒状、掩味颗粒状或用于递送控制的缓释包覆颗粒状等。
[0070]此外，活性成分可以单独施用或两种或多种活性成分可以作为组合制剂施用。
[0071]可用于本发明的活性成分太多以至于不在本发明中逐一提及。可配制为本发明的快速崩解片的药物的代表性的例子包括但不限于以下:
[0072]抗偏头痛药，如阿莫曲普坦(almotriptan)、酒石酸麦角胺(ergotaminetatrate)、夫罗曲坦(frovatriptan)、马来酸美西麦角(methysergide maleate)、玻拍酸舒马曲普坦(sumatriptan succinate)、佐米曲坦(zolmitriptan)等；
[0073]ADHD (注意力不足过动症)药，如哌醋甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)等；
[0074]勃起功能障碍药，如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)，前列地尔(alprostadil)、他达那非(tadalafil)、米罗那非(mirodenafil)、乌地那非(udenafil)等；
[0075]抗风湿药,如金诺芬(auranofin)、咪唑硫嘌呤、环孢霉素(cyclosporine)、硫酸轻氯喹、来氟米特(Iefunomide)、氨甲喋呤、青霉胺、遛氮磺胺吡啶等；
[0076]非固醇类抗炎药，如醋氨芬、阿司匹林、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酪洛芬、萘普生、茚甲新、酮咯酸、苏灵大、甲苯吡啶乙酸、甲氯芬那酸、萘丁美酮(nabumetone)、美洛昔康、批罗昔康、塞来昔布、罗非考昔等；
[0077]阿片类药 物，如丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟甲左吗喃、吗啡、氧可酮、戊唑新、丙氧芬、曲马朵等；
[0078]抗分枝杆菌药，如氨基水杨酸盐、氯法齐明、环丝氨酸、乙硫异烟胺、利福布汀等；
[0079]抗寄生虫药，如阿苯达唑(albendazol)、伊佛霉素、甲苯咪唑(mebendazol)、吡喹丽等；
[0080]抗病毒药，如伐昔洛韦、地达诺新、泛昔洛韦、纟颜更昔洛韦、却地那韦、拉米夫定、甲磺酸奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、丝他夫定、磷酸奥司他韦等；
[0081]内酰胺类，如阿莫西林、阿莫西林和克拉维酸钾、氨苄西林、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、青霉素G和Y的盐、头孢妥仑(cefditoren)、头孢克厢、氯唑西林钠、双氯西林钠等;
[0082]大环内酯类抗生素，如依托红霉素、琥乙红霉素、红霉素硬脂酸酯等；
[0083]氟喹诺酮类，如环丙沙星、依诺沙星等；
[0084]四环素类，如盐酸地美环素、多西环素钙、四环素、盐酸四环素等；
[0085]烷化剂，如六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、盐酸丙卡巴肼、替莫唑胺等；
[0086]抗代谢物，如氨甲蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等；
[0087]激素类药物和拮抗剂,如比卡鲁胺、氟他胺、nirutamide、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等；
[0088]有丝分裂抑制剂，如磷酸依托泊甙等；
[0089]免疫抑制剂，咪唑硫嘌呤、环孢霉素、霉酚酸酯、西罗莫司、他克莫司等；
[0090]抗心律失常药，如盐酸胺碘酮、地高辛、丙吡胺磷酸盐、多非利特、醋酸氟卡尼、盐酸美西律、盐酸莫雷西嗪、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普罗帕酮、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、盐酸索他洛尔、妥卡尼等；
[0091]抗高血压药，如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、贝那普利、卡托普利、盐酸可乐定、依那普利、盐酸肼屈嗪、盐酸拉贝洛尔、洛沙坦钾、盐酸甲基多巴、米诺地尔、莫昔普利、群多普利、坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦、醋酸胍那苄、硫酸胍那决尔、盐酸胍法辛、盐酸利血平等；
[0092]β -肾上腺素能阻断药，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔等;
[0093]钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米等；
[0094]降脂药，如非诺贝特、吉非罗齐、烟酸、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等；
[0095]硝酸盐，如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝普盐钠等；
[0096]抗癫痫药，如卡巴咪嗪、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、双丙戊酸钠、唑尼沙胺等; [0097]抗抑郁药，如米氮平、安非他酮、阿莫沙平、苯乙肼、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、马普替林、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪等；
[0098]抗精神病药，如氯丙嗪、甲硫达嗪、洛沙平、吗啉茚酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、氟非那嗪、氟哌啶醇、羟哌氯丙嗪、三氟啦嗪、氨酚噻吨、帕潘立酮等；
[0099]抗焦虑药、镇静剂和催眠药，如阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、利眠宁、氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦、艾司唑仑、替马西泮、氟西泮、夸西泮、甲丙氨酯、苯巴比妥、水合氯醛、乙氯维诺、格鲁米特、戊巴比妥、司可巴比妥等；
[0100]神经变性疾病药，如金刚烷胺、甲磺酸苄托品、卡比多巴和左旋多巴、多奈哌齐、溴隐亭、pergolid、普拉克索、罗匹尼罗等；
[0101]抗青光眼药,如乙酰唑胺、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺等；
[0102]酸消化病药，如碳酸铝、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁铝、铋盐、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、米索前列醇、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、硫糖招等；
[0103]止吐药,如布克利嗪、赛克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪、屈大麻酹、氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、普鲁氯嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、地塞米松、劳拉西泮、格拉司琼、雷莫司琼、阿瑞匹坦等；
[0104]胃肠动力药，如比沙可啶、盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品、多库酯盐、洛哌丁胺、镁盐、胃复安、熊去氧胆酸等；
[0105]促凝剂和抗凝剂，如硫酸氢氯吡格雷、植物甲萘醌、噻氯匹定、华法林钠等；
[0106]造血刺激剂，如铁盐类等；
[0107]肾上腺激素类，如可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、地
塞米松、氟氢可的松等；[0108]抗糖尿病药，如阿卡波糖、二甲双胍、那格列奈、瑞格列奈、醋磺环己脲、氯磺丙脲、甲磺磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、吡格列酮、罗格列酮等；
[0109]避孕药，如炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮等；
[0110]雌激素类，如雌二醇及其酯、雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪(estiOpipate)、甲羟孕酮、米非司酮、醋酸炔诺酮、黄体酮、雷洛昔芬等；
[0111]甲状腺和抗甲状腺激素，如碘化物、左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素(Iiotrix)、甲巯咪唑、丙基硫氧嘧唳等；
[0112]利尿剂，如淀粉样蛋白盐酸盐、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、quinthazone、三氯噻嗪、安体舒通、氨苯蝶啶等；
[0113]电解质，如螯合镁、氯化镁、氢氧化镁、氧化镁、钾盐等；
[0114]痛风药，如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等；
[0115]哮喘药，如硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、茶碱、齐留通等；
[0116]抗组胺药，如阿伐斯汀、阿扎他定、马来酸溴苯那敏、马来酸卡比沙明、盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、富马酸氯马苄咯、盐酸赛庚啶、非索非那定、羟嗪、克敏能(1ratidine)、地氯雷他定等；
[0117]用于咳嗽和感冒的药物，如右美沙芬氢溴酸盐(dextromethorhpanhydrobromide)、愈创甘油醚、盐酸伪麻黄碱等；以及
[0118]健康的功能性食品。
[0119]下列实施例阐明本发明但其不作为确定本发明的限制和范围的手段。
[0120]实施例
[0121 ] 以下方法用于分析实施例和比较例的性质。
[0122]硬度测暈
[0123]通过使用硬度测试计8M(Dr.Schleuniger, Switzerland)来测量片剂硬度。测量至少6个样本，并且记录它们的平均值。
[0124]脆碎度测暈
[0125]根据描述通用测试和分析的USP 25 (US Pharmacopoeia)总章的片剂脆碎度中描述的方法进行脆碎度测试方法。
[0126]水中的崩解试验
[0127]根据韩国药典(KoreanPharmacopoeia)第八版中描述的通用测试方法中的崩解测试方法进行崩解试验。水用作测试液体，37°C下使6个样本经历测试，并记录它们的平均值。
[0128]口腔中的崩解试验
[0129]对于快速崩解片，在参加者(Applicant)的口腔中进行崩解试验。参加者是随机挑选的，并且已经用水清洗他们的口腔。通过用码表(stopwatch)测量来开始崩解时间，该码表在药片置于舌头上后立即启动。允许参加者使用他们的舌头将快速崩解片移动到口腔的顶部(roof);温柔地滚动药片而不咬动；以及将药片从一侧滚动到另一侧。在药片被唾液吞没即崩解时码表正好停止，并记录该时间。
[0130]干燥损失值[0131]对于粉末、颗粒等的干燥损失值，取约2g样品并平均铺展至铝板上，通过使用MA100 LOD仪(Sartorius)测量干燥损失值几分钟至几十分钟。当值没有变化时，该测试被设定位为自动结束。
[0132]对于片剂的干燥损失值，取相当于约2g的样品并将其置于铝板上，并用用于粉末或颗粒的相同方法来测量该片剂的干燥损失。
[0133]对于压碎的(crushed)片剂的干燥损失值，取相当于约2g的片剂，然后在研钵中压碎。然后用与粉末或颗粒的相同方法来测量其干燥损失。
[0134]实施例1:使用喷雾干燥的甘露醇和50%蔗糖溶液
[0135]将318.4g喷雾干燥的甘露醇(MannogenTEZ，SPI)加入至3L高速混合器，将58.1g50% (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w:w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为0.96%。
[0136]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约2.ΙΚρ。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为4.6Kp ;脆碎度为0.34%;水中崩解时间为26.5秒；口腔中崩解时间为12秒；片剂的干燥损失值为0.4 2% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.68%。
[0137]实施例2:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(StarLac)和50%的蔗糖溶液
[0138]将302.5g喷雾干燥的甘露醇(MannogemTMEZ，SPI)和作为干粘合剂的由15%玉米淀粉和85% α-乳糖一水合物(StarLac, Roquette)组成的15.9g喷雾干燥的固体粉末加入至3L高速混合器，并将58.1g50% (w/w)的鹿糖(Samyang Corporation)溶液(乙醇:水=4:6(w:w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600μπι)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.12%。
[0139]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约2.ΙΚρ。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为4.0Kp ;脆碎度为0.45%;水中崩解时间为30秒；口腔中崩解时间为15秒；片剂的干燥损失值为0.47% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.8%。
[0140]实施例3:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和50%蔗糖溶液
[0141]将302.5g喷雾干燥的甘露醇(MannogenTEZ，SPI)和作为干粘合剂的15.9g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入至 3L 高速混合器，并将 58.1g50 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为0.86%。
[0142]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约2.0Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为4.7Kp ;脆碎度为0.4% ;水中崩解时间为17秒；口腔中崩解时间为10秒；片剂的干燥损失值为0.33% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.61%。
[0143]实施例4:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和40%的蔗糖溶液
[0144]将311g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的16.3g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g40 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为0.98%。
[0145]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约2.0Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为5.7Kp ;脆碎度为0.3% ;水中崩解时间为25秒；口腔中崩解时间为14秒；片剂的干燥损失值为0.37% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.49%。
[0146]实施例5:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和30%的蔗糖溶液
[0147]将311g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的16.3g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g30 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.08%。
[0148]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.ΙΚρ。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为5.2Kp ;脆碎度为0.48% ;水中崩解时间为14秒；口腔中崩解时间为7秒；片剂的干燥损失值为0.43% ;压碎crushed的片剂的干燥损失值为0.49%。
[0149]实施例6:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和20%的蔗糖溶液
[0150]将31 Ig喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的16.3g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g20 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。除去后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.06%。
[0151]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.ΙΚρ。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为4.3Kp ;脆碎度为0.12% ;水中崩解时间为14秒；口腔中崩解时间为7秒；片剂的干燥损失值为0.72% ;压碎的片剂的干燥损失值为1.16%。
[0152]实施例7:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和10%的蔗糖溶液
[0153]将31 Ig喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的16.3g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1glO % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为0.91 %。
[0154]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.7Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为5.8Kp ;脆碎度为0.06% ;水中崩解时间为13秒；口腔中崩解时间为7秒；片剂的干燥损失值为0.61 % ;压碎的片剂的干燥损失值为0.72%。
[0155]实施例8:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(果糖)和30%的蔗糖溶液
[0156]将302.5g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的15.9g果糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g30 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.5%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.49%。
[0157]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.2Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为10.4Kp ;脆碎度为0.14% ;水中崩解时间为28秒；口腔中崩解时间为30秒；片剂的干燥损失值为0.75% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.82%。
[0158]比较例1:使用甘露醇粉末、干粘合剂(乳糖和)30%的蔗糖溶液
[0159]将311.0lg甘露醇粉末(Merck)代替喷雾干燥的甘露醇和作为干粘合剂的16.31g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g30% (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约50分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为0.96%。
[0160]将324.7g制备的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为
8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.2Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为1.2Kp ;脆碎度为2.5% ;水中崩解时间为33秒；口腔中崩解时间为15秒；片剂的干燥损失值为0.37% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.42%。
[0161]比较例2:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(果糖)和30%的蔗糖溶液但使用充分干燥的颗粒
[0162]将302.5g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的15.9g果糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g30 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约2小时，并使其经历又一个筛选和干燥2小时的循环以获得充分干燥的颗粒。充分干燥的颗粒的干燥损失值为约0.87%。
[0163]将324.7g制备的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为
8.5mm且重量为170mg。 压片后的当时，片剂硬度为约1.2Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25V，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为1.2Κρ ;脆碎度为4.5%;水中崩解时间为50秒；口腔中崩解时间为47秒；片剂的干燥损失值为0.75% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.79%。
[0164]比较例3:使用喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(果糖)和30%蔗糖溶液但高干燥损失值
[0165]将302.5g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)和作为干粘合剂的15.9g乳糖(Pharmatose200M, DMV)加入 3L 高速混合器，并将 58.1g30 % (w/w)的鹿糖(SamyangCorporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为1700rpm时用旋转混合来揉合。除去后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥相对短的时间约35分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约5.5%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为5.42% (与具有相同组成的充分干燥的颗粒相比，等同于其6.2倍干燥损失值)。
[0166]将324.7g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。但是，由于压片期间显著发生粘着，因此不可能完成压片。
[0167]由以上实施例和比较例可知，当所有实施例显示良好的硬度和低脆碎度以及快速崩解时，其中用甘露醇粉末代替喷雾干燥的甘露醇的比较例1，在崩解时间方面良好但具有低硬度和高脆性。用充分干燥的颗粒代替略微润湿的颗粒的比较例2，显示低硬度、高脆碎度和长崩解时间。在比较例3的情况下，由于过高的干燥损失值导致产生粘着问题，这使得制备普通的片剂成为不可能。[0168]实施例9:使用氯雷他定、喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(果糖)和50%的蔗糖溶液
[0169]将IOg氯雷他定、152.1g喷雾干燥的甘露醇(MannogenTEZ，SPI)、作为干粘合剂的8.6g果糖(Fructofin, Danisco)和作为风味剂的0.3g氯化钠加入IL高速混合器,并将35g50% (w/w)的鹿糖(Samyang Corporation)溶液(乙醇:水=4:6(w:w))加入其中，并在叶轮转速为130rpm且斩波调速为2400rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约45分钟。适当控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.8%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为 1.82%。
[0170]将188.5g制备的略微润湿的颗粒、8.0g羟乙酸淀粉钠、1.5g硬脂酰富马酸钠和1.5g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为
9.5mm且重量为200mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.3Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为4.6Kp ;脆碎度为0.16% ;水中崩解时间为30秒；口腔中崩解时间为25秒；片剂的干燥损失值为1.20% ;压碎的片剂的干燥损失值为1.32%。
[0171]实施例10:使用昂丹司琼、喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和50%的蔗糖溶液
[0172]将8g昂丹司琼、152.1g喷雾干燥的甘露醇(MannogemTMEZ，SPI)、作为干粘合剂的8.6g乳糖和作为风味剂的0.3g氯化钠加入IL高速混合器,并将35g50% (w/w)的鹿糖(Samyang Corporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w: w))加入其中，并在叶轮转速为140rpm且斩波调速为ISOOrpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600 μ m)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约45分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.8%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.78%。
[0173]将117.0g制备的略微润湿的颗粒、8.0g羟乙酸淀粉钠、1.5g硬脂酰富马酸钠和
1.5g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为
9.5mm且重量为200mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.2Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25V，10-30% RH)保持2天，然后对其包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为
4.0Kp ;脆碎度为0.3% ;水中崩解时间为31秒；口腔中崩解时间为27秒；片剂的干燥损失值为0.53% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.57%。
[0174]实施例11:使用盐.酸雷莫司琼、喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(乳糖)和50%的蔗糖溶液
[0175]将0.08g盐酸雷莫司琼、104.4g喷雾干燥的甘露醇(Mannogem?EZ, SPI)、作为干粘合剂的2.74g玉米淀粉和作为另一干粘合剂的2.74g果糖(Fructose, Amresco)、作为甜味剂的0.22g乙酰氨基磺酸钾和作为抗氧化剂的1.3g TiO2加入IL高速混合器，且将30.6g50% (w/w)的鹿糖(Samyang Corporation)溶液(乙醇:水=4:6 (w:w))加入其中，并在叶轮转速为130rpm且斩波调速为2000rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600μπι)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约45分钟。适当控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.0%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.03%。[0176]将188.5g制备的略微润湿的颗粒、10.2g低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、3.4g硬脂酸钙和1.7g硬脂酸预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为8.5mm且重量为170mg。压片后的当时，片剂硬度为约1.4Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25°C，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为3.8Kp ;脆碎度为0.35%;水中崩解时间为28秒；口腔中崩解时间为18秒；片剂的干燥损失值为0.43% ;压碎的片剂的干燥损失值为0.51%。
[0177]实施例12:使用辛伐他汀、喷雾干燥的甘露醇、干粘合剂(果糖)和50%蔗糖溶液
[0178]将20g辛伐他汀、136g喷雾干燥的甘露醇(MannogenTEZ，SPI)、作为干粘合剂的
6.23g果糖(Fructofin, Danisco),作为干粘合剂的2.08g玉米淀粉和作为风味剂的0.31g氯化钠加入IL高速混合器,并将42.6g50% (w/w)的鹿糖(Samyang Corporation)溶液(乙醇:水=4:6(w:w))加入其中，并在叶轮转速为150rpm且斩波调速为2500rpm时用旋转混合来揉合。取出后，通过经过30-目筛(目尺寸:600μπι)来粒化产物，并在50°C的烤箱中干燥约45分钟。适当地控制干燥时间使得最终的略微润湿的颗粒的干燥损失值为约1.8%。略微润湿的颗粒的最终干燥损失值为1.81%。
[0179]将191.3g制备的略微润湿的颗粒、6.0g羟乙酸淀粉钠、3.0g硬脂酰富马酸钠预混合，然后用单冲头压片机(EK-0，Korsch)压片，使得快速崩解片直径为12.0mm且重量为400mg。压片后的当时，片剂硬度为约2.3Kp。完成压片后，使产物在室温下(约25 V，10-30% RH)保持2天，然后对其进行包装。包装的片剂的物理性质如下:硬度为
5.6Κρ ;脆性为0 .46%;水中崩解时间为33秒；口腔中崩解时间为20秒；片剂的干燥损失值为0.86% ;压碎片剂的干燥损失值为0.94%。
【权利要求】
1.略微润湿的颗粒，其包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂，且具有比充分干燥的颗粒大1.05-5倍的干燥损失值。
2.根据权利要求1所述的略微润湿的颗粒，其还包含干粘合剂。
3.根据权利要求2所述的略微润湿的颗粒，其中所述干粘合剂选自下组:糖、糖醇、淀粉、多糖、纤维素衍生物及其混合物。
4.根据权利要求1所述的略微润湿的颗粒，其中，基于100重量％所述略微润湿的颗粒，所包含的所述喷雾干燥的甘露醇的量为20-98重量％。
5.根据权利要求1所述的略微润湿的颗粒，其中，基于100重量份的所述喷雾干燥的甘露醇，所包含的所述蔗糖粘合剂的量为1-50重量份的干蔗糖。
6.根据权利要求2所述的略微润湿的颗粒，其中，基于100重量份的所述喷雾干燥的甘露醇，所包含的所述干粘合剂的量为50重量份或更少。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的略微润湿的颗粒，其还包含活性成分。
8.制备略微润湿的颗粒的方法，包括以下步骤:形成包含喷雾干燥的甘露醇和蔗糖粘合剂的颗粒；以及干燥所述颗粒以获得干燥损失值比充分干燥的颗粒大1.05-5倍的略微润湿的颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备略微润湿的颗粒的方法，其中所述蔗糖粘合剂以在水、非水性溶剂或其混合溶剂中的溶解态使用。
10.根据权利要求9所述的制备所述略微润湿的颗粒的方法，其中，基于水、非水性溶剂或其混合溶剂，蔗糖的浓度为1-60% (w/w) 0
11.快速崩解片，其包含权利要求1-6中任一项限定的所述略微润湿的颗粒。
12.根据权利要求11所述的快速崩解片，其中，基于所述片剂的100重量％，所述略微润湿的颗粒的量为50-99重量％。
13.根据权利要求11所述的快速崩解片，其特征在于:所述片剂具有以下(1)-(4)种特性的中一种或多种特性: (1)硬度'2.5Kp或更大 (2)脆碎度:1.0%或更小 (3)水中崩解时间:2分钟或更少 (4)口腔中崩解时间:40秒或更少。
14.根据权利要求11所述的快速崩解片，其还包含活性成分。
15.制备快速崩解片的方法，包括以下步骤:形成用于压片的包含权利要求1-6中任一项限定的略微润湿的颗粒的粒化后混合物；压缩所述粒化后混合物以获得片剂；以及干燥所述片剂。
16.根据权利要求15所述的制备快速崩解片的方法，其中在150Mpa或更小的压力下压缩用于压片的所述粒化后混合物以获得片剂。
17.根据权利要求15所述的制备快速崩解片的方法，其中所述干燥步骤在以下条件下进行: 在温度为20-30°C且相对湿度为40%或更小的条件下； 在20°C _50°C的对流烤箱中； 通过提供干燥空气；或通过使用除湿机或除 湿剂。
【文档编号】A61K9/16GK104023712SQ201280064835
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月28日
【发明者】朴庠晔, 任惠廷 申请人:株式会社三养生物制药