用于调节胃肠细菌以促进健康的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】用于治疗医学状况或改善健康的方法和组合物，其中以这样的量摄入组合物，所述量足以改变摄入所述组合物的个人的肠道微生物组中细菌的比例。例如，该组合物可以包含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。红蝽菌科的比例可以减少，以治疗状况例如血清甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、代谢综合征、肥胖或2型糖尿病。可以增加韦荣氏球菌科的比例，以降低血清胆固醇。可以增加Faecalibacterium的比例，以治疗炎性肠病或克罗恩氏病。
【专利说明】用于调节胃肠细菌以促进健康的方法和组合物
[0001] 背景 膳食纤维被认为具有众多有利的健康效应。然而，尽管它的健康利益，许多人仍食用少 于推荐的每日纤维量。在一些情况下，人可能由于感觉上的或实际上的胃肠不耐受性而食 用少于推荐的纤维量。在其他情况下，足够纤维摄入的缺乏可能是由于味道偏好或缺乏意 识。因此如果所选增加的纤维可以是耐受的并且如果所选纤维事实上的确产生健康利益， 则在食物中包括增加量的纤维以帮助人增加其每日纤维食用将是有用的。
[0002] 纤维通过其可以具有有益健康效应的一种机制是通过其对胃肠道微生物组 (microbiome)的作用，所述微生物组是微生物和定殖各个宿主的胃肠道的微生物的遗传成 分。一些纤维已知影响胃肠道微生物组，即细菌，并且以对宿主健康可以是有利的方式增加 某些胃肠细菌的水平且减少其他胃肠细菌的水平。支持所需胃肠细菌增加的非可消化的纤 维被称为益生元。在许多情况下，特定纤维类型对微生物组的实际作用是未知的。在一些 情况下，纤维的作用可能仅在高分类学水平上例如在细菌的门或纲水平已知。然而，在门或 纲内可以存在其是有利的细菌以及对健康有害的细菌。纤维对微生物组的作用的更具体理 解，以及具体影响特定细菌科、属或种水平的方法因此将是有用的。
[0003] 关于其对胃肠微生物菌群（microflora)的作用仅已知有限信息的两种纤维是聚 葡萄糖和可溶性玉米纤维。聚葡萄糖或PDX是其为葡萄糖聚合物的合成可溶性纤维。可溶 性玉米纤维或SCF是由玉米淀粉制成的商购可得的产品。聚葡萄糖和可溶性玉米纤维是并 未充分消化且视为膳食纤维的食物成分。然而，它们对微生物组的作用在很大程度上是未 知的。
[0004] 附图简述 下述附图是本发明的特定实施方案的举例说明并且因此不限制本发明的范围。附图预 期与下述详述的说明结合使用。本发明的实施方案在下文中与附加的照片结合描述，其中 相似数字指示相似要素。
[0005] 图1是三个实验组中的个人粪便中存在的细菌科的图，其中星号指示统计上 (statically)显著的改变；和 图2a是三个实验组中的个人粪便中的细菌科和代谢产物的得分图，并且图2b是其负 荷图（loading plot)。
[0006] 发明概述 本发明的实施方案包括用于调节胃肠细菌的包含聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维的 组合物，和为了健康利益或为了治疗医学状况而使用该组合物的方法。细菌的调节可以对 食用该组合物的个人提供健康/医学利益，并且可以用于治疗医学状况和维持健康状态。
[0007] 本发明的实施方案包括用于增加或减少细菌比例的组合物，该组合物包括聚葡 萄糖或可溶性玉米纤维。例如，在一些实施方案中，该组合物用于减少摄入此类组合物 的个人的肠道微生物组中红蝽菌科（Coriobacteriaceae)的比例或者增加韦荣氏球菌科 (Veillonellaceae)或的比例，该组合物包括聚葡萄糖或可溶性玉米纤 维。该组合物可以使红蝽菌科的比例减少至少约49%，例如约49-87%。韦荣氏球菌科的 比例可以增加至少约50 %，例如约50 %至约150 %。ieria?可以包括例如/7. /7/'<3^/57?/江^'。/7<3(9<^3/认3<^6?/'/?7?的比例可以增加至少2 (%，例如约2(%至约35(%。在一些 实施方案中，该组合物减少摄入此类组合物的个人的肠道微生物组中的红蝽菌科比例且增 加韦荣氏球菌科和比例。
[0008] 在一些实施方案中，治疗医学状况的方法包括以这样的量摄入组合物，所述量足 以减少摄入所述组合物的个人的肠道微生物组中红蝽菌科的比例，其中该组合物包含聚葡 萄糖或可溶性玉米纤维，并且其中该医学状况包含血清甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、 代谢综合征、肥胖或2型糖尿病。红蝽菌科的比例可以减少至少约49%，例如约49%至约 87%。
[0009] 其他实施方案包括降低血清胆固醇的方法，其包括以这样的量摄入组合物，所述 量足以增加摄入所述组合物的个人的肠道微生物组中韦荣氏球菌科的比例，其中该组合物 包含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。韦荣氏球菌科的比例可以增加至少约50%，例如约50% 至约150%。
[0010] 还其他实施方案包括治疗炎性肠病或克罗恩氏病的方法，其包括以足以增加 Aaeca/i知cieriw?比例的量摄入组合物，其中该组合物包含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。 ieritt?的比例可以增加至少2 %，例如约2 %至约3 5 %。ieritt?可 以包括例如/7. /7. 的比例可以增加至少约15%，例如约15% 至约60%。其他细菌可以根据本发明的实施方案增加或减少用于治疗这些及其他医学状 况。
[0011] 在一些实施方案中，该组合物可以是食物、饮料、药物或膳食补充剂。例如，该组合 物可以是谷物或零食棒（snack bar),并且该谷物或零食棒可以包括可溶性玉米纤维。例 如，该组合物可以包括约10 %至约40 %的聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。组合物的量可以每 天至少食用一次，例如每天三次。在一些实施方案中，组合物的量包括每天约7克至21克 可溶性玉米纤维。组合物的量可以每天食用共至少约1天,例如约1至约21天。
[0012] 说明性实施方案详述 下述详述在性质中是示例性的，并且不预期以任何方式限制本发明的范围、适用性或 配置。更准确地，下述描述提供用于实现本发明的示例性实施方案的实际举例说明。提供 用于所选要素的材料和方法的实例，并且所有其他要素采用本发明的领域技术人员已知的 材料和方法。本领域技术人员应认识到提供的许多实例具有可以利用的合适替代物。
[0013] 申请人:已发现聚葡萄糖和可溶性玉米纤维两者均可用于产生肠的微生物群中的 显著改变。可以食用这些纤维以获得这些微生物转变和相关健康利益。本发明的实施方案 因此包括用于调节胃肠细菌水平的方法和组合物。该组合物可以是食物或饮料产品、药物 或任何其他消耗品，并且可以包括聚葡萄糖、可溶性玉米纤维、或聚葡萄糖和可溶性玉米纤 维的组合。
[0014] 可以用于多个实施方案中的聚葡萄糖是葡萄糖的合成聚合物。它是葡萄糖高度支 化、随机连接的多糖，具有3-10的聚合度以及α和β糖苷键的不同组合。聚葡萄糖由多个 来源商购可得，包括作为PR0M0T0R?由Tate & Lyle商购可得，并且可以以粉末形式、作为 水溶液或任何其他形式使用。可以用于制备聚葡萄糖的一种方法在美国专利号3, 766, 165 中描述，所述专利的公开内容通过引用在此并入。
[0015] 可溶性玉米纤维也称为可溶性玉蜀黍纤维，由玉米淀粉制成，并且含有具有随机 糖基键的寡糖，并且可以含有少量单糖。可溶性玉米纤维由多个来源商购可得，包括作为 Fibersol?-LQ 由 Matsutani America, Inc of Itasca IL 商购可得。
[0016] 本发明的实施方案包括包含聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维的食物产品(包括饮 料)、药物和膳食补充剂，其可以以足以调节细菌水平的量食用。例如，可以用于本发明的 实施方案中的食物可以包括通常含有显著纤维来源的食物，例如基于谷类的食物包括面包 和面包产品（例如卷、面包圈、小圆面包、皮塔饼)、焙烤物(例如饼干（cookies)、蛋糕、棒、松 饼、巧克力糕饼、饼干（biscuits))、即食谷物、煮熟的谷物例如燕麦片、谷物棒、代餐棒、零 食棒、华夫饼、薄煎饼、薄煎饼混合物（pancake mixes)、披萨饼皮和披萨卷、馅饼皮、意大利 面、薄脆饼干、玉米饼、薄片(例如马铃薯、玉米、皮塔饼)、椒盐卷饼、生面团(例如用于面包 产品、披萨、焙烤物）和面粉，以及不基于谷类的食物例如汤、萨尔萨辣酱、酱汁例如披萨或 意大利面酱汁、果酱和果冻、冷冻水果棒、苹果酱或其他水果酱和调味品。例如，其他食物包 括通常不包括显著纤维水平，或通常仅包括少量纤维的食物，例如乳制品包括干酪(包括天 然、加工或人工的)、酸奶酪、冰激淋、冷冻酸奶酪、糖果和巧克力。例如，可以用于本发明的 实施方案中的饮料包括果汁和蔬菜汁、乳饮品例如乳、酸奶酪饮料、冰沙（smoothies)、麦芽 酒（malts)和混合饮料（shakes)、热巧克力和苏打水、运动饮料、维生素和饮料。
[0017] 聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维可以作为唯一的纤维来源或作为另外的纤维来 源包括在食物产品中。在一些实施方案中，聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维可以与通常存 在于食物产品中的纤维一同使用。或者，来自其他来源的纤维量可以整体或部分降低，并且 聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维可以以部分或完全替代其他纤维来源的量包括，并且可以 还提供或不提供超出替代量的另外纤维。
[0018] 在食物产品中包括的可溶性玉米纤维和/或聚葡萄糖的量可以取决于它在其中 使用的食物产品类型。例如，在通常是高纤维的产品例如谷物或零食棒中包括的可溶性玉 米纤维和/或聚葡萄糖的量可以是约5%至约40%，例如约10%至约40%或约10%至约 30%。在一些实施方案中，食物产品是零食棒，并且包括约15%至约25%的可溶性玉米纤 维和/或聚葡萄糖。在其他实施方案中，食物产品是即食谷物并且包括约3%至约15%的 可溶性玉米纤维和/或聚葡萄糖。其他食物产品例如乳制品如酸奶酪可以包括更少量的可 溶性玉米纤维和/或聚葡萄糖，例如约0. 5%至约10%或约1 %至约8%。在一些实施方案 中，此类产品可以包括约3-6 %的可溶性玉米纤维和/或聚葡萄糖。
[0019] 在一些实施方案中，除聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维之外，食物产品、药物或膳 食补充剂还可以包括益生菌剂。益生菌剂包括可以对健康具有有利影响的活细菌。可以 用于多个实施方案中的益生菌剂的实例包括乳酸菌例如保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus)、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus)、干酿乳杆菌（Lactobacillus casei)、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum)、嗜热乳杆菌（Lactobacillus thermophilus)、路氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri)，以及双歧杆菌例如婴儿双歧杆菌 (bifidobacterium infantis)和动物双歧杆菌（bifidobacterium animalis)。可以使用的 其他益生菌剂包括凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans)、布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii)、酵母菌（Saccharomyces)、链球菌（Streptococus)、肠球菌（Enterococcus)和 芽孢杆菌（Bacillus)菌株。
[0020] 根据一些实施方案，聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维可以以有效实现所需结果的 量食用，所述所需结果例如胃肠细菌水平中的改变和/或健康利益。在一些实施方案中，该 量为约1 g/天至约50 g/天，或约或约7 g/天至约21 g/天。在一些实施方案中，该每日 量可以每天食用共至少约一天、两天、三天、四天、一周、两周、三周或一个月。每日量可以每 天食用一次，或者可以分成可以相同或可以不同的两或三份。在一些实施方案中，例如，每 日量可以伴随一餐或作为一餐的组分食用，例如伴随一餐、两餐或三餐，包括早餐、午餐和/ 或晚餐。例如，每日量可以每天完全伴随早餐进行食用，并且可以作为早餐食物例如即食谷 物进行食用。在其他实施方案中，全部或部分每日量可以在用餐之间例如以零食的形式进 行食用。
[0021] 通过例如在食物、药物或膳食补充剂中食用足够量的聚葡萄糖和/或可溶性玉米 纤维，可以实现肠微生物群中的有利改变。本发明的实施方案可以有效增加有利细菌的比 例，减少有害细菌的比例，和/或有利改善食用聚葡萄糖和/或可溶性玉米纤维的个人的胃 肠系统中的细菌比例。如本文使用的，除非另有说明，否则细菌比例代表与所有测量的细菌 相比较的细菌的百分比。细菌的比例可以最容易地通过定量粪便中的细菌进行测定(例如 通过PCR和测序，包括但不限于例如焦磷酸测序、16S分析、illumina测序和sanger测序)， 并且像这样代表肠中的总体比例。或者，细菌的比例可以通过在肠中取样进行测定，但结果 可以取决于样品的位置而改变。
[0022] 在一些实施方案中，某些细菌例如放线菌(Actinobacteria)的比例减少。特别地， 双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae )和红赌菌科的比例可以减少。
[0023] 在一些实施方案中，某些细菌例如乳杆菌科（Lactobaci 1 laceae)的比例增 力口。可以增加的其他细菌包括梭菌科（Clostridiaceae)、Beillonellaceae和抚微菌科 (Verrucomicrobiaceae)。
[0024] 在一些实施方案中，门中的一些细菌科的比例可以增加(相对于门自身），而 其他细菌例如在变形菌门（Proteobacteria)内的细菌可以减少。例如，生丝微菌科 (Hyphomicrobiaceae)可以减少，而产喊菌科（Alcaligenaceae)可以增加。
[0025] 厚壁菌门（phylum Firmicutes)中的某些细菌属可以增力口，包括 Faecalibacterium、考拉杆菌属（Phascolarctobacterium)、戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)、梭菌属（Clostridium)、Akkermansia 和乳杆菌属（Lactobacillus)。厚壁菌 门中的其他细菌属可以减少，包括瘤胃球菌属（Ruminococcus)、真细菌属（Eubacterium)、 Dorea、|^球菌属（Coprococcus)和颤螺菌属（Oscillospira)。
[0026] 本发明的实施方案可以用于增加双歧杆菌属(沿77?知cteriw?)物种的比例。在 一些实施方案中，双歧杆菌属物种的比例可以升高大约1个对数，并且该增加可以用于提 供改善的结肠健康。
[0027] 起因于本发明的实施方案的细菌水平的调节可以用于健康维持、某些健康/医学 利益以及维持健康/医学利益。例如，在一些实施方案中，韦荣氏球菌科的胃肠比例增加。 韦荣氏球菌科与肠中的胆汁盐和酸的去缀合（deconjugation)相关，所述去缀合使得盐更 不可溶并且导致盐的更少吸收。通过增加韦荣氏球菌科的比例，胆汁盐的吸收因此可以减 少，这可以导致血清胆固醇水平降低，并且可以用于治疗或预防血清胆固醇升高。例如，韦 荣氏球菌科可以增加约1. 6-2. 6倍或约1. 9-2. 3倍。在一些实施方案中，它增加至少约 50%，例如约50 %至约150%。
[0028] 在一些实施方案中，红蝽菌科细菌的胃肠比例减少。红蝽菌科与肝甘油三酯、糖原 和葡萄糖增加密切相关，并且在红蝽菌科的某些细菌以及非HDL血浆胆固醇和胆固醇吸收 之间存在关联。虽然不预期受理论束缚，但该关联可能涉及红蝽菌科转化胆汁酸且通过增 加肠肝循环影响胆固醇代谢的能力。因此，减少红蝽菌科比例的本发明的实施方案可以用 于降低血清胆固醇水平或治疗血清胆固醇升高。在一些实施方案中，红蝽菌科的比例可以 减少约2. 9至约3. 5倍。在一些实施方案中，红蝽菌科的比例可以减少至少约49%，例如约 49%至约 87%。
[0029] 在一些实施方案中，Aaeca/i知cieriw?特别是已知具有抗炎性质的 izii 的胃肠比例增加。ieritt? 的比例可以增加 约1.02倍至约1.34倍，或约1. 16倍至约1.23倍。在一些实施方案中，它可以增加至少 约2 %，例如约2 %至约3 5 %。izii的比例因此可以增加用于 预防或治疗涉及炎症的胃肠病症，例如炎性肠病（IBD)和克罗恩氏病。 的抗炎作用可以通过减少IFNy产生和上调结肠 PPARy表达来介导。本发明 的实施方案因此可以通过减少IFNY产生和上调结肠 PPARY表达用于预防或治疗肠炎症。 在一些实施方案中，/beca/iAacieria? 的比例可以增加约1. 15倍至约1. 58 倍，或约1. 3倍至约1. 4倍。在一些实施方案中，的比例 可以增加约15%，例如约15 %至约60%。
[0030] 其比例在本发明的实施方案中可以增加的罗斯氏菌属(/Posetoria )物种与对健康 和患病个人中的肠的有利作用相关。例如，罗斯氏菌属物种具有由亚油酸形成缀合的亚油 酸的高能力，其具有健康利益。另外，罗斯氏菌属物种和/7. 两者均使用乙酸 作为底物产生丁酸，其也对肠健康具有作用。本发明的实施方案因此可以用于增加罗斯氏 菌属物种和/7. 的比例，以改善肠健康。
[0031] 在一些实施方案中，可以调节韦荣氏球菌科、红蝽菌科和/或/7. 的 比例，以预防或校正某些疾病中的生态失调。
[0032] 通过调节某些胃肠细菌的比例，本发明的实施方案可以减少粪便中的腐败化合物 水平。此类腐败化合物与肠癌联系，并且可以对结肠上皮引起损害并且变成肿瘤生长促进 齐U。因此，通过减少腐败化合物水平，本发明的实施方案可以用于减少肠癌例如结肠或直肠 癌的风险。可以通过本发明的实施方案减少的腐败化合物包括氨、酚、吲哚和支链脂肪酸 (异丁酸、异戊酸和戊酸)。本发明的实施方案还可以引起增加的粪便生产，产生稀释效应且 从而减少腐败化合物和肠上皮之间的接触。在一些实施方案中，发酵代谢产物可以通过聚 葡萄糖和/或可溶性玉米纤维的食用进行调整。多个实施方案因此可以用于抵消蛋白质发 酵的不良作用。
[0033] 实验 将一组二十五个健康男性(其中二i^一个完成该研究）随机分成三组：对照组；补充聚 葡萄糖食用组("PDX组");和补充可溶性玉米纤维食用组("SCF组")。所有参加者每天均食 用三个零食棒，每餐一个，共21天。对照组的零食棒不包括另外的纤维。PDX组的零食棒包 括7克聚葡萄糖，每天共21克聚葡萄糖。SCF组的零食棒包括7克可溶性玉米纤维，每天共 21克可溶性玉米纤维。
[0034] 由参加者食用的零食棒的组成显示于下表1中。该棒中使用的聚葡萄糖是得自 Tate & Lyle Ingredients，Decatur，IL 的 Litesse II?，其具有 1 千卡 / 克。该棒中使用 的可溶性玉米纤维是得自Tate & Lyle Ingredients，Decatur，IL的Promitor?可溶性玉 米纤维70,其含有至少70%可溶性纤维（dsb，固体干基（dry solid basis))，最多20%糖 和2千卡/克。
[0035] 表 1
【权利要求】
1. 治疗医学状况的方法，其包括以这样的量摄入组合物，所述量足以减少摄入所述组 合物的个人的肠道微生物组中红蝽菌科（Coriobacteriaceae)的比例，其中所述组合物包 含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维，并且其中所述医学状况包含血清甘油三酯升高、非酒精性 脂肪肝病、代谢综合征、肥胖或2型糖尿病。
2. 权利要求1的方法，其中所述组合物的量每天食用至少一次。
3. 权利要求2的方法，其中所述组合物每天食用三次。
4. 权利要求1的方法，其中所述组合物的量包含每天约7克至21克可溶性玉米纤维。
5. 权利要求4的方法，其中所述组合物的量每天食用共约1至约21天。
6. 权利要求1的方法，其中所述组合物包含食物、饮料、药物或膳食补充剂。
7. 权利要求6的方法，其中所述组合物包含谷物或零食棒。
8. 权利要求7的方法，其中所述谷物或零食棒包含可溶性玉米纤维。
9. 权利要求1的方法，其中所述红蝽菌科的比例减少约49-87%。
10. 降低血清胆固醇的方法，其包括以这样的量摄入组合物，所述量足以增加摄入所述 组合物的个人的肠道微生物组中韦荣氏球菌科（Veillonellaceae)的比例，其中所述组合 物包含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。
11. 权利要求10的方法，其中所述韦荣氏球菌科的比例增加约50至约150%。
12. 权利要求10的方法，其中所述组合物的量每天食用至少一次。
13. 权利要求10的方法，其中所述组合物的量包含每天约7克至21克可溶性玉米纤 维。
14. 权利要求13的方法，其中所述组合物的量每天食用共约1至约21天。
15. 权利要求10的方法，其中所述组合物包含食物、饮料、药物或膳食补充剂。
16. 权利要求15的方法，其中所述组合物包含谷物或零食棒。
17. 权利要求16的方法，其中所述谷物或零食棒包含可溶性玉米纤维。
18. 治疗炎性肠病或克罗恩氏病的方法，其包括以足以增加的比例 的量摄入组合物，其中所述组合物包含聚葡萄糖或可溶性玉米纤维。
19. 权利要求18的方法，其中所述包含/7.
20. 权利要求18的方法，其中所述组合物的量每天食用至少一次。
21. 权利要求18的方法，其中所述组合物的量包含每天约7克至21克可溶性玉米纤 维。
22. 权利要求21的方法，其中所述组合物的量每天食用共约1至约21天。
23. 权利要求18的方法，其中所述的比例增加约2至约35%。
24. 权利要求18的方法，其中所述组合物包含食物、饮料、药物或膳食补充剂。
25. 权利要求24的方法，其中所述组合物包含谷物或零食棒。
26. 权利要求25的方法，其中所述谷物或零食棒包含可溶性玉米纤维。
27. 组合物，其用于减少摄入此类组合物的个人的肠道微生物组中红蝽菌科的比例或 者增加韦荣氏球菌科或Aaeca/i知c i的比例，所述组合物包含聚葡萄糖或可溶性玉 米纤维。
28. 权利要求27的组合物，其中所述组合物每天食用至少一次。
29. 权利要求27的组合物，其中所述组合物每天食用至少三次。
30. 权利要求27的组合物，其中所述组合物包含约10%至约40%的聚葡萄糖或可溶性 玉米纤维。
31. 权利要求27的组合物，其中所述组合物包含食物、饮料、药物或膳食补充剂。
32. 权利要求31的组合物，其中所述组合物包含谷物或零食棒。
33. 权利要求32的组合物，其中所述谷物或零食棒包含可溶性玉米纤维。
34. 权利要求27的组合物，其中所述红蝽菌科的比例减少约49至约87%。
35. 权利要求27的组合物，其中所述韦荣氏球菌科的比例增加约50至约150%。
36. 权利要求27的组合物，其中所述的比例增加约50至约100%。
37. 权利要求27的组合物，其中所述包含/7.
38. 权利要求27的组合物，其中所述组合物减少摄入此类组合物的个人的肠道微生物 组中红蝽菌科的比例，并且增加韦荣氏球菌科和如cteriws的比例。
【文档编号】A61K31/70GK104159588SQ201280064861
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2011年11月4日
【发明者】T.W.博伊勒奥, J.布鲁, R.S.梅农 申请人:通用工厂公司