用于确定支架的表面特性的方法和装置及具有规定表面特性的支架的制作方法

用于确定支架的表面特性的方法和装置及具有规定表面特性的支架的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种方法和装置，用于测定植入体腔内的支架的表面特性，所述支架表面的润湿行为作为测量支架表面的表面特性。为了确定所述润湿行为，沿着支架表面长度的润湿力过程被测定，在支架表面和液面之间的润湿力沿着支架的长度上被检测。
【专利说明】用于确定支架的表面特性的方法和装置及具有规定表面特性的支架
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种方法和装置，用于确定植入体腔内的支架的表面特性以及支架具有规定的表面特性，和具有这种支架的装备，及将所述支架插入体腔的插入装置。
【背景技术】
[0002]人造血管和支架形式的植入物已经广泛所知。本质上的区别应在球囊扩张和自扩张的支架之间，通过插入装置，例如导管插入到体腔内。各支架的共同特征是，对于插入到体腔内时，它们必须比在体内的实现功能时具有更小的直径。通常，所述支架被输送和被包装在压缩状态下和在所谓的洁净室条件下。洁净室是一种房间，其中颗粒的浓度连续被监测。洁净室被分类于各种级别，即所谓的国际标准组织(ISO)级。例如在所谓的IS0-7级，大小为0.5微米的颗粒的尺寸不超过每立方米352000以上。对于1.0微米的颗粒，其上限为83200。对于5.0微米的颗粒是在每立方米2930以下(根据DIN EN ISO 14644)。在这一级别，颗粒小于0.5微米不在考虑范围中。这样的IS0-7洁净室通常是用于医用植入物，如支架。
[0003]生产和制备导管支架的洁净室不是百分百不含颗粒。而且，特别是生产支架和导管的许多步骤是人工进行的。由于通常人类是颗粒和其它污染最大污染的来源，合适的包装有助于保持洁净室的指定级别。
[0004]患者需要承担一定的风险当植入所述支架到血管中。另外，在所述支架结构上的炎症反应和/或血栓发展致使血管再狭窄。引起这种并发症尤其是通过弄脏所述支架，即其表面，或所述植入装置或其它元件与支架接触时造成，在所述支架被插入到体腔内时。所述支架和所述插入装置因此应该尽可能没有任何污染物，即，例如，无尘粉，无纤维，化学杂质(例如烃类化合物，电解抛光的过程中等等)或一般颗粒。
[0005]用以常规方法制备植入支架会产生污染，也在表面治疗后或清洗后的支架，在压接或插入在导管上或导管内时。例如，在所述洁净室中由工作引起的"自然"存在的污染，例如作业用手套或例如来自大气的各类颗粒，其可保持粘附于所述支架上。通过光控制后的支架安装在导管上，任何颗粒可以被发现到，如果需要，可用从喷嘴喷出的清洁气体(例如无油和无颗粒，电离空气)移除。
[0006]成功治疗的体腔，例如冠状动脉，应用支架因此极大地依赖于所述支架的表面特性。从US2008/0086198A1已知，支架具有纳米多孔表面层，其可以改善支架的向内生长及其再内皮化，并减少炎症和内膜增殖。所述纳米多孔表面层与一种或多种治疗活性物质也由此提供，其可以进一步改善所述支架的功能。许多活性物质层的例子，特别是亲水或疏水活性物质层可在支架表面上产生。此外，如图24-26中所示的实验结果表明，支架有可控洗脱系统，该系统与裸露的金属表面(裸金属支架)相比具有更小的再狭窄。所述降低再狭窄程度的支架拥有纳米多孔表面被赋于生物相容性及改善的机体组织完全康复。相反，简单的金属表面，其具有慢性周围组织的刺激性。直到目前为止，关于支架表面的纯度尚无结论性研究。
[0007]Soehnlein 等人(Neutrophil-Derived Cathelicidin Protects from NeointimalHyperplasia ； ，Sci Transl Med3, 2011)米用了带 cathelicidin 蛋白(LL37)的蛋白涂层的支架。具有涂层的支架的向内生长行为在动物试验中测试。该试验显示出更小的再狭窄，其结果被认为是因为cathelicidin促进和调节所述的再内皮化，从而防止支架植入后的新生内膜增生。使在支架上用涂层一般上具有缺点。例如，支架的表面摩擦可以增加；所述涂层可被扩张的支架给破坏(撕裂，破裂等)或带来涉及血液循环的副作用。
[0008]从EP0606566B1已知是制造所述植入物表面的方法，其植入物表面经过血清处理。经过血清处理，污染层，诸如烃类和其他来自环境的颗粒沉积可被移除。制备所述支架因此而在洁净室中进行。
[0009]虽然所述支架表面可以用上述方法的清洗工艺进行清洗，但是其在支架表面的纯净度最好对应于使用的洁净室洁净级别。比这一洁净级别对应的较低污染的较高洁净级别不能用此方法达到。
[0010]为了对所述植入物的金属表面进行表征，已知有各种测量方法，例如电泳迁移率的测量，通过所述表面电荷的酸碱滴定法的测量，阻抗光谱测定法，伏安法或电子显微镜(REM)。通过REM的分析,例如抛光金属支架表面的粗糙度或晶粒尺寸可被查看。所述植入物表面的润湿特性可以通过光学方法测量液体和干燥金属表面之间的接触角测定。这种接触角测量通过，例如，应用小液滴在待测表面的一个或多个选定位置上，然后进行光学记录所述表面的润湿行为。但是所述润湿特征只可以单点检查，而不可能分析整个表面。
[0011]这些用于进行检查所述表面特性的已知的方法是非常复杂和昂贵的，或只可以捕获一小部分表面或不适合复杂的几何形状，如有支架，从而不允许任何检查和支架整个表面的表征。此外极小的颗粒，如来自环境的碳污染物，如果低于一定程度的污染，很难被察觉。
[0012]从已知的材料分析其分析方法的精确度高于上述方法。用于表征的所述表面是X射线光电子光谱(XPS)，能量色散X射线光谱或质谱学法(例如飞行时间二次离子质谱法(TOF-SIMS)。但这些方法不适用于于支架表面纯度的简单确定。它们对于检测污染物尤其没有优点，污染物例如由烃类化合物组成，对于区分清洗之前和之后的支架，和如果需要的进一步操作步骤。为了进行这种分析，所述支架必须根据分析要求制备，其中所述支架表面的污染发生在可以进行待测的污染范围。此外，几乎不可能有一间分析室，其本身并不会不污染支架的表面。而且这种方法非常复杂而且昂贵。

【发明内容】

[0013]本发明的一个目的在于，提供一种方法和装置，用于测定支架的表面特性，可对支架表面的质量进行可靠的评估，特别是可靠的指示支架表面的纯度，该方法和装置也适用于高水平洁净度的要求，可以简单，快速的测定表面特性。再有，提供用于质量控制的简单测量方法，该方法使用时可以例如低成本和高效地，例如在支架的生产过程后。
[0014]此外，本发明的一个目的在于，提供一种具有规定的表面特性的支架、一种带这种支架的装备和一种植入装置，该植入装置可降低在体腔内使用支架的并发症，特别是改善了支架在体腔中所需的向内生长并防止再狭窄。[0015]这些目的通过本发明以下方法和装置实现:用于测定支架表面特性的方法和装置以及支架以及根据权利要求1，13，18，19和22的装备。优选实施例和各种实施实例描述了各个从属权利要求。
[0016]支架基本上具有近端和远端，所述支架内腔有延伸在两端之间可压缩或可扩张的直径。支架具有，通常为网状的结构，是由杆件构成。因此，单个杆件连接成支架或所述各个杆可通过切割固体材料来产生。它也可以将网线，形成例如锯齿状结构。因此网状结构可以由例如网线，卷绕成管状形状来形成。在插入到体腔内前的扩张和/或压缩状态时，通常所述支架形成规则的网格结构，具有周期性重复的网格结构。本发明的方法和所述设备可以适用于任何类型的支架，用于测定所述支架的表面特性。特别是对于具有光滑表面的裸金属支架，它们特别有优势，因为所述支架是对开自环境大气的污染特别敏感。然而对于拥有涂层的支架，使用本方法也很优势。
[0017]原则上本发明的方法局限于支架和通常可用在细长的植入物，例如所谓的线圈形或卷绕形，其植入用于治疗动脉瘤。该方法可定性和定量地测定所述植入物的表面特性。
[0018]根据本发明通过测定植入体腔的支架的表面特性的方法，所述支架表面的润湿性能用于测量所述支架表面的表面特性。该润湿行为，在支架上沿其长度通过表面的润湿力的确定进行测定，其中所述润湿力，其位于所述支架表面和液体表面之间，可沿支架长度进行检测。所述润湿力可以根据张力测量原理测量，该受力行为可以在各种位置被测量，除了在支架的纵向方向。优选地，沿着所述支架长度进行动态测量。基于这样确定的润湿行为沿着支架的长度，所述支架表面特征可以被整体表征。
[0019]所述支架表面的润湿行为可以用装置，用于测定根据本发明的所述支架的表面特征。该装置具有张力测量类型的测量装置。该测定装置包括具有一定液体的液体容器，即具有指定的表面张力，液体容器与液体一起作为参考重量。此外所述装置具有一个测量装置用于测量相对的参考重量的偏差，作为所述支架表面的润湿力的测量，和一个可移动的夹持装置，用于夹持支架和基本上在所述支架的纵向轴线方向移动所述支架。所述夹持装置用于至少部分地将所述支架浸没在所述液体容器的液体中。优选地，其几乎完全被浸没在液体表面和在液体中。此外所述测定装置具有一个处理单元，用于测定测量装置的测量偏差，并测定沿所述支架表面的长度的润湿力。因此润湿力的变化可以被作用在液体表面区域的所述支架表面测定，当所述支架被淹没在所述夹持装置并被拉出所述液体的表面。所述的润湿力变化的过程能够沿着所述支架的长度被测定。
[0020]根据本发明所述液体容器原理上也与测量装置能被移动，相对于固定的支架，或只有液体容器相对于所述支架和所述的测量装置。
[0021]根据本发明的方法和装置，本发明允许对整体支架表面的定性和定量的评价，和沿所述支架长度的测量结果的局部分布。关于整个表面的更多信息可以被确定，相对于所述润湿行为的统计测量，既然统计方法只允许小面积甚至点区域进行检查。通过该创造性的方法，另一方面，支架的整个结构的测定是不费力的。这特别是还可以仅有很小的污染，其需用尽很大努力用已知方法才可检测到(如果可以的话)，以引向可靠指示，对于例如洁净度或支架表面的污染程度。本发明的方法构成了用于质量控制的简易测量方法，例如在支架生产工艺后，可以低成本高效率地采用。这种控制不可能采用基于接触角测量的方法。
[0022]所述润湿力的测定过程优选动态地发生沿所述支架的一段相当长的长度，优选的长度包括网状结构的至少多个周期。较好的测量结果可以得到，基本上通过整个支架长度。动态测量优选地发生在所述支架移动向液体，以预定速度通过所述液体表面。因此在浸溃之前确保支架的干燥，例如在测量前，是有优势的，如果该支架设置在液体或潮湿环境中，即在测量之前，或例如用纯水清洗。在浸入时由于支架表面的表面能，形成一个弯曲的液体弯液面，该支架表面抵靠该弯月面。液体弯月面的形状是根据支架的液体的表面张力，及其表面特性和条件(表面能，粗糙度等)；根据所述支架表面的表面张力，相对于液体的表面张力，所述液体被所述支架吸引或排斥。在具有高表面能的亲水表面具有，液体，例如水，会被吸引。在具有低表面能的疏水表面具有，所述液体被排斥，只要例如当所述支架的自由端接触所述液体的表面或浸入在液体中时。在测量装置上的参考重量相应地改变。通过所述支架的移动通过所述液面的表面能，沿着所述支架表面长度的特征性润湿力产生。所述润湿力因而取决于支架表面和液面之间的接触面积，所选择的液体以及表面特性和状态，及所述支架表面的材料。
[0023]沿着所述支架表面长度的所述润湿力还取决于结构，例如某种网状结构，和具有对应于该支架结构(所谓的支杆件，strut segments)的周期性。接触面积从而改变对应于支架的网状结构在浸入或除去液体的过程中，以及根据所述支架的网状图案的周期性从以周期性地重复自身。此外所述表面能和润湿力随着表面性质和条件而变化；特别是表面能随着该支架表面的污染程度变化。粗糙度和孔隙度也影响润湿力。所述的润湿性和润湿力与微粒和分子污染浓度相关。所述金属支架的表面，其具有亲水性表面的原理，变得更加疏水，如污染程度越大。
[0024]液体弯月面的变化通过结合支架表面润湿力的变化，会有后续的重量变化作用于该测量装置上，从所述液体容器和液体。所述基准重量的偏差，即来自容器和液体的重量，其不受润湿力的影响，因而润湿力过程是沿着所述支架表面长度的特征。所述润湿力因此可以被测量，通过相对于所述液体容器和液体的参考重量的重量变化。处理单元由此测定所述润湿力，根据相对于来自参考重量的偏差的动态测量。
[0025]通过所述偏差测量，润湿力的作用因此被显示在测量装置，由于夹持装置所夹持的支架被从上方的液体浸入中，但不与容器或测量装置接触。根据阿基米德原理，所述支架的重量因此不起任何作用。
[0026]所述液体，支架的网状结构，表面形貌和表面材料是已知固定的因素。因此，在简单的裸金属支架的润湿力的变化的情况下，可以例如得出结论是因表面上的弄脏(污染)。用于表征所述支架的表面可以例如是，周期性或润湿力的过程的一个周期的幅度。
[0027]本发明的方法和测定装置方便于测定支架表面的纯净度，尤其是用于质量的控制，在清洗和用于植入的制备过程后，可不费力地进行并制备所述支架。此外，沿支架长度的支架表面性质和条件的一致性可以被检查。沿支架的不规则性的润湿力允许不均匀条件的结论，并显示(尤其在光滑，抛光表面)因表面沾染杂质而导致的不规则。至于具有涂层的支架，所述涂层的质量可以被检查。
[0028]作为液体的是例如蒸馏水或去离子水。良好的测量结果已经获得如在其它例子，如注射用水(WFI, Water For Injection)。蒸懼水,例如微孔水适于进行该测量。有优势的具有较高表面张力的极性液体，例如水，可用于测量。但是从原理上，具有低表面张力的液体例如烷也可以被使用。[0029]优选地，润湿力在所述支架的整个长度和其总周长表面来被确定。基本上，所述支架可以一定区域浸溃在液体中，例如支架的一半。所述一半支架的测量结果能够用以推测另一半的结果。
[0030]优选的是，用于确定所述支架的表面特性，可以从其润湿行为相对于支架表面的参考润湿性能所获得。测量润湿行相较于参考润湿行为的偏差，可以作为测量支架表面的表面特性。所述参考润湿行为可以作为例如理论模型行为的存在，所述已知的因素计算得出，从一个给定支架结构的理想的润湿过程。但是所述参考润湿行为也可以由一系列类似的支架的测量平均值来确定。参考过程可以由此确定，其对应于不同纯度的支架或被分配给不同的清洗步骤。此外，清洗之后的支架可立即用作参考。这种清理可特别用作参考的支架，及后续操作步骤例如，压缩和包装。用作参考的支架此外还可以是具有特定的亲水性或疏水性涂层，例如聚合物，药物，生物分子，细胞等。
[0031]综上所述，张力测量型的润湿力的测量，是在支架浸溃在液体容器，通过液面时进行，最好在至少接近整个表面时，及在浸入和拉出液面时，所述润湿力是在所述沿支架长度的整个支架表面上测量。如果支架是沿着其纵轴在液体中移动是有优点的。在这个方向上所述润湿过程的不规则可以容易地分配至支架长度的特定增量。此外，支架在支架结构的最大频率的方向中移动是有优点的。该夹持装置目的为，例如线性驱动支架移动，沿着其的纵向轴线通过液面。
[0032]所述支架能够通过液面以预定速度移动，然后可一直被以规律的间隔检测并记录。该速度可以是不变的或者在不同范围(profile)的特定速度。该速度范围可以与支架结构协调，例如具有相同的频率。原理上，测量也可以发生在静止状态的支架，在支架不同的长度增量。
[0033]通过该方法的优选变形中，所述的润湿力在将支架浸入该液体中时被测定。在浸没时，液体表面及支架表面的过后刚浸入的增量之间发生相互作用，其之前还没与液体接触。如果该支架先被浸泡，并且在去除的同时测量，会导致出现不准确测量，例如因支架和液体之间的毛细力。这取决于所述支架的直径尺寸。通过所述毛细力，该液体可以保留在支架内和可被向上拉。此外，在浸入支架前带来的任何清洗效果可影响在去除时的测量结果O
[0034]根据本发明，所述的方法和装置，用于测定整个支架表面的表面特征的均匀性和/或所述表面的纯度，尤其是整个表面的一致洁净度。从而采用的是表面润湿特性对一个支架的洁净度的依赖关系。这可以用于检查支架的洁净度是有优点的，在制备用于植入的支架的各清洗工序及操作步骤之后。在制备过程中，所述用于植入的支架可暴露于源自大气的不同自然污染颗粒，特别是烃类化合物。在制备步骤时，此类分子的沉积或自大气的其它颗粒，可以采用本发明的方法定量测定和定位。根据此提出的方法，所述整个支架的亲水性或疏水性的变化也还可以被测定。其表面的均匀性跟其他因素一起可以被测定，通过整个支架表面的清洁度，和具有的依赖关系。
[0035]实验证明，采用本发明方法所述支架表面的污染可以被检测，其污染颗粒远低于通常用于制备的支架的洁净室。如开始时所描述的，7级洁净室通常用来制备和包装支架。采用根据本发明的方法，所述支架不但具有与该洁净室级相应的洁净度，而且所述支架的清洁度远远更高，可以被表征和定量测量。这样的支架表面通过制造(manipulation)该支架可以达到，根据平行的专利申请，名称为“用于植入带护套支架的装置和方法”(申请号CH00048/12)，有与本申请相同的申请日。因此，此申请所公开的全部内容可以作为本发明的引入参考。此申请显示支架表面特性可以以什么方式保持，或维持直到植入。由于支架制备中在护套内流动的特定介质，表面的洁净度可维持或达到高于常规使用的洁净室。
[0036]本发明的另一方面涉及一种用于植入体腔的支架，包括多个杆形成的可径向扩张的管状式。根据本发明该支架的特征在于，在整体表面包括一个内表面和一个外表面，各个表面在各个杆之间，具有均匀的或规则频率的表面润湿行为，其取决于所述支架结构的周期/频率。
[0037]根据本发明的具有一个表面的支架，具有采用常规支架不能达到的高洁净度。现有技术中已知的支架，其即使在经过一系列的制备植入体腔内后仍具有不均匀及不规则的表面润湿行为。它们通常具有较低的洁净度。
[0038]相比于常规使用的支架，根据本发明的均匀支架表面改善了所述支架植入后的向内生长过程中的行为，并有阻止再狭窄的作用。实验证明也可以通过在体内研究中得到，根据本发明的支架，被植入到猪冠状动脉并观察所述的向内生长，将在下面更详细说明。令人惊讶的结果表明，向内生长的行为比预先假定的，更多依赖于支架的洁净度。测量结果所示，意想不到的良好结果是在经过裸金属支架处理过的支架得到。以前认为这种结果只可能在特殊制备的表面获得，例如通过涂敷药物涂层。实验在此证明，一个使用支架的成功体腔治疗基本是由所述支架的洁净度决定的。
[0039]优选地，所述支架的整体表面有亲水特性及源自大气的分子污染在整个表面将会通过清洁而减少，在整个支架表面的润湿力的过程中其具有，其整个表面的清洁度的测量，均匀的或规则的。该润湿力过程可以容易和迅速地根据本发明的方法与装置以验证。
[0040]已包装的支架及其经过常规的清洗方法准备用于植入的支架，所述支架表面迄今为止不能达到具有任何均匀性和高清洁度，它们分别不具有均匀及干净的表面，其周期性的正表面润湿行为的整个长度，正如已被实验所证明的。根据本发明，所述的支架的表面润湿行为，借助于张力测量型进行测量，通过一个可验证单位长度的重量变化的支架长度。
[0041]在优选实施例中，支架的整个表面有均匀的洁净度，它具有比对应于IS0(国际标准组织)常规使用的洁净室级(如7)级更少的单位表面积的颗粒。这意味着，利用前述的平行申请所提出的方法，与通常使用的最高级别洁净室相比，可以保持或得到支架表面更高的纯净度，而不需要这样的洁净室或只需要级别较低的洁净室。特别是该支架还可以有比对应于IS0(国际标准组织)I级的洁净室更少的碳氢化合物分子和尺寸小于0.05微米的颗粒。
[0042]根据本发明的另一方面，配有支架的一种装备被设计为用于植入体腔中，如前所述，和一种插入装置以插入所述支架在体腔内，所述支架被存储在或者插入装置内部或上面。根据本发明，所述插入装置的表面用于提供插入在体腔内具有均匀的清洁度，相对于所述支架的清洁度。优选地，所述插入装置和所述支架，在操作步骤时和直到植入完成后，被存储在惰性环境中，例如在包装内，其适用于植入清洗后的支架。可以因此假定所述支架和所述插入装置进行相同处理，从而还涉及相同的表面清理。
【专利附图】

【附图说明】[0043]本发明的一个实施例示于以下参照附图，其仅仅为了解释的作用，并不应理解为限制的方式。根据本发明使用的方法的实验结果进行进一步说明。在附图中所示:
[0044]图1:根据本发明的测定装置的示意图；
[0045]图2a:高污染支架的表面质量测定的测量结果；
[0046]图2b:按照常规生产，清洁和储存的支架的表面质量测定的测量结果；
[0047]图2c:图2b所示的支架，经过另一个清洁处理、或根据本发明的制备的表面质量测定的测量结果，
[0048]图3a:按照常规生产，清洁和储存的另一个支架的表面质量的测量结果；
[0049]图3b:如图3a所示的，经过另一种清洁处理的支架的表面质量测定的测量结果；
[0050]图4a:根据本发明的第一支架的体内X射线分析(血管造影术)的图形表征；
[0051]图4b:根据本发明的第二支架的体内X射线分析(血管造影术)的图形表征；
[0052]图5a，b，c:，根据本发明的支架具有均匀的清洗的组织形态学分析的描述；
[0053]图6a，b，c:与图5a，b，c相同类型的、具有常规洁净度的支架的组织形态学分析的描述，和
[0054]图7a至7e:常规裸金属支架(上图)和根据本发明的高纯裸金属支架(下图)的内生长的过程。
【具体实施方式】
[0055]图1中所示的实施例，为根据本发明用于测定植入体腔的支架表面特性的装置。该装置用于测定围绕支架周围及其长度的支架表面的润湿行为，优选在其整个长度及在润湿行为过程中。为此目的，该装置具有液体容器1，其拥有特定表面张力的液体。所述液体容器I和所述液体在一起的基准重量被测量装置2所测定。所述液体容器的大小及液体体积可以与支架的测量一起进行协调。在本实施例的情况中，在浸入或移除所述支架时，亲水表面的液体的弯月面被提升，而疏水表面的液体被排斥。这导致测量装置测量到的重量有显著的变化。因此必须小心，所述容器中的全部液量被调节为排斥的或升高的数量，以达到显著的变化量。该测量装置测定这样一个与基准重量的偏差作为支架表面润湿力的测量值。作为适合的测量装置，例如实验室秤的测量范围在负200及正200克，其有0.3毫克的精度。
[0056]此外所述测定装置具有可移动的夹持装置4夹持着支架，和所述支架的移动方向是基本沿着所述支架的纵向轴线，其目的是用于将所述支架3部分地浸溃在液体。所述保持装置可以具有例如一个夹具，该夹具抓住该支架的一端。支架3的其余部分从所述夹持装置4中自由下垂，在液面5的方向。至于支架的浸泡，例如提供线性电机，其可以使支架优选地在其纵向方向的垂直方向上移动。此线性电机可被集成在所述夹持装置4。所述夹持装置例如提供在支撑架6，其设置在液体容器外围，且具有至少一个臂突出在液面上，其设置有夹具。
[0057]而且测定装置具有处理单元(图中未示出)用于记录测量装置2的所述偏差测量值，及测定沿整个支架长度的润湿过程。处理单元可以，例如通过计算机，其记录并处理从测量装置所测出的数据。所述处理单元还可用于控制所述夹持装置，或线性电机，和控制所述支架在测量当中的运动速度。此外所述测量曲线的比较可由处理单元进行，及确定参考的偏差。
[0058]在潮的或湿的支架或所述支架必须进行清洗的情况下，及在润湿力的测量过程之前，它们必须完全干燥，例如可用氮气质量5.0吹干。所述润湿力的测定过程基本上可在支架浸泡过程或在支架通过液体表面去除过程中时进行。在浸溃时测量所述干的支架具有上述优点。所述支架3通过所述液面5在特定的，优选为恒定的速度中被移动(例如每秒70微米)。优选地在固定间隔，例如一秒钟，液体容器I和液体的总重量，通过测定润湿力的作用而测量，及记录所述与参考重量的。因此每支架长度的测量值的增量被确定，其显示所述支架表面的润湿力。因此测量值可以精确的转化为长度增量。
[0059]附图2a，2b和2c分别显示了在常规制备的支架上润湿力的测量过程(图2a和图2b)，及在具有均匀表面的特性(图2c)和条件的支架上。图2c的支架经历了另一的以等离子清洗方式的清洗工序。进一步的测量表明根据本发明的制备方法获得相同的表面质量。所述测量值(图2a, 2b和2c)基于与市售的裸金属支架的制造商Fortimedix, 3x19毫米相同的大小。使用纯水(WFI)作为液体；因此支架表面的亲水性的信息也可以从中获得。在附图中X轴表示在浸溃或支架的长度的时间轴，y轴表示重量偏差，或润湿力的变化。所述曲线从而显示沿整个支架表面的长度的润湿力过程。在将支架浸溃到液体表面时，润湿力过程可以被测定。
[0060]图2a的所述支架拥有周期的结构，被保持在试管中直到测量，因此于生产后暴露于不同污染中，如灰尘，沙粒污染，悬浮粒子等。所述支架在测量前没有经过清洗。如图2a所示，所述支架显示了润湿力无规律变化的随机过程。由此可以看出，该支架具有不均匀的表面质量。此外，所述测量支架的总长度在很大程度上在中性值的上方其测量为零，所述中性值对应于不穿透所述支架液体表面的测量。这表示其疏水质量的表面，因此高污染表面。
[0061]在图2b中所述支架的测定结果来自于洁净室，在产生后清洗，并保持在洁净室适宜的玻璃管作为包装，就像现有技术常用的一样。为了测量，所述支架从所述包装取出，并使用根据本发明确定其表面特征的方法分析。所述润湿力仅低于中性值附近。被测量的其它相同类型相同生产和包装过程的支架表明其润湿力是在正值的范围内(即在图2b和2a的值之间)。从上述可以看出，所述润湿接触角之间位于70-90度或以上，所述支架因此具有更多的疏水行为。曲线大致呈重复行为，但是拥有不同标记的最大值和最小值，具有不同的幅值和不同的斜率。最小偏差可以从所述中性值和所述不规则的润湿过程中看到，该支架具有不均匀，周期性规则的表面润湿行为。这意味中等污染程度。此外，这显示来自大气的烃化合物的自然污染。
[0062]图2c中所述支架经过等离子清洗和储存在惰性介质中，使其支架具有均匀的和纯净的表面质量。所述润湿力时沿支架长度显示清晰的周期性，对应于所述支架的网格结构的周期性。在一个周期里，有效润湿力的变化对应于该支架段落的表面，其与液体表面在特定长度的增量相互作用。根据所述液体在支架表面的暴露，所述较大的改变是在润湿力。基于网格周期的规则的重复性，润湿力的规则的上升和下降从而发生。振幅和各周期的长度基本相同。此外斜率和各个振幅的下降是一致的。因此所述支架具有均匀的表面质量。此外，曲线明显地在中性值水平之下，其意味着所述支架表面的亲水性。从此测量可知的是其支架表面具有亲水性，及亲水性的结论可以是具有接触角小于15度。所述支架表面因此可以被认为是高亲水性的。[0063]根据附图2b，2c的支架，接触角测定是以接触角测定的比较测量来进行。所述比较测量在光滑表面上进行即类似于支架的表面。接触角的测量在以下的样本中进行:盘子直径为15mm,电解抛光表面，即相当于支架的表面质量和材料。
[0064]根据本发明的制备方法处理的支架得到的结果也一样，如图2c所示。
[0065]图3a，3b示出了具有网孔结构支架的一种测量，其网孔结构绕支架轴螺旋形缠绕。因此，沿支架轴的周期性，比根据图2a，2b和2c的对于纵向轴线对称的网格结构的支架的测量，更不明显。所述根据图3a，3b的测量每个是基于同一生产者Medtronic的市售支架其大小是3x18mm。所述支架安装在球囊导管，由其生产者在洁净室中包装和灭菌。如上所述，测量的重量变化取决于所述表面类型。在浸溃时，对于疏水表面时，测量水的重量将会增加，对于亲水表面时，其测量水的重量将会减小。因此，重量的变化可以告知支架表面是亲水性或疏水性的情况。对于裸金属支架，其亲水性与其纯度相关。
[0066]图3a中进行分析的支架是刚从无菌包装及球囊上拿出来，未经更进一步清洗。其扩张到3_，根据本发明的方法用于分析以确定其表面特性。从该曲线可以得知，所述润湿力在整个支架表面的波动相对较小，并只稍微低于中性值。图3b中使用的是相同的支架，但另外经过等离子处理以清洗改支架。相对于图3a的支架，该曲线示出一个清晰的升高的亲水性，并精确地在整个支架长度，因为其明显的变化发生在负区域里。此外，表面质量被一致地形成，因其有规则的重复及对应于所述网格结构，所述润湿力在整个支架长度的变化。如同图3b的相同的结果也获得于根据本发明的方法制备的支架。
[0067]附图4a和4b中所示的结果是从动物研究中获得，所述支架插入于猪冠状动脉中。在该支架被插入动脉及插入动脉三十天后，测定在支架区域的最小血管直径和向内生长。在插入支架之后，由于在支架区域细胞的向内生长，所述支架的直径减少。血管直径从而用于血管造影测量，如通过X射线分析。该研究包括测量一系列的八个对比试验。
[0068]图4a中使用的支架是准备用于植入体腔的Medtronic (3x18mm)具有螺旋网孔结构。左柱图示出该支架根据本发明制备后在体腔的行为，其具有均匀表面润湿行为，而右柱图示出刚从包装取出没经进一步处理的支架，就如常规使用的。可以清楚地看出，根据本发明的支架具有均匀表面显示出改善的内生长行为，相对于常规制备的支架。在本例中根据本发明的支架不需要的再狭窄，可从29.1%降低至16.4%，即约44%，此为统计上显著(p=0.009)。
[0069]图4b是用Abbott的支架3x18mm的尺寸，其具有规则的对称，即不是螺旋状的网孔结构并用于植入体腔。左柱图再次显示根据本发明制备的该支架在体腔内的行为，及右柱图显示直接从包装拆开没经过进一步处理步骤的支架，如常规使用的。根据本发明制备的具有此网格结构的支架显示出改进的在动脉的内生长行为，其明显地将直径狭窄从45%降低至IJ 24.7%，即约45%，此为统计上显著(P = 0.024)。
[0070]这些结果清楚表明，使用根据本发明的支架，与常用支架相比，具有均匀，或分别周期性规律的表面润湿行为，可明显地改善内生长行为和减少再狭窄。因此，根据本发明的裸金属支架具有均匀的，或分别周期性规律的表面润湿性能，即高纯度的支架用于植入体腔内。
[0071]示于图5a，5b，5c和6a，6b，6c的横截面是猪的冠状血管，其是在植入Medtronic支架30天后被检查，就像通常进行的组织学检查。所述原始血管边缘先被识别，然后计算该横截面区域向内生长的细胞，从百分比增长率，得到内皮化或狭窄率的结果。
[0072]在图5a，5b和5c所使用的是根据本发明的支架，其具有均匀和高纯度的表面，可以根据例如图3b所示的测量法来验证。图5a示出在血流的近端区域的内生长支架，图5b是在有分叉的中间区域，及图5c在血流的远端区域。可以看出，所述由于向内生长的动脉直径只减少了很少。此外其还显示均匀的向内生长。
[0073]在图6a，6b和6c所使用的是一个常规的支架，基于如图3a的测量方法。在所述近端区域(图6a)，中间区域(图6b)和远端区域(图6c)，其直径比图5a，5b和5c的支架收缩更多。尤其是在所述远端区域可以显示严重地再狭窄。
[0074]从图中可知，通过均匀和纯净支架的表面，治疗血管疾病的风险可显著地降低。此夕卜，根据本发明的方法与装置，可以可靠的、高效或低成本的测定，根据一种生产方法、或在特定制备过程后的支架表面特性。不充分具备良好表面特性的支架可以被排除不进行植入。
[0075]附图7a至7e显示描述支架的向内生长的各步骤，该支架已经被本申请者的试验所验证。图示为常规裸金属支架3 ‘使用在所示的各个步骤(上方)和根据本发明的高纯度的裸金属支架3的各个步骤，特别是支架3在其整个长度上具有均匀，或周期性规则的表面润湿行为。如上所述，这种高纯度支架可以通过，例如根据本专利申请的 申请人:的标题为“用于植入的带护套支架的装置和方法Anordnung and Verfahren zur Bereitstellungeines Stents zur Implantation mit Umhiillung”(申请号CH00048/12)的方法和装置实现。从附图7a至7e看到的实例为有高亲水表面的支架。
[0076]图7a中所示的是在支架表面的水滴7的润湿行为。在现有常规支架3 ‘(图7a上图)，有大的接触角，而对于高纯支架3(图7a下图)，由于亲水表面特性，只有很小的接触角。在图7b所述支架值置于植入处，其观看表面暴露于血液。常规支架3 ‘(图7b上图)通常先进行沉淀蛋白质，其粘附和阻碍嗜中性粒细胞(FGN，A2M，ApoA)的功能，所谓嗜中性抑制剂8。对于高纯度支架3 (图7b下图)嗜中性抑制剂8 (FGN, a2m, apoa)，在蛋白的沉积的同时，被大大降低，其防止血小板粘附(HMWKs)以及促进中性粒细胞的蛋白在支架上的粘附，即所谓的嗜中性促进剂9。相应地，在常规支架3 ‘(图7c上图)，血小板10主要沉降在嗜中性抑制剂8上，其是不被希望看到的。对于高纯支架3(图7c下图)，另一方面，嗜中性粒细胞在患者的血液进行沉降/粘附在嗜中性促进剂9，而血小板被排斥。该被激活的嗜中性细胞11在支架的表面分离cathelicidin蛋白(LL37) 12，参见图7d下图。为此目的，该向内生长的过程可因此被正向支持而无须涂层或药物递送。在常规的支架3 ‘只有很小量的cathelicidin被发现。此试验表明本发明具有高纯度的支架3,与传统的支架比较，有累计超过两至三倍的cathelicidin量。所述的高纯支架3具有规整表面润湿行为显示向内生长行为，其是与附图5a至5c(见下面图7e)相当的。然而常规支架的向内生长3’示出在图6a至6c，其使通道再次变窄(见图7e上图)。总之，可以结论:所述支架3的高纯表面支持和促进导致健康的和所需的支架3的内生长的生物活性过程。另一方面，不期望的过程被阻止或停止。
[0077]符号说明
[0078]I液体容器
[0079]2测量装置[0080]3，3 ‘ 支架
[0081]4夹持装置
[0082]5液面
[0083]6夹持架
[0084]7水滴
[0085]8 嗜中性抑制剂
[0086]9嗜中性促进剂
[0087]10血小板
[0088]11嗜中性细胞
[0089]12cathelicidin
【权利要求】
1.测定用于植入体腔的支架的表面特性的方法，其中支架表面的润湿行为用于测量表面特性，其特征在于，通过沿着支架表面测定润湿力过程以测定其润湿行为，沿支架长度检测支架表面和液面之间的润湿力。
2.根据上述权利要求的方法，其特征在于，用于检测液面的润湿力的所述支架表面是移动的。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，当支架表面通过所述液面移动时，润湿力的变化被检测。
4.根据以上权利要求中之一的方法，其特征在于，所述润湿力的过程在所述支架表面上的整个长度和整个周围被基本检测。
5.根据以上权利要求中之一的方法，其特征在于，在所述润湿力在支架表面沿其长度的过程中，取决于所述支架的结构和具有对应于所述支架的周期性的结构，所述该过程的周期性或至少一个周期的振幅被用于表征所述支架表面。
6.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，所述润湿行为被设置为与所述支架表面的参考润湿行为相关 ，和来自参考润湿行为的偏差用于测量所述表面特征。
7.根据上述权利要求的方法，其特征在于，所述参考润湿行为是在清洁处理后立即测量支架的润湿行为设置的。
8.根据以上权利要求中之一的方法，其特征在于，所述润湿力通过张力测量型方法被动态的检测。
9.根据上述权利要求的方法，其特征在于，所述的张力测量型方法是以下完成的: -一个支架表面通过液体的液面沉浸在液体容器里，和 -在所述支架沉浸在所述液面或从所述液面中移除时，所述润湿力的过程在所述支架表面上沿着支架长度被检测。
10.根据前述权利要求的方法，其特征在于，所述支架是干燥的，并且在沿支架表面的润湿力过程中，所述支架进入到液面被检测到。
11.根据前述权利要求9-10之一的方法，其特征在于，所述润湿力过程通过的所述液体容器和所述液体的重量变化过程进行检测。
12.根据以上权利要求9-11之一的方法，其特征在于，所述支架中以恒定速度所述支架沿纵向轴线的方向移动通过液面，并且以规则间隔检测和记录重量的变化。
13.用于测定植入在体腔内的支架(3)的表面特征的装置，通过检测支架表面的润湿行为并具有: -一个具有特定液体的液体容器(I)，具有通常的参考重量， -一个测量装置(2)用于测量参考重量的偏差作为测量所述支架表面的润湿力， -一个夹持装置(4)用于夹持所述支架(3)，及至少部分地沿支架的纵向方向移动所述支架，所述支架设置为，至少部分地将支架沉浸在液体容器(I)中的液体中，和 -一个处理单元用于测定所述测量装置的测量偏差，及沿所述支架表面的长度测定润湿力的过程。
14.根据权利要求13的装置，其特征在于，所述处理单元根据相对于参考重量的偏差的动态测量检测润湿力。
15.装置根据权利要求13或14的装置，其特征在于，它动态地构成一个张力测量型检测装置。
16.根据权利要求13-15之一的装置，其特征在于，所述夹持装置(4)具有线性驱动，该线性驱动基本沿着支架的纵向轴线移动所述支架通过所述液体的液面。
17.根据权利要求13-16之一的装置，其特征在于，它用于完成根据权利要求1至8之一的用于确定支架的表面特性的方法。
18.根据权利要求1至12之一的使用方法和/或根据权利要求13-17之一的装置，用于沿着所述支架的长度、测定所述支架表面的表面特征的均匀性和/或所述支架表面的纯度和/或沿着支架的长度、所述支架表面亲水性或疏水性的变化。
19.用于植入体腔的支架(3)，包括多个杆件，它们一起构成一个径向伸长的管形，其特征在于，所述支架具有一个整体表面包括在所述杆之间的外表面和内表面，在支架的整个长度有均匀的或重复的规则的表面润湿行为。
20.根据权利要求19的支架，其特征在于，所述表面润湿行为是通过所述支架长度的每单位长度的重量的变化来测定，通过张力测量型测量核查。
21.根据权利要求19或20的支架，其特征在于，所述整体表面具有亲水或疏水特性，及整个表面上源自大气的分子杂质，通过清洗可以减少，使得沿所述支架长度的润湿力过程作为整个表面纯度的测量，具有 均匀的或周期性的规律过程。
22.根据权利要求19-21之一的支架，其特征在于，它具有亲水性或疏水性的表面质量。
23.根据权利要求19-21之一用于植入体腔中的支架装备和一个用于插入支架到体腔内的插入装置，所述支架被存储在插入装置内或上，其特征在于，用于插入体腔内的插入装置的表面，具有与所述支架的纯净度对应的均匀纯净度。
24.根据以上权利要求中之一的装备，其特征在于，清洗后的支架直到植入前，所述插入装置和所述支架惰性存储在包装里。
【文档编号】A61F2/95GK104040318SQ201280066500
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】埃里克·佐克, 斯特凡诺·布兹, 艾明·W·马德尔, 文森特·米莱特 申请人:扩凡科技有限公司