用于植入带护套支架的装置和方法

用于植入带护套支架的装置和方法
【专利摘要】在用于制备植入体腔的植入物的方法和装置中，使用至少一个处理单元(1)用于处理所述植入物(7；103)，其配有护套(2)，护套具有前开口(3)和后开口(4)，开口至少部分设置在所述处理单元(1)里面或上面，以及至少一个流体单元(5)。所述植入物(7；103)可以存储在护套(2)内、在所述开口(3，4)之间。所述流体单元(5)用于产生通过所述护套(2)的限定介质流体(P)，并连接到所述护套(2)的至少一个开口(3；4)，流体(P)在所述护套(2)内围绕植入物(7；103)流动。
【专利说明】用于植入带护套支架的装置和方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种植入物，特别是一个支架的制备方法，用于植入和/或用于植入之前植入物的存储，用于处理和/或提供可用的植入物以及包装植入物的装置。
【背景技术】
[0002]小的植入物，例如支架，被广泛用于各种医疗应用。支架被用于例如对病变的血管的治疗或动脉瘤的治疗或在皮腔内血管成形术领域的血管扩张，其它还包括心血管介入。
[0003]一个基本区别是球囊扩张或自扩张支架之间。球囊扩张支架在植入之前被放置在非扩张球囊。为此目的，该支架，可例如，被压缩到比非扩张球囊更小的直径，和该球囊一起由传输设备共同被插入体内。在治疗部位，例如病变或者血管皮瓣(vessel valve)，该球囊扩张以使支架扩张。此后，气球可以从身体中移除。自扩张支架可由具有记忆效应的金属制成。它们可以相对于其弹性力被压缩用于导入到体腔中以及被插入导管用管。在治疗部位，它们从导管(例如从导管用管推出)被释放并回弹到扩张状态。
[0004]另外一个区别是在于裸金属支架及拥有涂层的支架之间。Soehnlein等.(Neutrophi1-Derived Cathelicidin Protects from Neointimal Hyperplasia ；SciTransl Med3, 2011)示出了例如,具有蛋白Cathelicidin (LL37)的蛋白涂层的支架。该涂层支架的协作行为已在动物实验中被测试。实验显示了较低的心瓣手术后再狭窄，并且显现了可促进Cathelicidin和调节再内皮化，从而在支架植入后可防止新内膜的增生。然而，在这部分总体增加的支架 上使用涂层通常具有几个缺点，例如，使用支架会增加表面的摩擦，涂层可以在支架的扩张过程中被损坏(撕裂，剥离等)，或产生与血液循环不良副作用。
[0005]所有支架的共同特征是，为了插入体腔内，它们必须具有小于在体内产生其作用的直径。在一般情况下，生产商预组装和包装该支架在导管。但通常，仅在支架插入体腔前不久，也可以将支架压缩，例如卷曲。对于用于提供支架植入的常规方法，支架被压缩在导管，通常在扩张或半扩张状态，以适于导入患者的身体较小的直径。这个过程通常发生在所谓的无菌条件下。无菌室是一个房间，里面的气载粒子的浓度必须保持低下及避免发生气载粒子被引入至无菌室中。颗粒物浓度在无菌室持续被监测。无菌室被归纳为不同的级另IJ，所谓ISO级，因而如在类IS0-7的无菌室0.5微米大小的颗粒的数目必须不能测量超过352000每立方米。1.0微米大小的颗粒的上限为83200和5.0微米大小的颗粒为2930每立方米(根据DIN EN IS014644)。小于0.5微米的颗粒的类别未被考虑。对于医用植入物，诸如支架，使用这样的IS0-7无菌室。
[0006]因此，用于制造和准备导管支架的无菌室不是100%无颗粒。此外许多生产步骤都是通过手工精密地生产支架及导管。因为，通常人类是颗粒和其他污染的最大来源，合适的工作服装有助于保持指定的无菌级别。
[0007]植入血管的支架会带给病人一定的风险。其中包括炎症和/或血栓形成的支架的结构的反应，可导致在血管再度狭窄。这种并发症通常当支架被引入体腔时，通过沾污和其他原因、插入器件或其他组件与支架的接触被带来。所述支架及输送器件因此应普遍保持无任何污染，即如无粉尘，无纤维或颗粒。
[0008]对于进行支架植入的传统方法，例如，表面处理和清洗支架后，这种污染可能会在，例如转移支架，压接或插入或在导管内发生。自然污染，如来自工作手套或大气的各种粒子，通过工作带入无菌室会停留在支架。
[0009]通过安装在导管上的支架后的光学检查，任何颗粒可以被发现并在必要时由一个干净的气体流入出喷嘴的手段除去。
[0010]但是根据此条件，位于安装支架和导管之间的颗粒不能被发现。因此颗粒和其他元素可以被侦察到，对于气囊扩张支架，位于安装的支架和气球，对于自扩张支架，位于安装的支架和导管内管。最小的颗粒不一定会被光学发现，也不适用ISO标准，同样地停留在支架和导管的表面上。此外，这些光学检查往往是人工进行，这可能意味额外错误的来源。
[0011]在本领域中各种已知方法，可用于避免某些类型对植入物或传输装置的污染。例如，W02006/086709示出了一个用于压缩镍钛合金支架的装置。所述可扩张支架从第一温度冷却到第二温度，然后被压缩。在冷却过程中，在支架的表面上的气态物质如水蒸气或空气中发现的其它升华物可冷凝，从而冻结，问题从而产生，也从而阻碍了压缩和/或损害支架表面，其中，除其他外，可与涂层的情况有关。为了防止这种情况，该支架与所述压接器件因此置于一个封闭的腔室且任何在冷却过程中能冷凝的气体物质，例如水蒸汽和二氧化碳，都被尽量除去。然后该支架冷却到压缩温度。为了去除气体物质，该腔室供给气体，如氮，从而使所述支架与所述压接器件位于氮气环境。但是，这是不足够的，因为更小的污染颗粒仍然可以存在于微米范围内，其在气体交换之前已经存在于支架表面或在气球表面，但却不影响压接过程。
[0012]US2006/0183383示出了一种压接器件，用于压缩支架，它被用作支架之间的保护层和压接的器件的组件，以在压缩过程中保护该支架。其保护是通过引入压接装置中可卷材料的形状，并在支架和压缩装置之间运动。所述保护层在其各端部缠绕在支架和压接组件之间，在该区域之间在辊子之间张紧，具有纵向孔，该孔用于例如在压接器件的内部通过组件间的加压气流移除压接器件。一旦用于压缩支架的压接器件被关闭，气流必须进行调整和气体可以通过所述压接器件的正面和背面的开口逸出，从而使支架暴露于大气中。压缩后，支架还要从压接器件中移除，并通过转移再次经受污染。
[0013]US2003/0187493还示出了的是一个包装护套用于压缩的支架和导管，其中示出安装在支架上。护套不会接触到支架表面，或者不接触涂层以免破坏它(例如，当考虑涂层时)或污染它，例如当支架被拿来并装入一个用于植入的运输器件时。支架包装前的以微颗粒(或更小颗粒)形式存在的杂质，就因此停留在支架上。
[0014]用于支架的压缩或者其保存的器件可以从例如US6，968，607, US2008/0072653, WO2004/066876 或 EP0910425 中得知。
[0015]在用于准备和处理小的植入物，例如支架的器件和方法中，这些方法和器件被保持在一个清洁的环境中，并尽量避免污染。处理后，例如从一个工作单元转移到下一个，或简单的检查植入物，植入物表面的污染会再次增加。在支架的情况下，如此缺乏干净条件可以在于支架和其运输导管之间发生，杂质从而和支架一起被带入体内，因而导致前述的问题。
【发明内容】

[0016]本发明的一个目的在于提供一种装置和方法，用于提供植入的植入物，其降低杂质污染产生于准备植入期间，或在包装期间，以防止以后的清洗过程重新被杂质污染，并保持植入物表面的质量，本发明容易执行和处理。此外本发明的另一目的是提供一种植入物的包装，其允许涂料层免于再污染，便于应用。
[0017]该目的是由本发明， 通过一个装置和包装，其用于制备用于植入的植入物，根据权利要求1，14和25，得到实现。本发明的装置的好处和各种实施例描述在从属权利要求中。
[0018]本发明适用于通常植入物，特别是小植入物诸如人造血管、支架等。支架基本上具有一近端和一远端，由此支架内腔的直径可从一端到另一端被压缩，通常包括独立横梁。如上所述，支架被置于一输送器件，例如导管，为了输送到体腔内。本发明用于防止支架表面和导管表面之间的杂质，例如以前述的微粒形式。
[0019]对于提供植入物特别是支架的方法，用于在体腔中植入，植入物被插入处理单元的护套，包装最好被除去。因此植入物被存储在护套的前开口和后开口之间，并施加限定介质的涌流(current)穿过护套。涌流围绕护套内的植入物流动并且处理单元在护套外对植入物产生影响。
[0020]根据本发明，提供了一种植入物特别是支架的装置，用于在体腔内的植入，它包括至少一个护套，具有一个前开口和一个后开口，和至少一种涌流单元用于产生一种限定介质的涌流特定穿过护套，该涌流在护套内四处环绕流过植入物。流动单元可以直接连接到护套。或者如，一个包装可以设置在护套和植入物之间，以便植入物可以被移到护套外的包装，而环绕植入物的涌流不被干扰断。护套至少一部分布置在处理单元里面或上面。涌流单元用以产生涌流，涌流穿过护套，护套至少部分被连接到护套的开口。各开口形成流入开口和流出开口。该护套可以拥有传统连接系统用以连接到涌流单元，例如，插入式或螺纹连接。同时，支架优选具有四处环绕的涌流，诸如在其外部或内部环形表面和在支架的各个梁之间。本发明以植入物为支架形式的下列例子描述。但是，本发明也可以用以其他植入物，如器官移植，牙齿植入。
[0021]实验表明，根据本发明制备的植入支架可以降低再狭窄。这可以归因于如下事实:支架制备和储存具有与常规制备和储存的支架相比，在植入前的时间具有更高清洁度，即污染被彻底清除。根据本发明的目的，在整个支架表面可以维持或实现一致的清洁度。其保持没有颗粒如病菌存在，导致同时的不规则生长。特别是对于亲水性支架，根据本发明的方法和装置，有可能保持用于插入身体内腔的亲水性支架表面的高清洁度。
[0022]在优选的实施方案中，它同时是，一个输送器件被设置用于将支架插入到体腔的，例如在护套内的导管，在孔之间，和一种限定介质在它周围流动，如下面的详细叙述。
[0023]根据本发明的方法和装置，所述的支架在处理、储存和直到引入体腔期间可以被限定介质的涌流冲击(subject to)，这里最好保持在护套内的每个治疗步骤。因此，在引入处理单元和涌流在处理时，污染颗粒被输送出护套。因而防止了污染物的储存。
[0024]该支架可以例如设置在护套内并通过清洁单元被净化。超声单元可以用于清洁，例如，以已知的方式从所述护套的外部对支架施加影响。同时，该支架可以在护套内部用溶液进行清洗。碱溶液，例如可使用3% Deconex的蒸馏水。也可使用一种酸性溶液，例如浓硫酸(例如96%)。所述护套的材料根据溶液的种类来决定。聚四氟乙烯管(PTFE)可用于硫酸和/或Deconex溶液的情况。根据本发明该溶液可以因此是一种限定介质。从根本上其他常规方法也是适用的。通常护套可包含塑料如PA和PE。使用PTFE和PFA实现了良好的结果。
[0025]因此，该支架保持在护套内清洁和限定介质的的邻近涌流冲洗支架后。在这样的保护性气氛中，该支架可以被引入到一个处理单元，而同时不在污染的大气中。
[0026]在这种情况下，限定介质也可以在所述制备方法的各个步骤中根据支架被改变。例如，在包含净化的溶液的涌流之前和/或后，另一种例如氮气可以被引导穿过护套，以便该支架可以被冲洗，而不被接下来的涌流中断。例如，护套前开口可以具有多个入口，或开口，使得不同介质可以被引导入护套内。一个在护套前开口拥有两个入口的Y-型组件可以被连接，且每个接入限定介质的流体单元可以被连接。基本上，三个或更多的涌流单元可以提供三个或更多入口。不同介质也可以在护套内混合。混合比例可以被，例如，通过调整涌流单元来确定。
[0027]在一个实施例中，所述护套可以是筒状形，并设计为灵活和可弯曲的。护套可以延伸到植入物的两端，或对于支架，远远超出了它，从而使护套可以延伸到多个处理单元。通过护套的灵活性，从护套外部可以影响支架，支架可以被压缩。而支架表面因此可受保护。因此，该支架可通过支撑构件固定在护套内或从外面抓住支架。通过从外面压缩，如夹住或手工操作，提供一个或多个护套直径的尖端。支架可以例如存储在尖端上。因此支架可松散地保持在护套内，拥有小间隙，保持限定介质的涌流可以进入。支架还可以在护套外面保持脱离其圆周表面。基本上，该支撑构件被设计为，尽管支架是固定物，尽可能多周围四面地流通穿过支撑构件。
[0028]同时，对于支架，输送器件可以与植入物一起，提供引入植入物到体腔中。在球囊导管为输送器件的情况下，步骤如以下。该支架被引入到护套，介质在其周围流通。其后球囊导管被带入，介质在其周围流动。不久后，当介质围绕支架和球囊流动并且不再有颗粒在其表面上，该球囊可再次被推进体腔内。该球囊可以被稍微打开，例如膨胀，使得支架通过粘结摩擦保持在球囊上。支架和球囊随后推成一体进入压接器件，然后减小直径。
[0029]用于护套可以是，例如PTFE，PFA，PE或PA软管。该管在用于支架的护套前需要被清洗。有利的是如果护套是透明的，便于对护套内部的支架周围进行目视控制。优选地，所述护套具有0.01mm-0.09毫米的壁厚，特别是0.02~0.06毫米。在这方面，护套具有足够的柔性和可弯曲的，以便不干扰所要求的处理步骤，但足够坚固，以防在支架处理时断裂。特别合适的是例如，具有0.04毫米壁厚的PTFE管。
[0030]该处理单元可以由压缩支架的压接单元形成，以便将其带到一个气囊导管上或用于自扩张支架的导管内。该压接单元围绕轴线布置的各组件，并且相对于彼此的轴是至少部分可径向移动的，绕各组件的自由空间变得更狭窄。压接单元的各组件包括定位在护套内的支架，并且可从扩张位置径向移动，其中，所述支架分别是未压接的或未压缩的，进入所述支架的直径被压缩的闭合位置。在组件的扩张位置，绕它们的自由空间拥有至少一定的直径，以让该扩张状态的支架容纳在这空间内。在组件闭合的位置时，组件可以向内移动，使得自由空间被缩小到预期被压缩支架的直径对应的直径。
[0031]压接单元的组件可以被设计成枢转夹爪或链段，其配置成围绕轴线的环状和可沿轴线移动的。压接单元可以从现有技术中得知。
[0032]支架可以被插入到护套内，例如径向或轴向进入压接单元。优选地，所述护套延伸穿过压接单元并从压接单元的另一端出来。该护套因此伸出该压接单元。因此，该涌流单元保持连接到所述护套，及支架可通过护套的调整，在压接组件内移动，以便将它带到相对于该单元所须的位置。因此，压接组件置于护套外支架上方，并且可以具有不打扰限定介质流动的效果。
[0033]在该装置的一个实施例中，根据本发明的几个处理单元是设置在一排，其中，所述护套通过多个处理单元延伸。所述植入物或支架可以因此从一个处理单元移动到另一个。另外，所述护套可以通过处理单元被移动，直到支架基本固定在所述护套内，其从一个处理元件到另一个或是在包装内。在这种转移中，限定介质的流动可以绕支架连续流动，从而避免杂质的沉积。
[0034]然而，原则上护套也可以从一个处理单元中被拆卸，以便支架的位于护套内，或支架可以从一个处理单元被转移到另一个，而不造成不清洁。
[0035]对于处理单元,在如上面所描绘的压接单元,清洁单元,用于控制(tempering)植入物的温度(升高或降低温度)的单元，或一个包装单元，都可以在该装置中提供。根据对植入物的要求，其他的处理单元可以被提供。
[0036]用于产生限定介质涌流通过护套的流体单元可以在一个简单的实施例由一个容器提供，在容器中介质被定位和通过产生压力/过压或重力流过护套到开口。限定的介质可以使用气体，例如氮或液体。介质的成分可根据所述植入物的需要来选择。优选地是使用惰性介质，其不会与护套 内的支架的表面产生反应。例如，为此目的，无菌盐水溶液，可在0.9% NaCl的生理浓度使用。这具有将支架保持在生理上合适的环境中的优点。水也可用于注射。此外限定物质也可以与介质混合，例如通过涌流单元内或护套内的混合物，如在前面所描述的实施例的方式。通过限定物质，支架的表面可以例如被保护。物质还可用于以以影响支架的表面特性，例如为了氧化支架表面的氧化方式(如过氧化氢，H2O2，再或者硝酸)。流体单元可以具有压力调整用于调节护套的内部压力。因此可以保证一个恒定的流过护套的流量，即使在处理期间护套的直径被改变。这种带盖体的护套，该压力调节也可以关闭涌流量。涌流的强度也可以改变，例如在包装支架之前，与各种处理步骤一致的。
[0037]根据本发明，在植入物被清洗、处理、增加包装和/或在单元之间转移时，植入物优选被流体包围。优选地，所述流体单元在装置内部产生介质的逆流相对于所述植入物的输送器件。涌流因此在该装置内从一处理单元在清洁单元的方向流通。因此根据跟随的处理单元沿流体方向提供了清洁单元。优选地,所述流体也流过一个包装单元,或分别进入或通过包装本身，并从那里流向清洁单元的方向。
[0038]该包装是优选设置在前，例如，限定介质的流入开口后作为第一单元。该包装单元通过流体单元上的开口和相对的护套开口，使得所述护套沿流动方向连接到包装单元。该限定介质因而围绕包装流动。所以，该包装也因此对于任何可能的杂质/污染物颗粒而纯化，可以保持表面清洁直到插入植入物或装入植入物到输送器件前。流动方向通常是在植入物的纵向方向，特别对于支架，并且因而在加工轴的长度方向，如在压接器件的长度方向。只要一个输送器件被设置为在护套内的支架，这也被排列在纵向方向。因此在植入物的制备过程中，其在任何时候都被新鲜，无污染的介质所包围。因此在护套内有连续的流动。流动的速度可以调整为恒定的或可变的。因此，在制备所述支架植入的过程中，可以考虑各种条件。例如，在各个处理单元之间或到包装之间转移时，提高流动速度的实现是有利的，是为了因支架上的流动而防止任何颗粒而导致的污染。从根本上，可以想到该流体的流动方向可以相反的方向运行，或反之亦然。此外，可以想到具有各种介质或相关物质分别通过以交替的方式和/或从不同的方向在护套流动。这可能，例如通过在护套的同一端或相对端的同一流体单元或通过另外的流体单元发生。
[0039]另外，也可以在支架的处理过程中改变流体的温度。温度变化也可以被用于处理所述支架。特别是在处理自扩张支架时，可使用降低了温度的介质来处理支架。为了消除相对于该材料的记忆效应，所述支架与从而可以通过例如支架材料的奥氏体形成温度(AF温度)冷却。对于镍钛诺(nitrinol)支架，该温度可以调整至低于室温。根据这样的支架的冷却，一个导管可以布置在一个支架上的下个处理步骤中，同时流体绕该压缩的支架流动。
[0040]与植入物一起的输送器件，例如一个用于球囊扩张或自扩张支架的插入导管或输送导管，也可以设置在护套内，因此由可以流体在周围流动。输送器件从而同样可以防止杂质直到它被用作插入在体腔内的支架。
[0041]根据本发明，特别有优点的是，如果支架可以安装在或在输送器件，而它被限定介质围绕着流动，尤其是，沿着所述支架的纵向轴线流绕。在支架和输送器件之间发现的污染颗粒，可从流体中去除，例如采用压接法并且不被输送器件和支架之间的夹紧，仅随着支架在体腔内部释放去掉它们。因此流体能在整个处理过程中连续进行是有优点的。优选地，至少在所述支架的定位前和/或期间，在输送器件上或内部时，必须产生涌流，其围绕着该支架流动以防止污染。
[0042]在处理过程之后，所述植入物或与植入物一起的输送器件可被引导到包装单元或直接进入包装。优选的，至少一部分的护套设置在包装内，植入物从而留在保护护套的包装内。所述包装通过护套被关闭，以便所述的护套开口被关闭。直到关闭所述包装，所述流体可以流过该护套。所述护套的凸出部可以延长。这样的处理、封装的支架，因而很大程度无污染颗粒，并在去除该包装后，可直接插入体腔，而不需要另外的处理步骤，例如清洁或压缩。
[0043]根据本发明，用于植入体腔的植入物包装因此具有一个管状灵活护套，带有一个前开口和一个后开口，植入物位于的前、后开口之间，这里护套位于包装和开口内部，被包装或部分包装封闭。护套开口的至少一端连接流体单元，用于产生穿过护套的限定介质的流体。
[0044]或者，所述包装能够具有两个开口，它们之间围成的包装空间，其中所述护套可连接到第一开口和所述流体单元连接到包装的第二开口。限定介质的流体可以从该流体单元流动通过包装，再从所述包装通过该护套。在加工和包装过程中随时，该支架通过流体清洗，从而当从所述护套到进入包装的时候被保护。然后包装上的开口被封闭，使支架和其所属述输送器件还能够保持在被保护的环境中。
[0045]本发明还涉及一种支架形式的植入物，其是根据上述方法制备用于植入。本发明通过制备高纯支架的方法可以制备具有均匀的或周期性规律表面润湿特性。与常规制备的支架比较，根据本发明制备的支架均匀表面改善了支架在生长过程中和抵抗再狭窄过程中作用的行为起。体内实验研究验证，根据本发明的支架，被置入猪且该生长被监测，以下将会详细说明。令人惊讶的结果表明，支架再狭窄的特性比先前假定的更多取决于支架的净度。该测量结果表明，令人惊讶的良好结果获得在于是使用裸金属支架进行支架治疗。先前假设是，这类结果只能当所述表面通过特别制备达到，如通过药物涂覆在支架上。但是经实验证明，用支架成功的治疗体腔主要取决于所述支架的洁净度。
[0046]在一个有利的实施例中，所述支架的整个表面具有均匀的洁净度且比常规使用的ISO(国际标准组织)的洁净室对应的级别(如7级)具有更少面积单位的颗粒。这意味着，采用所提出的方法，可使在通常使用的最清洁的手术室、所述支架的表面达到更高的清洁度，不必采用这样的洁净室甚至更低水平的洁净室。尤其是所述支架还可以具有更少碳分子和尺寸小于0.05微米的颗粒对应于IS0(国际标准组织)I级的洁净室。
[0047]支架的表面特性可有利地通过一个平行专利的方法和装置验证，标题“用于确定支架的表面特性 的方法和装置及具有规定表面特性的支架Method und Vorrichtungzur Bestimmung einer Oberflachencharakteristik an Stents und Stent mit
definierter Oberflieheneharakteristile” (申请号 CH00049/12)。此申请的公开涉及一个创造性支架的表面特性，并结合了表面成分的确定。
【专利附图】

【附图说明】
[0048]本发明的优选实施例提供以下将参照附图，附图仅用于解释而不是为了限制。附图中公开的本发明的特征应单独地考虑，并组合为本发明的公开。在附图中:
[0049]图1a-1d根据本发明的第一装置用于球囊扩张支架的本发明方法的第一变体。
[0050]图2a_2c根据本发明的方法用于自扩张支架的第二变体。
[0051]图3根据本发明具有第二装置的方法的第三变体。
[0052]图4根据本发明具有护套的包装。
[0053]图5a，b, c根据本发明，具有均匀洁净度的支架的组织形态计量学分析示意图。
[0054]图6a，b，c与图5a，b，c相同支架类型的常规洁净度的组织形态计量学分析示意图。
[0055]图7a根据本发明的第一支架的体内X射线分析(造影)图表。
[0056]图7b根据本发明的第二支架的体内X射线分析(造影)图表。
[0057]图8a_e常规裸金属支架(上面)和本发明高纯金属支架(下面)的生长过程图
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【具体实施方式】
[0058]根据本发明的以下用于准备的植入物的植入，所示的例子使用一个支架。通常为支架与球囊导管为传输装置的情况，具有以下步骤:
[0059]1.支架被插入所述管状护套。
[0060]2.所定义的介质在所述支架的周围流动。
[0061]3.推入球囊导管，类似地也在介质周围流动。
[0062]4.经过一段时间后，当介质环绕流过支架和球囊并使颗粒不再停留在它们表面时，所述球囊可以被推入支架内腔。
[0063]5.在一个实例中，所述球囊稍稍打开(充气)，使支架通过摩擦的附着力留在所述球囊上
[0064]6.带支架的球囊导管被推入到护套内的压接单元并缩小直径一支架和球囊。
[0065]7.带压接或安装支架的球囊导管被推入包装，该包装被密封严密。
[0066]图1a到Id所示是第一变体，用于实现根据本发明的方法，其用于制备球囊扩张支架。从图1a可知，该装置包括处理单元在压接单元I的形式。图示两个压接单元的压接组件la，lb。所述单元具有两个或以上的压接组件。此外该装置具有沿压接单元I延伸的护套2，并沿着并超越压接单元的加工轴线，具有前开口 3和后开口 4。所述的护套2上设置细长管，且是柔性的和直径可还原的，或分别可折叠的。前开口 3连接一个流体单元5。设置在后部开口 4区域是个清洁装置6，例如超声元件。该流体单元5产生限定介质的流量，沿箭头方向穿过所述护套。设置在护套2是支架7形式的植入物和扩张导管8和扩张球囊9形式的传输装置。所示支架是压缩在球囊前，处于扩张状态的。所述支架7以及带球囊9的所述导管8具有清洁单元贯穿，加以清洁它们，现在被来自所述流体单元5的该限定介质流体绕流，并同时在所述护套内沿流体单元的流动方向为输送方向被输送。支架和输送器件从而逆行在该装置内的流动方向，对应为所述支架和所述输送器件的流体运动方向的逆向运动。过滤器可连接至所述流体单元，以此隔断来自所述流体单元的颗粒的污染及防止进一步的污染。
[0067]图1b中所示，在下一步骤方法，所述导管8的球囊9设置在支架7内，它们都存储在压接元件Ia和Ib之间的压接单元I。同时介质继续围绕支架7与输送器件流动，使得没有杂质能从所述输送器件的轴，例如球囊，停留在球囊和支架之间，也不能沉积在支架上。从而，由于逆行流动，无污染颗粒从所述输送器件的轴保持在输送器件，例如球囊，与支架之间。所述流动发生沿从所述压接单元I的纵向轴线的一端到另一端。没必要对一个压接器件的部件改型实现护套和流体的传送。
[0068]下一步骤方法中，根据图lc，所述压接单元I的压接元件Ia和Ib压缩支架7，使其减小其直径，并且设置在所述气囊9。所述护套2从而保持在所述支架7的外表面与压接单元I的压接元件之间。限定介质在压缩时继续在支架7绕流直到其表面停留在所述气囊
9。最小流体可以如流过所述支架的横杆(crosspieces)之间或该流体在压缩时被短暂中断，护套的通道被关闭。通过介质流动阻止颗粒的沉积在气囊9与支架7之间，流体携带颗粒，在压接时，可能从所述导管轴中脱离。
[0069]接着，如图1d所示，支架7被压缩在气囊9，该支架和导管8在护套2内一起被引导出压缩单元I。从那里其可以直接放入包装。所述护套可以至少部分地突出到所述包装或可进入到所述包装的开口。
[0070]该支架在这种装置中向P方向逆流移动，使该支架所述输送部件的和前(远)部分始终具有新鲜的介质围绕它流动。
[0071]附图2a_2c中所示的是第二变体，用于实现根据本发明的方法，用于制备自膨胀支架。该装置用于制备与图1a到Id可比的支架。可以再次预知的是，带压接元件Ia和Ib的压接单元1， 护套2穿过压接单元1，和沿箭头P方向的流体。为了更简明，流体单元和清洁单元未在图中示出。设置在护套内的是支架7与输送器件。该输送器件，或分别是导管，包括内管10，支撑管11和外管12。设置在内管10是近端X射线标志13a，其按常规方式，用于检测在体腔内的支架的位置。设置在内管10的末端是导管尖端14，其限定了所述支架在体腔的最远点插入，其同样具有(远)X射线标志13b。内管10设置在导丝上并形成通道通向导管尖端14。支撑管11连接到邻近的近端X射线标志13a。所述外管12被设置在支撑管11与内管10之上。
[0072]在图2a中，所述支架和所述输送器件已洗净及放入护套2里。通过内管10，所述支架7处于膨胀状态在所述的两个X射线标记13a和13b之间。所述支架的圆周长在此状态下依然大于比所述外管的内圆周长。支架7和外管12的端部和支撑管11被存储在压接单元的压接元件Ia和Ib的之前。
[0073]图2b中可以看出，所述支架7通过所述压接单元I被压缩。在压缩状态下，所述支架位于标记13a和13b之间。所述被压缩支架7的外径，现在与支撑管11的直径基本上对应。所述支架被压接元件Ia和Ib维持在压缩状态，同时冷却至其奥氏体形成温度以保持该压缩状态。对于支架的冷却，例如限定介质的温度可以被冷却，或其它拥有较低温度的相应介质可以被引入所述护套2，其被添加到限定介质流体里或代替它。或者冷却的介质可设置在护套外。
[0074]在奥氏体形成温度之下，所述支架保持在压缩状态，该压接元件Ia和Ib可以打开而不需要扩张支架，如图2c中所示。所述支架的直径现在仍小于外管12的内径，这使得其可被推动越过该支架，因此防止该支架避免不需要的膨胀。然后该支架可移入包装中。
[0075]在所述支架被压缩与进一步传递之前和期间，所述的限定介质流量绕支架和所述输送器件流动。支架的污染和支架和外管和外管和/或内管之间的沉淀因此而避免。
[0076]图3中所示是根据本发明的另一装置，用于制备所述支架的植入。该装置示出压接单元1，护套2，流体单元5，清洁单元6和包装15。在护套2内，输送器件8和支架7以压缩状态被存储，并可在护套2内移动。所述护套2从中伸出，或分别通过所述清洁单元6，通过压接单元I到包装15的第一开口 16,以及被连接到该开口。该流体单元5被连接在第二开口 17，其是与所述第一开口 16相对。该限定介质的流动沿P箭头方向，因此而从所述流动单元5通过包装15流到护套2，再围绕护套2内的支架7和输送器件8。所述支架7与输送器件8可在该流体中插入包装15。然后第一和第二开口 16，17的包装被封闭，使支架和输送器件被存储在该包装的保护介质里。因此当前的优点是，关闭所述第一开口 16的包装，其提供护套，从而通过第二开口 17，新鲜介质能够流入到包装，这保持直到所述第二开口关闭，从而从所述流体单元脱离。为了关闭所述开口 16和17，使用垫圈19，如O形圈形式，其中，由于所述盖体(盖子)18被压缩成使得所述开口围绕所述传送单元被密封在所述支架7的两侧。该盖体18可压缩垫圈19，例如通过旋转机制相对于所述封装壳体旋转。该包装由硬质材料构成。因此，可用于保护所述支架和所述输送器件来自机械的副作用，并保持这些在其内部空间在限定介质中，例如，在部分流体和部分气态介质。在准备用于植入时支架的污染可以就避免。连同其在包装里的输送器件，所述支架现在准备好用于植入。
[0077]如图4所示是另一种包装20,其中所述护套2延伸穿过所述包装20。所述护套通过第一开口 21和第二开口 22，相对于所述包装20。沿P方向的流体围绕所述护套2和包装20内的支架7与输送器件8流动。所述开口 21和22具有带密封24的端盖23，其紧密地封闭所述包装和所述护套，例如用如图3所述的旋转机械。所述包装20由硬质材料构成，作为用于支架和输送器件的保护套。所述护套2包围所述支架和所述输送器件并保持在限定介质中。[0078]图中5-7所示是动物研究结果，其结果自插入在猪冠状动脉中的支架取得。在图7，经过，支架周围的最小动脉直径支架在插入在动脉后立即、和插入及生长30天后被测定。在支架插入后，由于支架周围生长的细胞，支架的直径减小。所述动脉血管直径由血管造影捕获，即借助于X射线分析。该研究包括一系列测量八个对比试验组。
[0079]图5a, 5b, 5c和6a, 6b, 6c中横截面所不的是猪的冠状血管，其在已植入的Medtronic支架后被检查，此为普通的组织检查。所述原始管边缘被识别，然后计算在一起生长细胞的横截面表面，从中可以知道生长速率结果，即内皮化或分别狭窄率。
[0080]在图5a，5b和5c，使用根据本发明的支架具有均匀的和高纯度的表面，可以例如根据上述平行应用可以验证。在此是用制造商为Medtronic的市售支架,大小3x18毫米，并根据本发明方法制备。图5a示出了在血流近端区域中像内生长(grow-1n)的支架，图5b是有分叉的中间区域，图5c是血流的远端区域。可以看出，所述动脉由于向内生长，只减小了一点动脉直径。而且是有规律的向内生长在支架上。
[0081]用于图6a，6b和6c的是常规制备的支架，其具有不均匀的纯净表面，同样能够根据上述应用方法所证实。在所述近端区域(图6a)，在中部区域(图6b)，以及在远端区域(图6c)，其动脉直径明显小于与图5a，5b和5c所述的支架。尤其是在远端区域，可以看见很明显的再狭窄。
[0082]由此可知，通过均匀及纯净的支架表面，在治疗动脉疾病中的风险能够显著降低。此外，根据本发明所述方法和器件，对应于一种制造方法和准备过程的支架的表面特性，可以可靠地确定，且方便便宜。因此，没有表现任何良好的表面特性的支架可以被排除植入。 [0083]在图7a中所使用的支架是Medtronic (3x18毫米)有螺旋形网格结构(gridstructure)，其是准备用于植入体腔内。所述左柱示出在体腔内支架的行为，根据本发明的制备，其具有均匀表面润湿特性。右柱的刚刚打开包装而无进一步处理步骤的支架，就如传统方法使用的。显而已见，根据本发明的支架，相对于常规制备的支架，具有均匀表面显示出更好的生长特性。本实例中，根据本发明的支架应避免的再狭窄可从29.1%降到
16.4%，即约44%，这在统计上非常显著(P = 0.009)。
[0084]图7b是用Abbott支架，3x18mm的尺寸，其具有规则对称，即非螺旋形，网格结构和可以用于植入体腔内。所述左柱图再次显示此支架在体腔内的特征，其经过根据本发明制备，而右柱图是出自刚刚打开包装而无进一步的处理步骤的支架，就如传统方法使用的。具有这种网格结构的该支架还显示，根据本发明的制备，其明显地改进了动脉上的向内生长，其显著降低动脉变窄的直径，从45 %降至24.7 %，即约45 %，这在统计上非常显著(P =0.024)。
[0085]这些结果清楚表明，使用根据本发明的支架，具有均匀的、或分别周期性规律的表面润湿性能，与常规可用的支架相比，表现出明显改善的内生长的行为和减少的再狭窄。根据本发明，因此，裸露金属支架分别具有均匀的或周期性规律的表面润湿性能，即高纯度支架，是供于体腔内的植入。
[0086]图8a到Se示出在支架中生长过程的各步骤，其可以在本 申请人:的试验中识别。所示各步骤，与常规裸露金属的支架103‘(上)和高纯裸露金属的支架103，尤其是支架在其整个长度具有均匀的表面润湿性能、或分别周期性规律的表面润湿性能。根据本 申请人:的平行申请CH00049/12的特征和装置，获得高纯支架。在图8a-8e的实例中，支架考虑为具有高亲水表面。
[0087]图8a中所示，水滴107在支架表面的润湿性能。在常规支架103 ‘(图8a的上图)，具有大的接触角，而高纯支架103(图8a的下图)，由于亲水表面特性，其出现很小的接触角。图8b中，所述支架放置在植入的位置，所考虑的表面暴露于血液中。常规支架103 ‘(图8b上图)先进行沉淀蛋白质，以防止粘附以及嗜中性细胞(FGN，A2M，ApoA)的功能，即所谓的嗜中性抑制剂108。对于高纯支架103 (图Sb下图)，所述的嗜中性抑制剂108 (FGN, A2m und ApoA)大大降低，同时沉积蛋白，其防止血小板以及蛋白的粘附(HMWK)，其提高嗜中性粒细胞在支架表面(PGN)的粘附，即所谓的嗜中性促进剂109。相对地，对于常规支架103 ‘(图8c上图)，血小板110主要沉积在嗜中性抑制剂108，为基本应该避免的。在另一方面，高纯支架103 (图8c下图)，嗜中性细胞111从所述患者的血液中被沉积在嗜中性促进剂109，而血小板被排斥。被激活的嗜中性细胞111在支架表面分离所述cathelicidin蛋白(LL37) 112，参见图8d下图。因此生长的过程被以正面方式支持而无须涂层或递送药物。对应常规支架103 ‘，发现的cathelicidin数量非常少。本发明之研究表明，所述的高纯支架103比较于常规支架,积累超过二至三倍的cathelicidin。所述的高纯支架103具有规律的表面润湿性能，与比较于图5a_5c (见图Se下图)相比，显示了向内生长特性。但是，所述常规支架103 ‘显示恢复向内生长如附图6a至6c所示，即通道的又变窄(参见图Se上图)。总之，可以得出结论，所述的高纯表面支架103，其可以支持及促进这些生物活性机制，使其在所述的支架103上健康的和所需的生长。而另一方面，不需要的过程被抑制或停止。
[0088]标号列表 [0089]I压接单元
[0090]2 护套
[0091]3 前开口
[0092]4 后开口
[0093]5流体单元
[0094]6清洁单元
[0095]7植入物，支架
[0096]8输送器件
[0097]9 球囊
[0098]10 内管
[0099]11支撑管
[0100]12 外管
[0101]13a，13b 标记
[0102]14导管尖端
[0103]15 包装
[0104]16 第一开口
[0105]17 第二开口
[0106]18 盖体
[0107]19 垫圈[0108]20 包装
[0109]21 第一开口
[0110]22 第二开口
[0111]23 盖体
[0112]24 垫圈
[0113]103，103 ‘支架
[0114]107 水滴
[0115]108嗜中性抑制剂
[0116]109嗜中性促进剂
[0117]110血小板
[0118]111嗜中性细胞
[0119]112 cathelicidin
[0120]P流体方向
【权利要求】
1.用于制备植入体腔的植入物的装置，它包括: -至少一个处理单元(I)用于制备所述植入物(7 ；103), -护套(2)拥有前开口(3)和后开口(4)，至少一部分设置在处理单元(I)里面或上面，所述植入物(7 ；103)被置于护套(2)内并存储在这些开口(3，4)之间，和 -至少一个流体单元(5)用于产生通过该护套(2)的限定介质的流体(P)，被连接至护套⑵的至少一个开口(3 ;4)，所述流体(P)在护套⑵内流经所述植入物(7 ;103)。
2.根据权利要求1的装置，其中所述的护套(2)设计为管式的和/或柔性的。
3.根据权利要求1或2的装置，其中所述植入物可移动地设置在护套(2)内。
4.根据以上权利要求之一的装置，其中在所述护套(2)里面或上面，用于定位所述植入物(7; 103)的支撑构件被设置在护套内。
5.根据以上权利要求之一的装置，其中所述护套(2)的壁厚为0.01毫米-0.09毫米，特别是0.02毫米至0.06毫米。
6.根据以上权利要求之一的装置，其中所述护套(2)由PTFE或PFA制成。
7.根据以上权利要求之一的装置，其中所述护套(2)延伸通过所述处理单元(1)，尤其是一个包装单元，并从所述处理单元(I)的相对侧伸出。
8.根据以上权利要求之一的装置，其中多个处理单元(I；6)串联设置且所述护套延伸穿过所述多个处理单元(I ；6)。
9.根据以上权利要求之一的装置，其中所述护套(2)能够从处理单元(I)去除和/或在其中移动。
10.根据以上权利要求之一的装置，其中所述处理单元包括清洁单元(6)，用于压缩所述植入物(压接单元)(I)的单元，或包装(15 ；20)。
11.根据以上权利要求之一的装置，其中设置在所述流体单元(5)和所述护套(2)之间的是包装(15)。
12.根据以上权利要求之一的装置，其中为了插入体腔内的植入物(7;103)，在开口之间(3，4)的设置输送器件(8)、将植入物与所述护套(2)连为一体。
13.根据以上权利要求之一的装置，其中包装单元(15)在流体单元(5)之后从前面设置在流动方向，并通过开口(17)连接到所述流体单元(5)及通过相对开口(16)到所述护套⑶的开口。
14.根据以上权利要求之一的装置，其中设置为介质的是一种氯化钠生理溶液或蒸馏水。
15.用于制备植入体腔的植入物方法，其中所述植入物(7；103)插入到处理单元(I)的护套(2)内，其中所述植入物(7 ；103)被存储在所述护套(2)的前开口(3)和后开口之间，特定介质的流体(P)被引导通过护套(2)，在所述护套(2)内至少一部分围绕所述植入物(7 ；103)流动，所述处理单元(I)对所述植入物(7 ；103)在护套⑵外起作用。
16.根据前述权利要求的方法，其中所述流体(P)在植入物(7；103)周围流动，同时所述植入物(7 ；103)被清洗、制备，所述植入物被输送到包装和/或在各个单元之间转移。
17.根据权利要求15或16之一的方法，其中所述植入物(7；103)在从用于清洁植入物的清洁单元(6)到一个或多个处理单元⑴和/或到包装(15 ；20)的转移期间，保持在护套内。
18.根据权利要求15至17之一的方法，其中所述植入物(7；103)与护套(2) —起被带入处理单元(I)，特别是压接单元，再从中被移除。
19.根据权利要求15至18之一的方法，其中用于植入(7；103)体腔内插入植入物的所述输送器件(8)被和护套(2)内的植入物一起存储。
20.根据权利要求15至19之一的方法，其中所述限定介质的流体(P)以相对植入物(7； 103)的输送方向逆行的方式发生，在一个装置内包括至少一个清洁单元(6)以及处理单元(I)和/或包装(15 ;20)。
21.根据权利要求15至20之一的方法，其中所述流体的温度(P)在制备支架(7；103)的过程中改变。
22.根据权利要求15至21之一的方法，其中至少一种其它物质被添加到流体(P)中。
23.根据权利要求15至22之一的方法，其中所述流体(P)的强度是可用不同方式调节的。
24.根据权利要求15至23之一的方法，其中设置包装单元，其中在护套(2)内的所述植入物(7 ；103)被与包装(20)包装在一起。
25.根据权利要求15至24之一的方法，其中包装单元(15)在流动单元(5)之后从前面设置在流动方向，所述限定介质围绕着它流动，护套(2)被连接到所述包装单元(15)。
26.以支架形式的植入物，根据权利要求14至25的方法制备用于植入。
27.根据权利要求26的植入物，其中所述支架的总面积具有恒定的洁净度，其在每平方米的颗粒，比IS0(国际标准组织)I级的洁净室的更少。
28.根据权利要求26的植入物，其中所述支架具有比国际标准组织(ISO)I级洁净室更少的、小于0.05微米尺寸的颗粒。
29.用于植入体腔内的植入物的包装，具有管状柔性护套(2)，具有前开口(3)和后开口(4)，所述植入物(7 ；103)在开口之间被存储，所述护套(2)被设置在所述包装(20)内及护套(2)的所述开口(3 ；4)被包装(20)或者部分包装密封。
30.根据前述权利要求的包装，其中在护套(2)的至少一个开口(3;4)，提供连接用于产生通过该护套(2)的限定介质的流体(P)的流体单元(5)。
31.根据两个前述权利要求之一所述的包装，其中所述包装具有硬质金属的壳体。
【文档编号】A61F2/958GK104039268SQ201280066493
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】埃里克·佐克, 斯特凡诺·布兹, 艾明·W·马德尔, 罗曼·施耐博格, 文森特·米莱特 申请人:扩凡科技有限公司