杨桃提取物作为cpt-1调节剂的用途及其组合物的制作方法

杨桃提取物作为cpt-1调节剂的用途及其组合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了用于改善皮肤外观的方法，特别是治疗、减轻、预防、延迟和/或改善皮下脂肪过量蓄积和/或生成的一种或多种症状，比如蜂窝组织、与其有关的病症，其通过局部施用包含肉碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)刺激性阳桃叶水提取物、任选地和其它抗脂质剂的组合物。
【专利说明】杨桃提取物作为CPT-1调节剂的用途及其组合物

【技术领域】
[0001] 本发明一般性涉及含有阳桃（Averrhoa Carambola)(也称为杨桃starfruit)叶 提取物的组合物，其局部施用于皮肤以调控肉碱棕榈酰转移酶-l(CPT-l)的表达。本发明 的组合物包含至少一种抗脂质剂，并且特别地通过改善受蜂窝组织（cellulite)影响的皮 肤的状况和外观向皮肤提供益处。更特别地，本发明的组合物包含刺激CPT-1表达的杨桃 水提取物，CPT-1是一种脂肪氧化的重要酶。

【背景技术】
[0002] 消费者一直在寻求改善他们的皮肤外观，特别地寻求改善受不想要的脂肪沉积和 /或蓄积（包括蜂窝组织）影响的皮肤外观。在化妆品工业中，对于开发可以局部施用于 皮肤以提供抗-蜂窝组织和抗-肥胖症益处以及其它抗脂质益处的产品，存在积极的兴趣。 随着消费者逐渐寻求减缓和延迟皮下脂肪过量蓄积和/或生成的症状，日益需要增强皮肤 外观的化妆品产品。
[0003] 蜂窝组织是往往在许多女性的臀部、大腿和四肢上蓄积的块状（lumpy)、不均匀类 型的皮下脂肪。因为其赋予皮肤下组织"橘皮（orange peel)"或"干酪（cottage cheese)" 样，所以认为其难看。如当坐着或交叉双腿时，挤压皮肤，产生具有脂肪层凸起和凹陷的"睡 垫状外观（mattress appearance) "。可以感觉到脂肪结节陷入（trapped)硬化的结缔组织 之内。蜂窝组织-影响的皮肤的组织学表明蜂窝组织是由增大的脂肪组织和脆弱皮肤结构 和结缔组织隔膜的组合产生的。过量的脂质蓄积增加了脂细胞体积，其向内凸出（bulge) 进入脆弱的真皮中，产生特征性不规则的表皮表面的外观。许多因素可引起蜂窝组织，包括 例如遗传因素、肠道因素、循环因素、淋巴因素、激素因素和生活方式因素。节食减少脂肪摄 入、锻炼提高脂肪代谢和预防蜂窝组织构建、以及按摩和水疗刺激淋巴引流可以帮助减少 蜂窝组织的外观。然而，这些抵抗蜂窝组织或皮下脂肪的方式有限，仍然需要另外的方法。
[0004] 本领域需要改善皮肤外观的组合物和方法，其包括治疗、控制、处理 (management)、改善、预防、抑制、延迟和/或减少皮下脂肪的过量蓄积和/或产生,包括蜂 窝组织、痤疮、和/或油性皮肤。
[0005] 因此，本发明的一个目的是提供治疗、改善、预防、抑制、延迟和/或减少皮下脂肪 的过量蓄积和/或产生的症状的新成分。本文公开了用于治疗与皮下脂肪的过量蓄积和/ 或产生（包括蜂窝组织）有关的病症的新方法和组合物、以及其作用方式，以及包含其的皮 肤制剂、和用于皮肤的其他个人护理产品。
[0006] 前述讨论仅呈现用于提供对本领域面临问题的性质的更好理解，并且不应以任何 方式解释为承认现有技术，本文对于任何参考文献的引用也不应当被解释为承认此参考文 献构成本申请的"现有技术"。


【发明内容】

[0007] 增大的脂肪组织突出（protrusion)进入真皮是导致蜂窝组织外观的一个主要因 素。改善蜂窝组织的方法之一是刺激脂肪分解和降低脂细胞（adipocytes)或脂肪细胞 (fat cells)中脂肪和/或脂质的含量。肉碱棕榈酰转移酶-l(CPT-l)是一种催化肉碱结 合脂肪酸的线粒体酶，其是脂肪酸氧化（脂肪酸分解）的限速步骤。不希望受到理论的束 缚，据信CPT-1的表达增加导致脂细胞中脂质蓄积减少，其依次减小脂肪组织的尺寸和帮 助改善受蜂窝组织影响的皮肤的外观。
[0008] 在本发明之前，不知道CPT-1表达的刺激剂可以减少脂细胞中脂质蓄积。令人惊 奇地，发现阳桃（也称为"杨桃"，下文中可互换地使用）叶的水提取物刺激CPT-1的表达， 导致脂细胞中脂质蓄积减少。特别地，令人惊奇地发现包含阳桃叶的水提取物的组合物减 少脂质蓄积和脂细胞分化，提供对抗不想要的皮下脂肪和（特别地）蜂窝组织的联合作用 机制。而且，杨桃提取物在治疗特征为脂质过量的其他皮肤病症例如痤疮或油性皮肤方面 可能是有益的。
[0009] 阳桃，也称为五敛子（Carambola)或杨桃（starfruit)是一种酢楽草科的木本植 物种。该常绿树原产于东南亚和印度次大陆。阳桃是小树或灌木，具有玫瑰色到红色-紫 色的花。花少量且为圆锥形，萼片5,具有带白色的边。在热带条件下，通常全年开花。该树 载培在热带和亚热带地区，其果实可食用且具有医学用途。
[0010] 虽然已经描述了阳桃叶提取物治疗皱纹（JP 2003/3009893、JP 2002/226323和 JP 2003/055244)，以及抑制睾酮5- α -还原酶（JP 2002/241296A)，从来没有描述过阳桃 提取物用于对抗不想要的皮下脂肪和/或蜂窝组织。
[0011] 在本发明的一个方面，提供用于改善皮肤外观的化妆品组合物（或个人护理产 品），其包含在化妆品可接受的载体中的有效量的肉碱棕榈酰转移酶-1 (CPT-1)刺激剂，该 有效量可减少所述皮肤区域中脂细胞分化和/或细胞内甘油三酯生成和/或脂细胞蓄积。 在某些实施方案中，CPT-1刺激剂是阳桃提取物，特别是该植物的叶、茎和花（或其组合）的 水提取物。在本发明的一个方面，CPT-1刺激剂为阳桃叶的水提取物，且刺激CPT-1的基因 表达。
[0012] 在本发明的某些实施方案中，提供处理以脂质过量、油性皮肤和/或油性头皮为 特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中的有 效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物以足够改善所述皮肤外观的时间。
[0013] 在某些实施方案中，所述化妆品组合物进一步包括至少一种其它抗脂质剂，所述 抗脂质剂选自磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、β-肾上腺素能受体 激动剂、α -2-肾上腺素能受体拮抗剂、黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉素提取物、山楂提取物、 可乐豆（cola)提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油、咖啡因、胶原蛋白刺 激剂、弹性蛋白刺激剂、肉碱、肌酸、及其组合。
[0014] 在另一个方面，本发明涉及一种改善受不想要的皮下脂肪（比如蜂窝组织）影响 的皮肤的外观的方法，包括向皮肤局部施用包括在化妆品可接受的载体中的有效量的一种 或多种CPT-1调节剂的化妆品组合物，所述有效量能减少所述皮肤区域中脂细胞分化和/ 或细胞内甘油三酯生成和/或脂细胞蓄积。在某些实施方案中，CPT-1刺激剂是阳桃提取 物，特别是该植物的叶、茎和花（尤其是叶）的水性和/或乙醇提取物。例如，可以将在化 妆品可接受的载体中的有效量的阳桃提取物施用于皮肤以足够改善皮肤外观的一段时间。
[0015] 在某些实施方案中，所述组合物施用于大腿、臀部、腹部、髋部或上臂区域的至少 一个上存在的蜂窝组织。在某些实施方案中，所述组合物置于应用区域上，例如作为免洗型 (leave-on)组合物。在某些实施方案中，根据治疗方案，比如至少一天一次，施用至少4周 时间，施用所述组合物。在某些实施方案中，治疗方案包括至少一天一次，施用至少2周时 间。在具体实施方案中，提供其中足够改善所述皮肤外观的时间包括至少2周时期的方法， 并且其中施用所述水提取物至少一天一次。在其它实施方案中，施用所述组合物一天两次 或三次。
[0016] 还提供一种用于减少之前受蜂窝组织影响的区域中蜂窝组织复发的方法，包括向 其局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量CPT-1刺激性阳桃叶水提取物。
[0017] 另一个方面仍然涉及一种减少不想要的脂肪沉积的方法，其包括向受不想要的脂 肪沉积和/或蓄积的区域局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的CPT-1刺激性阳桃 叶水提取物以足够减少不想要的脂肪的时间。
[0018] 本发明的另一个实施方案提供一种用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的个 人护理或化妆品组合物，其包含在化妆品可接受的载体中有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水 提取物。
[0019] 本发明的另一个实施方案提供一种用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的组 合物，其包含在化妆品可接受的载体中有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物，其中所述 水提取物具有根据图1的HPLC分析。
[0020] 本发明的另一个实施方案提供一种用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的组 合物，其包含在化妆品可接受的载体中有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物，其中所述 水提取物包含少于〇. 1 %重量的酚类化合物和至少20%重量的糖类。
[0021] 参照下述详细说明将更好地理解本发明的这些及其它方面。

【专利附图】

【附图说明】
[0022] 图1显示根据本发明刺激CPT-1的阳桃叶提取物的HPLC分析。
[0023] 图2显示下调CPT-1的阳桃叶提取物的HPLC分析。
[0024] 发明详细描述
[0025] 令人惊奇地发现当局部施用时，包含一种或多种刺激肉碱棕榈酰转移 酶-1 (CPT-1)表达的物质的组合物显著地改善受不想要的脂肪沉积和/或蓄积影响的皮肤 外观，包括受蜂窝组织影响的皮肤方面的改善。特别地，包含阳桃提取物、优选水提取物的 化妆品组合物可以用于这样的方法中，以改善受蜂窝组织影响的皮肤外观，以及减少之前 受影响的区域中蜂窝组织的复发，和/或减少受不想要的脂质蓄积和/或沉积影响的区域 中的肥胖。
[0026] CPT-1刺激性提取物和组合物
[0027] 本发明的一个方面涉及用于局部施用的组合物，其包含刺激CPT-1以治疗、改善、 抑制、延迟、降低皮下脂肪过量蓄积和/或生成的发生率或风险、和/或减少其症状的杨桃 提取物。改善受蜂窝组织影响的皮肤外观和/或对抗不想要的皮下脂肪症状可以包括，而 不限于下述的一种或多种：
[0028] (a)减少蜂窝组织成块和/或不均匀的外观；
[0029] (b)减少挤压时蜂窝组织的凹陷外观；
[0030] (c)减少受蜂窝组织影响的区域的范围；
[0031] (d)预防或延迟蜂窝组织复发；
[0032] (e)预防或治疗痤疮；
[0033] (f)预防或治疗油性皮肤；
[0034] (g)减少皮下脂肪沉积和/或蓄积；
[0035] (h)改善胶原蛋白沉积；和
[0036] (i)改善结缔组织强度。
[0037] 改善可以通过本领域已知的方法测量，例如消费者小组测试（consumer panel testing)。根据本发明改善皮肤外观的方法包括减少受此影响的皮肤中蜂窝组织的外观。 根据本发明的方法也包括改善受蜂窝组织影响的皮肤的绷紧度或光泽。实际上，本发明的 组合物施用于需要治疗的皮肤，即遭受任一个前述皮肤属性的缺陷或损失的皮肤，或将另 外受益于任一个前述皮肤属性改善的皮肤。
[0038] "CPT-1刺激剂"指可以经由CPT-1介导的一种或多种途径降低人脂细胞中甘油三 酯水平的任何试剂。在某些实施方案中，CPT-1刺激剂降低血清甘油三酯。甘油三酯水平 降低可以指脂细胞增殖和/或分化和/或脂细胞中细胞内脂质和/或甘油三酯的生成、贮 存和/或蓄积的降低，和/或脂肪酸氧化和/或降解和/或脂解的增加；和/或体外或体内 脂质生成基因的表达的降低，并且可以通过本领域已知的任何方法或如本文所述来测量。 例如，CPT-1刺激性杨桃提取物可以起降低人脂细胞内甘油三酯生成的作用（参见，例如下 述实施例1)，或者CPT-1刺激性杨桃提取物可以起降低血清甘油三酯的作用。在某些实施 方案中，与不存在所述杨桃提取物下的甘油三酯的水平相比，甘油三酯的水平降低至少约 30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、或至少约100%。 作为另一个实例，也可以直接测量CPT-1刺激，例如当所述CPT-1刺激剂起增加人脂细胞内 CPT-1基因表达的作用时，通过测量CPT-1基因表达的增加。参见，例如如下实施例2。在 某些实施方案中，与不存在CPT-1刺激性杨桃提取物下CPT-1基因表达的水平相比，CPT-1 基因表达增加至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约 40%、至少约50%、或至少约100%。
[0039] 应当理解，CPT-1刺激剂可以通过任何方式导致甘油三酯水平有效地降低，例如通 过增加转录的CPT-1 mRNA和/或增加表达的CPT-1蛋白质、和/或减少脂细胞中CPT-1蛋 白质的翻译后加工。活化机制可以包括上调CPT-1的激动剂；下调CPT-1的拮抗剂；提高 CPT-1RNA和/或蛋白质的稳定性，和/或提高CPT-1与影响CPT-1活化的配体的二聚化。 CPT-1刺激剂可以指提取物，例如阳桃提取物，其包含大量的活性化合物，其中一种或多种 调节CPT-1。在一个优选的实施方案中，CPT-1刺激剂为杨桃提取物且提高CPT-1蛋白质的 量。
[0040] 在优选的实施方案，CPT-1刺激剂为阳桃（杨桃）提取物，更特别地是水提取 物。阳桃也称为五敛子，通用名为"杨桃"。阳桃属于酢浆草科的木本植物种。其发源于菲 律宾，当地称之为"balimbing"或"saranate"，取决于其酸味。另一个通用名为"酸杨桃 (belimbing) "（印度尼西亚、马来西亚、印度和斯里兰卡）。该树及其果实在整个东南亚、 南太平洋、东亚洲的一部分很普遍，其也栽培在整个热带地区，比如哥斯达黎加、秘鲁、哥伦 比亚、特立尼达、厄瓜多尔、圭亚那、多米尼加共和国和巴西、以及美国的南佛罗里达和夏威 夷。阳桃是小树或灌木，具有玫瑰色到红色-紫色的花。花少量且为圆锥形，萼片5,具有带 白色的边。在热带条件下，通常全年开花。该树载培在热带和亚热带地区，其果实可食用且 具有医学用途。阳桃被认为富含抗氧剂和维生素 C，糖、钠和酸含量低。其也是一种一级和 二级（primary and secondary)多酚抗氧剂的有效来源。阳桃同时具有抗氧化和抗微生物 活性：果实提取物清除NO取决于浓度和成熟阶段。提取物具有抗大肠杆菌、伤寒杆菌、金黄 色葡萄球菌和蜡样芽胞杆菌的抗菌活性。
[0041] 对于本发明组合物的用途，所述植物、植物组分和/或活性成分优选地直接来源 于所述植物。成分可以是纯形式、半纯形式或未纯化的形式。在优选的实施方案中，阳桃提 取物包含水性、醇性或水醇提取物。在更优选的实施方案中，组分是通过极性溶剂萃取、t匕 如使用水提取得到的提取物形式。
[0042] 溶剂提取包括收集来自植物的原料，其含有期望的组分，特别是地上部分，比如 叶、茎、花、树皮等。将这些植物材料研磨成小粒径，然后通过可测量装料机将原料穿过进口 放入提取机中。通过推进器将植物原料推入提取机中，使植物原料慢慢地向前移动。可以 通过废物排放出口顶部的溶剂入口将溶剂加入到所述机器中。由于重力差异和平衡，溶剂 流向原料进口，浸泡该材料，并从溶剂入口的对侧流出。因为植物材料和溶剂以彼此相反的 方向运动，植物材料不断浸泡在含有低浓度提取物的溶液中。作为平衡的结果，通过相对着 低浓度溶液连续提取植物材料可以获得高产率的植物组分。植物材料在溶剂提取物中的浓 度可以为约5g/L至约50g/L，优选约10g/L至约30g/L，最优选至少20g/L。
[0043] 萃取时间可适合于移除所述植物组分，例如通常为约1-8小时，更优选地介于约 2-6小时之间，且最优选地介于约3-5小时之间。可以根据溶剂和使用的萃取方法选择萃取 温度，但是可以介于约20°C至约90°C之间（包括室温萃取）、介于约40°C至约70°C之间、或 介于约50°C至约60°C之间。然后，将收集的提取物精滤以除去杂质，并且可直接使用，或者 可例如通过蒸馏溶剂、冷冻干燥或其它常规处理浓缩。提取物也可以以通过除去基本上所 有溶剂的粉末形式提供。
[0044] 简而言之，极性或水溶剂提取包括使用水、水性溶液或其它极性溶剂洗涤和提取 植物材料。极性溶剂的非限制性实例包括，但不限于：水；醇类（比如，甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇等）；二醇类；醚类（比如，乙醚、二丙醚等）；酯类（比如，乙酸丁酯、乙酸乙酯等）；酮类 (比如，丙酮、乙基甲基酮、等）；有机酸，包括乙酸，等；二甲亚砜；乙腈；其他有机溶剂；及 其组合。其它合适的溶剂包括生理盐水、磷酸缓冲液和磷酸盐缓冲盐水等。在某些优选的 实施方案，使用水作为极性溶剂。本领域众所周知的方法可用于极性溶剂提取。
[0045] 类似地，有机溶剂提取方法包括使用有机溶剂洗涤和提取植物材料。有机溶剂的 非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、二甲苯和石油醚。本领域众所 周知的方法可用于有机溶剂提取。
[0046] 在某些实施方案中，所述提取包括水-有机提取。通常，水-有机溶剂提取包括首 先从植物的一部分收集原料，尤其是地上部分，比如叶、茎、花、树皮等，将其研磨成小粒径。 根据想要的提取物在酸性或碱性（碱）条件下的稳定性，将研磨的植物材料浸泡在酸性或 碱性水溶液中。对于在酸性条件下提取，将酸比如盐酸或硫酸加入到水中，例如以约3% (w/v)的浓度。对于在碱性条件下提取，将碱比如氢氧化钠或碳酸钠加入到水中。提取时间 和提取温度通常与上述有机溶剂提取方法中的类似。
[0047] 然后，收集提取物并精滤以除去杂质。根据所收集提取物的酸性或碱性，可以将碱 性试剂（例如氨水）或酸化剂（例如硫酸）加入到提取物中，通过调节pH中和该溶液。水 提取物可以直接使用、浓缩或干燥。可选地，有机溶剂可以加入到该中和溶液中以使提取物 活性物从水相转移到有机相中。这样的有机溶剂的实例包括，但不限于乙醇、异丙醇、丁醇、 戊醇、己醇和二甲苯。将包含所转移的提取活性物的提取物溶于有机溶剂中，其可直接使 用，作为浓缩物使用，或干燥。
[0048] 可以将含有不同组分的不同植物混合且一起提取。如果提取含有在所用于提取的 溶剂（比如乙醇）中具有类似溶解度的组分的两种或多种植物，则优选地使用混合提取方 法。可以将该提取物混合物浓缩，并储存在合适的溶剂中。
[0049] 在某些实施方案中，从阳桃植物的叶、茎和花获得提取物。在某些优选的实施方案 中，通过干燥植物材料，接着使用溶剂从干燥的植物提取获得提取物。例如，可以使用极性 溶剂。合适的极性溶剂包括，但不限于：水；醇类（比如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）；二醇 类；醚类（比如，乙醚、二丙醚等）；酯类（比如，乙酸丁酯、乙酸乙酯等）；酮类（比如，丙酮、 乙基甲基酮、等）；有机酸，包括乙酸，等；二甲亚砜；乙腈；其他有机溶剂；及其组合。其它 合适的溶剂包括生理盐水、磷酸缓冲液和磷酸盐缓冲盐水等。在某些优选的实施方案，使用 乙醇和/或水作为极性溶剂。
[0050] 优选地，通过用水、乙醇或其混合物提取阳桃叶、花和茎获得阳桃提取物。溶剂体 系可以任选地包括约10%体积至约90%体积的乙醇和约10%体积至约90%体积的水；约 25%体积至约75%体积的乙醇和约25%体积至约75%体积的水；约45%体积至约55%体 积的乙醇和约45 %体积至约55 %体积的水；或者乙醇和水的50:50混合物（按体积）。
[0051] 优选地，通过将粉末化的阳桃叶溶液化，接着酶法水解（例如，通过碳水化物酶） 获得阳桃提取物。可以通过热处理灭活酶活性。优选地加入助剂以除去酚类化合物，使得 酚类化合物的含量占最终阳桃提取物干重的小于2%、小于1 %、或最优选地小于0. 1 %。得 到的阳桃提取物优选地含有的总糖含量为相对于干物质重量的介于约20%至64%之间， 优选地为相对于干物质重量的至少20%总糖含量。可选地，与得到的活性提取物的体积相 t匕，总糖含量为约3.2 g/L至约36 g/L、优选地介于约8g/L至约16g/L之间。阳桃提取物 的其它优选的特征为：干物质为介于约10至约90g/L之间，优选地介于约25至约40 g/L之 间；pH为介于约3. 0至约5. 0之间，优选地介于约3. 0至约4. 0之间；蛋白质含量为干物质 的介于约8. 5至约23%重量之间；粗灰分含量为提取物中干物质重量百分数的介于约22. 5 至约39%之间；而糖醛酸为提取物中干物质重量的介于约5至约17%之间。根据本发明特 别优选的阳桃叶提取物具有至少20%重量的糖类且不含多酚化合物，或者基本上不可检测 的多酚化合物。
[0052] 另一种合适的提取方法公开在PCT公开文本W003/079816 (描述了番茄提取物的 制备方法）、W004/014404(描述了狭叶松果菊（Echinacea angustifolia)提取物的制备方 法）和W004/014958(描述了从狭叶松果菊根提取多糖）中，将所有这些文献的全部内容通 过引用并入本文。
[0053] 在其它实施方案中，如本文所述的阳桃提取物包括"合成性"提取物，即将已知的 植物组分和/或成分的不同组合混合以基本上模拟天然来源的植物提取物的组成和/或活 性。这样的合成提取物包括在术语"提取物"或"植物提取物"中。合成性提取物具有与天然 植物同样的两种以上、三种以上、或四种以上活性成分。最优选地，合成性提取物具有与该 植物的天然提取物基本上相同数量的活性成分。合成性提取物和植物或天然植物提取物之 间用数值表示的活性成分存在率（incidence)的一致性可以用"共同性（commonality)%" 描述。优选地，合成性提取物具有与植物或天然植物提取物的化学组成约50%以上共同性。 换句话说，合成性提取物具有在植物或天然植物提取物中存在的约50%以上的活性成分。 更优选地，合成性提取物的化学组成与植物或天然植物提取物的化学组成具有约70%以上 的共同性。最佳地，合成性提取物与植物或天然植物提取物的化学组成具有90%以上的共 同性。用于比较的植物或天然植物提取物例如来源于阳桃植物，例如如本文所述的。
[0054] 阳桃植物可以是任何形式，包括，但不限于整个植物、干燥的植物、地上植物或其 部分，包括但不限于种子、针叶、叶、根、树皮、球果、茎、根茎、逾合细胞（callus cells)、原 生质体、器官和器官系统、和分生组织、提取物、干提取物、合成提取物，或从植物、植物部 分、直接由植物衍生的或合成衍生的提取物中存在或分离的组分和/或成分。
[0055] 某些阳桃提取物中存在的物质包括脱落酸和脱落醇的衍生物、吐叶醇 〇〇1111;1^〇1;[01)、长春花苷（1'086081(16)、表儿茶素、2,5-二甲氧基-3- ^ 烧基苯酚和 5-甲氧基-3_十一烧基苯酚、5-0-甲基恩贝酸（methylembelin)、及2-脱轻基-5-0-甲 基恩贝酸等（Araho，D.等人，Nat. Med. 59:113-16, 2005 ;Xu 等人，2004 ;Chakthong,等人， Chinese Chem.Lett.21 (9):1094-96, 2010, D. C. Gunawardena, Proc. Peradeniya Univ. Res. Sessions, 2007)。某些实施方案可以包括这些物质的一种或多种，而其他实施方案可 以不含、或基本上不含这些物质的一种或多种。
[0056] 本发明的化妆品组合物通常包括一定量的CPT-1刺激剂，例如一定量的阳桃提取 物，所述一定量有效地改善向其局部施用的区域中人皮肤的外观。在优选的实施方案中，所 述组合物包括有效地减少皮肤区域中脂细胞分化和/或细胞内甘油三酯生成和/或脂细胞 蓄积。
[0057] 在某些优选的实施方案，化妆品组合物包含的杨桃提取物的量为基于组合物的总 重量的约0. 001重量％至约50重量％ ;优选地基于组合物的总重量的约0. 01重量％至约 25重量％ ;更优选地基于组合物的总重量的约0. 1重量％至约10重量％，并且甚至更优选 地基于组合物的总重量的约0. 1重量％至约1重量％、或约0. 5重量％。在一个实施方案 中，化妆品组合物包含的杨桃提取物的量为基于组合物的总重量的约0. 01重量％至约5重 量％。上述含量指CPT-1刺激剂的"有效量"，比如杨桃或阳桃提取物的量。术语"有效量" 指等同于在不存在稀释剂、溶剂、载体、填充剂等下干物质浓度的杨桃的量。本文描述的化 妆品组合物用作抗脂质剂，例如如下详述的。
[0058] CPT-1调节组合物的化妆品用途
[0059] 本发明的另一个方面涉及包含CPT-1刺激剂、特别是阳桃水提取物的组合物的化 妆品用途，其中所述杨桃提取物刺激CPT-1的表达。这样的组合物起改进、抑制、延迟、减少 和/或改善皮下脂肪的过量蓄积和/或生成的症状，因此用作有效的抗脂质产品，特别是抗 蜂窝组织产品。
[0060] 如本文使用的"抗脂质"剂或产品指起下述作用的任何物质：减少脂细胞中甘油三 酯水平，比如在体外或体内引起下述的一种或多种：脂细胞增殖和/或脂细胞分化减少；细 胞内脂质和/或甘油三酯生成、贮存和/或蓄积减少，脂肪酸氧化、降解和/或脂解作用增 力口；和/或脂质生成基因的表达减少。"抗蜂窝组织"试剂是一种如本文使用的产品，是发挥 抗脂质作用，以便在受蜂窝组织影响的皮肤上产生可见的或可感知的改善的物质。
[0061] 在某些实施方案中，提供一种改善受皮下脂质生成和/或蓄积的影响的皮肤（比 如，在蜂窝组织的情况下）的外观的方法，其中该方法包括向受影响的皮肤局部施用在化 妆品可接受的载体中的至少一种CPT-1刺激剂，比如杨桃提取物。所述组合物包括有效量 的所述物质。改善皮肤外观的"有效的量"或"有效量"指当施用于皮肤足够的时间时，CPT-1 刺激剂比如杨桃提取物足够提供给受不想要的皮下脂肪影响的皮肤可见的改善的有效量。 这样的改善包括而不限于下述内容：
[0062] (a)减少蜂窝组织成块和/或不均匀的外观；
[0063] (b)减少挤压时蜂窝组织的凹陷外观；
[0064] (c)减少受蜂窝组织影响的区域的范围；
[0065] (d)预防或延迟蜂窝组织复发；
[0066] (e)预防或治疗痤疮；
[0067] (f)预防或治疗油性皮肤；
[0068] (g)减少皮下脂肪沉积和/或蓄积；
[0069] (h)改善胶原蛋白沉积；和/或
[0070] (i)改善结缔组织强度。
[0071] 本发明的组合物可以施用于需要治疗的皮肤，比如遭受任一个前述皮肤属性中的 缺陷或损失的皮肤，或将另外受益于该组合物的抗脂质作用的皮肤，例如如本文所述的。例 如，CPT-1刺激剂，比如阳桃叶水提取物，可以提供在化妆品可接受的载体中，局部施用于皮 肤的期望区域，允许以有效地治疗和/或预防不想要的皮肤特征或病症和/或改善皮肤美 学外观的有效量保持在该区域。局部施用促进活性组分的靶向递送，例如不需要注射或保 健医生的专业技能。虽然局部组合物是根据本发明的优选的实施方案，但是还考虑口服制 剂。
[0072] 如本文使用的名词"治疗或处理（Treatment) "以及相关术语比如动词"治疗或处 理（treat或treating) "指根除、减少、减轻或逆转与待治疗的皮肤病症相关的一个或多个 不想要的特征，使消费者感觉到皮肤外观的改善或相对于该病症的其它治疗益处。如本文 使用的"预防（Prevention) "以及相关术语比如"防止（prevent或preventing) "指赋予 还没有受所述病症影响的皮肤起避免、延迟、预先阻止、最小化与预防的皮肤病症相关的一 个或多个不想要的特征、或减少其复发的益处。这样的预防益处包括，例如延迟所述病症的 发展和/或复发，或降低与所述病症相关的一个或多个不想要的特征（如果其最终发展为 病症）的持续时间、严重性或强度。
[0073] 组合物的使用方法
[0074] 根据本发明的方法，本文教导的化妆品组合物可以施用于受蜂窝组织影响的皮肤 区域以改善皮肤外观。改善可以包括减少蜂窝组织的块状和/或不均匀的外观，优选地减 少称为"橘皮（orange peel)"或"干酪（cottage cheese)"样的外观。进一步，当挤压或 下压时，蜂窝组织的区域往往凸出、凹陷和出现凹痕，如同当坐下时腿交叉时出现的，其可 能使蜂窝组织区域的外观更差。在某些实施方案中，改善包括当挤压时蜂窝组织的凹陷外 观减少，使得即使当腿交叉坐着时腿上蜂窝组织的样子似乎减少了。改善也可包括减少蜂 窝组织的可见深度和/或强度。
[0075] 蜂窝组织往往堆积某些身体区域，例如许多女性的大腿和臀部上，以及腹部、髋部 和/或上臂区域。在某些实施方案中，受蜂窝组织影响的区域范围减小，使得大腿、臀部、腹 部、髋部和/或上臂区域保持可见的受影响的面积更小。在优选的实施方案中，在用本文所 述组合物治疗之后，一个或多个这样的区域变成没有可见的蜂窝组织的症状。
[0076] 在某些实施方案中，提供一种降低之前受蜂窝组织影响但显示几乎没有或没有蜂 窝组织症状的区域中蜂窝组织复发的方法。降低复发指延迟之前受影响的区域上任何蜂窝 组织的复发，或减少该区域上再次出现的蜂窝组织的范围，使得任何复发性的蜂窝组织比 之前的数量显著地更少。
[0077] 用于本发明的方法中的组合物包括CPT-1刺激剂，比如杨桃提取物，含量为当向 其局部施用时足够降低给定皮肤区域脂肪组织中细胞内甘油三酯的水平。如本文使用的， 降低甘油三酯的水平和相关表达指在体内或体外脂细胞中脂细胞分化和/或细胞内甘油 三酯的生成、贮存和/或蓄积减少、和/或脂肪酸氧化增加；和/或在体外或体内脂质生成 基因的表达减少，以减少皮肤区域中甘油三酯的含量，优选地改善皮肤外观至可看得见的 程度。例如，在某些实施方案中，与不存在CPT-1刺激性杨桃提取物下的甘油三酯水平相 t匕，甘油三酯水平降低至少约30 %、至少约40 %、至少约50 %、至少约60 %、至少约70 %、至 少约75%、或至少约100%。皮下脂细胞中甘油三酯水平可以通过合适的分析来测定，例如 本文描述的或本领域已知的体外分析。例如，下述实施例1提供用于测量人脂细胞中细胞 内甘油三酯水平的分析的实验细节。
[0078] 不希望受到理论的束缚，本文公开的组合物通过许多作用机制起作用，以产生受 不想要的皮下脂肪影响的皮肤外观的改善。所述包含杨桃提取物的组合物充当CPT-1刺激 齐U。肉碱棕榈酰转移酶-1酶（CPT-1)，也称为肉碱酰基转移酶I或CAT-1，是一种线粒体 酶。其属于称为肉碱酰基转移酶的酶家族。目前已知CPT-1的三个同工型：CPT1A、CPT1B 和CPT1C。CPT-1与外部线粒体膜有关，并且通过使长链脂肪酸结合肉碱介导其跨膜转运。 其在脂肪酸代谢中的作用使得CPT-1在许多代谢失调比如2型糖尿病和胰岛素耐受性中很 重要。这样的疾病与许多其他健康问题，引起人中游离脂肪酸（FFA)水平提高，脂质蓄积在 骨骼肌，和肌肉氧化脂肪酸的能力下降。CPT-1已经在这些症状中参与起重要的作用。其在 脂肪酸代谢中的重要性使得CPT-1也成为在许多其它的代谢失调的治疗研究中关注的潜 在有用的酶。CPT-1刺激性杨桃提取物可以起分解脂肪沉积物的作用，即使在成熟的脂细胞 中。而且，该提取物在治疗以过量脂质为特征的其他皮肤病症例如痤疮或油性皮肤中可能 是有益的。
[0079] 因此，不希望受到理论的束缚，本文公开的组合物可以经由超过一个作用机制起 对抗蜂窝组织症状的作用。CPT-1刺激性杨桃提取物起减少皮下脂肪沉积和/或蓄积和/ 或减少脂细胞分化的作用。CPT-1是一种脂细胞分化标识物，它起减少脂细胞分化的作用。 更强的皮肤结构减少结缔组织纤维或隔膜之间脂肪结节"起泡"（其被认为导致蜂窝组织的 特征性难看的外观）的可能性。进一步，较低水平的皮下脂肪进一步降低了这种起泡的可 能性。因为蜂窝组织被认为是由增大的脂肪组织和脆弱皮肤结构的组合产生的，如本文所 述，通过多种方法对抗蜂窝组织可以提供比仅利用一种方法的产品更优的效果。因此，本发 明提供改善蜂窝组织外观的新作用机制，以及由此其中使用的有效抗蜂窝组织组合物。
[0080] 在某些实施方案中，用于对抗不想要的皮下脂肪症状的化妆品组合物可以进一步 包括另外的抗脂质剂。例如，包含有效量（或有效数量）的改善皮肤外观的CPT-1刺激性 杨桃提取物的化妆品组合物可以进一步包括至少一种其他抗脂质剂。在某些实施方案中， 还涉及可以由这样的组合获得的协同改善。
[0081] 示例性的抗蜂窝组织剂包括，而不限于磷酸二酯酶抑制剂，比如黄嘌呤类似 物咖啡因、氨茶碱、和茶碱；腺苷酸环化酶活化剂，比如毛喉素和毛喉鞘蕊花提取物；月旨 解刺激剂，比如山楂提取物和可乐豆提取物；β肾上腺素能受体激动剂，比如异丙肾上 腺素；α-2-肾上腺素能拮抗剂。比如育亨宾和银杏提取物；紫苏子油（参见，例如US 7, 410, 658);肉碱和/或肌酸（参见，例如US 2007/0264205,发明名称为"Cosmetic Composition having Carnitine Creatinate and Methods for Using，',将其全部内容通 过引用并入本文）。在某些实施方案中，另外的活性剂可以包括胶原蛋白刺激剂和/或弹性 蛋白刺激剂，例如刺激弹性蛋白生成的物质和/或糖胺聚糖增强剂。胶原蛋白、弹性蛋白和 糖胺聚糖增强剂的实例包括，例如茴香提取物、胡萝卜提取物、和苜蓿提取物。在某些实施 方案中，另外的活性剂可以包括胶原酶抑制剂和/或弹性蛋白酶抑制剂。在某些实施方案 中，本发明涉及一种或多种本文所述组合物与紫苏子油的协同作用，例如向皮肤提供增强 的抗蜂窝组织益处。
[0082] 在某些实施方案中，化妆品组合物可以进一步包括至少一种胶原蛋白和/或弹性 蛋白刺激剂。这样的胶原蛋白或弹性蛋白刺激剂在例如提供前胶原和/或胶原蛋白生成的 改善和/或弹性蛋白的保持和重塑的改善。
[0083] 抗蜂窝组织和肥胖益处
[0084] 在某些实施方案中，提供用于减少肥胖和/或提高重量减轻和/或帮助塑身的方 法。所述方法可以包括向受不想要的脂肪沉积的区域局部施用在化妆品可接受的载体中有 效量的CPT-1刺激性阳桃提取物以足够减少不不想要的脂肪的时间。如本文所述，所述组 合物的CPT-1刺激活性可以减少脂质蓄积和/或脂细胞分化，以优选地在目标区域中减轻 重量。这样的区域可以是消费者发现通过一般饮食和/或锻炼很难减肥的"问题区域"。用 于治疗不想要的脂肪沉积的其它方法已经被描述，且可以用本文公开的CPT-1刺激性阳桃 提取物使用。参见，例如W0 04/047746。
[0085] 在其它实施方案中，预期本文所述组合物比如包含阳桃提取物的化妆品组合物将 显示一种或多种美学外观的益处，选自：
[0086] (a)治疗、减少和/或预防细纹或皱纹，
[0087] (b)减小皮肤孔径，
[0088] (c)改善皮肤厚度、丰满度和/或绷紧度；
[0089] (d)改善皮肤柔韧度和/或柔软性；
[0090] (e)改善肤色、光泽和/或澄明度；
[0091] (f)改善前胶原和/或胶原蛋白生成；
[0092] (g)改善胶原蛋白和/或弹性蛋白的保持和重塑；
[0093] (h)改善皮肤纹理和/或促进重质构化；
[0094] (i)改善皮肤屏障修复和/或功能；
[0095] (j)改善皮肤轮廓的外观；
[0096] (k)恢复皮肤光泽和/或亮度；
[0097] (1)补充皮肤中所需营养和/或组成成分；
[0098] (m)减少老化和/或更年期的影响；
[0099] (η)改善皮肤保湿性；
[0100] (〇)增加皮肤弹性和/或弹力；
[0101] (Ρ)治疗、减少和/或预防皮肤松弛；和/或
[0102] (q)减少色素斑点。
[0103] 基于本文提供的教导，本领域技术人员应当认识到本文所述组合物的其它化妆品 和/或药物应用，并且这样的应用也涵盖在本发明的范围之内。例如，本文所述组合物也在 个人护理产品中得到应用，比如皮肤护理或毛发护理产品，其中当施用于所述产品时，需要 产生皮肤或毛发的外观的改善，如本文所述。例如，预期本文所述组合物可以在洗剂和/或 滋补制剂（tonic formulations)中得到应用，其减少身体不同表面上的蜂窝组织的外观及 其它不想要的皮下脂肪。例如，预期本文所述组合物在毛发护理制剂中得到应用，其通过减 少毛发上的皮脂和/或油和/或不想要的多脂而改善毛发的外观。
[0104] 根据本发明用于皮肤的个人护理产品包括，例如润肤液、身体滋补剂、等。根据本 发明的毛发护理产品包括，例如洗发香波、调理剂、气雾喷雾剂、泵喷雾剂、摩丝、泡沫、溶 液、楽液（serum),或者毛发护理组合物可以加入到小毛巾（towelette)中。
[0105] 治疗方案
[0106] 本发明提供改善皮肤外观的方法，其通过向皮肤区域局部施用包含CPT-1刺激性 杨桃提取物的组合物以足够改善皮肤外观的时间，如本文所述。根据治疗方案，所述组合物 典型地用于皮肤。治疗方案可以包括每天施用一次、两次或三次，只要满足获得期望结果的 需要，比如本文所述抗蜂窝组织益处。该治疗方案可以包括每日施用或每隔一天施用，施用 至少约一周、至少约两周、至少约三周、至少约四周、至少约六周、至少约八周、至少约十二 周、或更长。在某些实施方案中，对于所列举的时间段，所述组合物施用每日多于一次，例如 每日两次，优选地早晨一次且晚上上床前再一次。优选地，将所述组合物在待治疗区域上充 分按摩，所述区域例如大腿、臀部、臀部、腹部、上臂等。
[0107] 还预期长期治疗方案，例如对于针对预先阻止皮肤蜂窝组织或其它不想要的皮下 脂肪的一种或多种症状的预防性治疗；以及对于减少和/或预防之前受此影响的区域中蜂 窝组织的复发。所述治疗和/或预防方案也可取决于使用的CPT-1刺激性杨桃提取物的浓 度，例如不同的浓度可产生比其它浓度更快的抗蜂窝组织皮肤益处。根据本发明的治疗方 案可以任选地包括另外的锻炼、饮食调理和增加水摄入。
[0108] 所述组合物通常局部施用于皮肤足够改善受蜂窝组织或其它不想要的皮下脂肪 影响的皮肤外观的一段时间。在某些实施方案中，将所述组合物留在皮肤上作为"免洗型 (leave-on) "组合物，其意味着它们以允许保持在皮肤中一段时间而不用特意洗涤和/或 擦掉的制剂施用。例如，组合物可以留在皮肤上一天、过夜或至少约18小时、至少约12小 时、至少约8小时、或至少约4小时。
[0109] 阳桃提取物的制剂
[0110] CPT-1刺激剂，比如阳桃叶的水提取物可用于配制如本领域已知的化妆品组合物。 所述化妆品组合物在抗蜂窝组织和抗脂质产品方面得到应用，优选地配制用于向皮肤局部 施用，例如采用化妆品可接受的载体。如下更详细地描述包含CPT-1刺激性阳桃提取物的 化妆品组合物的制剂。
[0111] 根据本发明，CPT-1刺激性阳桃提取物可以以多种产品形式配制。所述组合物可 以制备成靶向递送系统，例如霜剂、洗剂、凝胶剂、爽肤水（toners)、浆液、经皮贴剂、等，特 别地用于局部给药。例如，本发明涵盖包含化妆品或皮肤病学可接受的制剂的组合物，其适 于与活的动物组织、特别是人组织接触，对使用者实际上没有或很少有不利的生理效应。本 发明还涵盖用于口服递送的组合物。本发明涵盖的组合物可以以任何化妆品和/或皮肤病 学合适的形式提供，优选地呈洗剂或霜剂，而且在无水或水性基质中，以及以可喷雾的液体 形式。用于组合物的其它合适的化妆品产品形式包括例如乳剂、霜剂、香膏、唇彩（gloss)、 洗齐?、面膜、浆液、爽肤水、软膏齐?、摩丝、贴齐?、发油、溶液、喷雾齐?、蜡基棒（wax-based)、小 毛巾、洗发香波、调理剂和/或泡沫。
[0112] 在某些具体的实施方案中，包含CPT-1刺激性阳桃水提取物的化妆品组合物以霜 剂形式提供，用于局部施用至受蜂窝组织影响皮肤、之前受其影响或可能未来受其影响的 皮肤。在某些特别优选的实施方案，包含CPT-1刺激性杨桃水提取物的霜剂与供该霜剂使 用的凝胶一起提供，例如通过施用所述霜剂与向同一皮肤区域施用所述凝胶。凝胶优选地 提供紧致聚合物以增强霜剂的减少蜂窝组织作用。在更优选的实施方案中，在施用霜剂之 后，所述凝胶向皮肤提供当施用于皮肤时的清凉感觉。所述霜剂和凝胶可以在不同的容器 中提供，或者在相同容器的不同隔室中提供。在某些实施方案中，所述霜剂和凝胶以一起分 配霜剂和凝胶的"管中管"提供。这允许当分配时霜剂和凝胶混合，例如在立即施用于皮肤 之前。
[0113] 另外，预期的组合物可以包含一种或多种有经验的技术人员通常使用和已知的相 容的化妆品可接受的助剂，比如着色剂、香料、软化剂、湿润剂、防腐剂、维生素、螯合剂、增 稠剂、紫苏子油或紫苏种子油（W0 01/66067, "Method of Treating Skin Condition"，通 过引用并入本文）等，以及其他植物比如芦荟、甘菊等。
[0114] 本发明还涵盖经皮递送方式，比如贴剂等，含或不含渗透促进剂。本发明具体描 述的方法和组合物提供CPT-1刺激性阳桃提取物可以以经皮系统或装置有效地给药的工 具。这样的装置的实例是本领域已知的，例如如在美国专利No. 5, 146, 846 ;5, 223, 262 ; 4, 820, 724 ;4, 379, 454 ;和4, 956, 171中公开的，将其全部通过引用并入本文，并且这样的 说明并不意味着限制。在一个优选的方法中，局部施用是通过缓释释放溶媒、载体或稀释剂 实现的，例如使用局部施用的缓释释放贴剂。优选地，当使用局部贴剂时，贴剂应用于期望 的区域持续一段时间，比如例如至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小 时或至少约24小时。在某些实施方案中，所述持续一段时间为全天，例如从上午到就寝，或 过夜，例如当使用者处于睡眠中。
[0115] 本发明的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物优选地包含在化妆品或皮肤病学可接受 的赋形剂、介质、稀释剂或载体中，提供用于治疗、减轻、预防、抑制、延迟和/或减少皮下脂 肪的过量蓄积和/或生成的症状，包括改善受蜂窝组织影响的皮肤外观。
[0116] 在某些实施方案中，所述局部制剂包含与人类皮肤相容的化妆品可接受的赋形 剂（介质、稀释剂或载体）。所述化妆品可接受的赋形剂可以包括水相、油相、醇或水性/ 醇-基溶液、软膏剂、洗剂凝胶剂、水包蜡型乳剂、或油包水、水包油或水包油包水型乳剂， 例如具有霜剂、凝胶剂、微乳剂或气雾剂的形态。
[0117] 水相为一种或多种水溶性或水可分散性物质的混合物，其在室温下（25°C )下可 以为液体、半固体或固体。所述赋形剂包含，或者可以为在水-醇赋形剂中的悬浮液、分散 液或水溶液的形式，其可以含有增稠剂或胶凝剂。本领域技术人员可以基于本领域技术人 员具有的知识，选择合适的化妆品形式、其中含有的成分、以及其制备方法。
[0118] 在某些实施方案中，化妆品可接受的赋形剂可以包括水相，其可以含有水、或水和 至少一种亲水性有机溶剂的混合物，所述亲水性有机溶剂特别是醇，尤其是含有2至5个碳 原子的直链或支链低级一元醇，例如乙醇或丙醇；多元醇，例如丙二醇、山梨醇、甘油、二甘 油、泛醇或聚乙二醇；及其混合物。基于组合物的总重量计，该水相可以占约〇. 5重量％至 约99. 99重量％。
[0119] 在某些实施方案中，当本发明的组合物为乳剂形式时，所述组合物也可以任选地 包括表面活性剂，优选地含量为基于组合物的总重量的约〇. 1重量％至约30重量％，尤其 是约1重量％至约20重量％。
[0120] 在某些实施方案中，所述组合物也可以包括增稠聚合物，比如两亲性聚氨酯、聚丙 烯酸均聚物或共聚物、聚酯和/或烃基树脂。
[0121] 本发明还涉及可包括油相的制剂，所述油相含有在室温下（25°C )为液体的油溶 性或油可悬浮的物质，和/或在室温下为固体的油性或蜡质物质，比如蜡、半固体、树胶、及 其混合物。蜡可以包括烃基蜡、氟蜡和/或硅酮蜡，并且可以为植物、矿物质、动物和/或合 成来源的。制剂典型地包括基于总重量的约〇重量％至约20重量％的蜡。使用的树胶通 常为高分子量环状聚二甲基硅氧烷（PDMS)、纤维素胶或多糖，并且半固体材料通常为烃基 化合物，比如但不限于羊毛脂及其衍生物。该油相也可含有有机溶剂。
[0122] 在室温下为液体的合适的油性材料通常称为油类，包括动物来源的烃基油类，t匕 如全氢角鲨烯；烃基植物油，比如4至10个碳原子的脂肪酸的液体甘油三酯，例如庚酸或 辛酸甘油三酯，或油类比如葵花油、玉米油、大豆油、葡萄籽油、蓖麻油、鳄梨油、辛酸/癸酸 甘油三酯、或西蒙得木油、矿物质或合成来源的直链或支链烃，比如液体石蜡及其衍生物、 或凡士林；合成酯类和醚类，特别是脂肪醇酯，即例如肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸2-乙基己基 酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、异硬脂酸异硬脂基酯；羟基化酯，比如乳酸异硬脂基酯、羟 基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛基十二烷基酯、脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯和癸酸酯；多元醇酯 比如丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二庚酸酯、二甘醇二异壬酸酯和季戊四醇酯；含有12到26 个碳原子的脂肪醇，比如辛基十二烷醇、2- 丁基辛醇、2-己基癸醇、2- i^一烷基十五烷醇、 油醇；部分烃基氟代油类和/或氟硅酮油类；硅氧烷油类，比如在室温下为液体或半固体的 挥发性或非挥发性的、直链或环状的聚二甲基硅氧烷（PDMS)，比如环甲硅油和二甲基硅油， 任选地包含苯基，例如苯基三甲聚硅氧烷、硅氧烷、及其混合物。这些油类的存在量通常为 油相重量的约0重量％至约90重量％，优选约1重量％至约80重量％。
[0123] 所述制剂的油相也可以包括一种或多种化妆品可接受的有机溶剂。这些溶剂的存 在量为基于组合物总重量的约〇重量％至约60重量％，优选约1重量％至约30重量％， 并且可以选自亲脂性有机溶剂、两亲性有机溶剂、及其混合物。在本发明的组合物中可使 用的合适的溶剂包括乙酸酯，比如甲基、乙基、丁基、戊基或2-甲氧基乙基乙酸酯；乙酸异 丙酯；烃类比如甲苯、二甲苯、对二甲苯、己烷或庚烷；含有至少3个碳原子的醚，及其混合 物。在某些其它的实施方案中，所述组合物可以为含有离子和/或非离子脂质的泡状分散 液（vesicular dispersions)的形式，如上所述。
[0124] 在仍然其它实施方案中，所述组合物被配制成脂质体或微球，其可以包括其它添 加剂或物质，和/或其可以改性为在给药后更特异性靶向或保留在该位置（参见，例如 Unger等人的美国专利No. 5, 770, 222,通过引用并入本文）。
[0125] 用于本发明方法的制剂可以进一步包括化妆品领域通常使用的任何成分。这些成 分包括，例如防腐剂、水相增稠剂（多糖生物聚合物、合成聚合物）、脂肪相增稠剂、香料、亲 水性和亲脂性活性剂、及其混合物。这些各种的成分的含量为化妆品领域中通常使用以获 得其预期目的的含量，含量范围通常为基于所述组合物或制剂总重量的约〇. 01重量％至 约20重量％。选择这些成分的性质及其量以与该组合物的制备和预期施用相一致，如本文 所述。
[0126] 在某些实施方案中，所述制剂可以任选地包括另外的颗粒相，通常存在量为基于 所述组合物或制剂总重量的约0重量％至约30重量％,优选约0. 05重量％至约20重量％, 并且其可以包括化妆品组合物中使用的颜料和/或珠光剂和/或填充剂。
[0127] 合适的无机颜料包括，但不限于氧化钛、氧化锆和二氧化铈，以及氧化锌、氧化铁、 氧化铬和铁兰（ferric blue)。合适的有机颜料包括钡、锶、钙和铝色淀和炭黑。合适的珠 光剂包括涂布氧化钛、氧化铁或天然颜料的云母。填充剂的存在量通常为基于所述组合物 或制剂总重量的约〇重量％至约20重量％，优选地约0. 1重量％至约10重量％。合适的 填充剂包括滑石、二氧化硅、硬脂酸锌、云母、高岭土、尼龙（特别是orgasol)粉末、聚乙烯 粉末、TEFLON?、淀粉、氮化硼、共聚物微球比如 Expancel (Nobel Industrie)、Polytrap (Dow Coming)、和娃氧烧树脂微珠（来自Toshiba的Tospearl)。
[0128] 在某些具体实施方案中，局部施用的组合物可以为个人护理产品，用于皮肤，优选 地用于大腿、臀部、腿部、股部、腹部、四肢、上臂和/或其他身体区域。非限制性实例包括例 如霜剂或洗剂、油膏剂、软膏剂、凝胶剂、面膜、人工防晒黑组合物、贴剂或呈棒状物（stick) 或碟状物（dish)倾倒或烧铸的固体。
[0129] 在某些实施方案中，局部制剂也可包括一种或多种抗氧剂。抗氧化除了起从皮肤 清除自由基的功能之外，还保护皮肤免受环境攻击。本发明的组合物和制剂中可使用的抗 氧剂的实例包括具有酚羟基官能团的化合物，比如抗坏血酸及其衍生物/酯；硫代二丙酸 及其酯；维生素 A、C或E ;多酚、β -胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物（例如阿魏 酸乙酯、阿魏酸钠）；没食子酸衍生物（例如，没食子酸丙酯）；番茄红素；还原酸；迷迭香 酸；鞣酸；四氢姜黄素；生育酚及其衍生物；尿酸；或其任意混合物。其它合适的抗氧剂为具 有一个或多个硫醇官能团（-SH)的抗氧剂，以还原形式或非还原形式，比如谷胱甘肽、硫辛 酸、巯基乙酸、及其它巯基化合物。抗氧剂可以是无机抗氧剂，比如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢 盐、亚硫酸盐或其它无机盐和含硫酸。本发明的组合物可以含有基于所述组合物或制剂总 重量的约0. 001重量％至约10重量％、更优选约0. 01重量％至约5重量％的抗氧剂。
[0130] 在某些实施方案中，局部制剂也可包括个下述的一种或多种：皮肤渗透促进剂、润 肤剂、皮肤丰满剂（skin plumper)、剥脱（去角质）促进剂（exfoliation promoter)和光 散射剂。关于这些及其它合适的化妆品成分的详细内容可以在International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 10th Edition(2004),由 Cosmetic,Toiletry, and Fragrance Association(CTFA)出版，第2177-2299页中找到，将其全部内容通过引用并入 本文。
[0131] 润肤剂提供增强皮肤光滑性功能益处，可以帮助改善受蜂窝组织及其他不想要的 皮下脂肪影响的皮肤的外观。润肤剂的实例包括肉豆蘧酸异丙酯、矿脂、羊毛脂酸异丙酯、 硅氧烷（例如，聚甲基硅氧烷、二甲聚硅氧烷）、油类、矿物油、脂肪酸酯或其任意混合物。润 肤剂优选地以组合物或制剂总重量的约〇. lwt%至约50wt%存在。
[0132] 皮肤丰满剂起皮肤的胶原蛋白促进剂作用。一种合适的且优选的皮肤丰满剂的实 例是棕榈酰低聚肽。其它皮肤丰满剂为胶原蛋白和/或糖胺聚糖（GAG)促进剂。皮肤丰满 剂优选地以组合物或制剂总重量的约0. 1重量％至约20重量％存在。
[0133] 在某些实施方案中，制剂可以具有一种或多种剥脱（去角质）促进剂。合适的剥 脱促进剂的实例包括α羟基酸（AHA);过氧化苯甲酰；β羟基酸；酮酸，比如丙酮酸、2-氧 代丙酸、2-氧代丁酸、和2-氧代戊酸；如美国专利No. 5, 847, 003和5, 834, 513中公开的含 氧酸（oxa acids)(将其公布内容通过引用并入本文）；水杨酸；脲；或其任意组合物。优选 的剥脱促进剂为3, 6, 9-三氧杂^--碳二酸（trioxaundecanedioic acid)、乙醇酸、乳酸或 其任意混合物。当本发明的实施方案包括剥脱促进剂时，所述制剂可以具有基于组合物或 制剂总重量的约〇. 1重量％至约30重量％、优选地约1重量％至约15重量％、更优选地约 1重量％至约10重量％的剥脱促进剂。
[0134] 光散射剂为改变皮肤表面光感指数（optometries)的变化，引起例如细纹和皱 纹、以及由蜂窝组织及其它不想要的皮下脂肪引起的成块和不均匀的视觉模糊和消弱 (softening)的微粒。本发明中可以使用的光散射剂的实例包括，但不限于氮化硼、云 母、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、聚氨酯粉末、絹云母二氧化硅、硅氧烷粉末、滑石、 TEFLON?、二氧化钛、氧化锌或其任意混合物。光散射剂优选地以基于组合物或制剂总重量 的约0. 01重量％至约20重量％存在。
[0135] 在某些实施方案中，制剂可以具有一种或多种类视黄醇。示例性的类视黄醇包括， 不限于视黄酸（例如，全都是-反式或13-顺式）及其衍生物、视黄醇（维不素 A)和其酯 比如棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯和丙酸视黄醇酯、及其盐。
[0136] 在某些实施方案中，制剂可以具有一种或多种防晒保护剂。防晒剂保护皮肤免受 紫外线损伤。在本发明的示例性实施方案中，防晒剂将通过使用单个防晒剂或防晒剂的组 合同时提供UVA和UVB保护。其中，本发明的组合物中可以使用的防晒剂为阿伏苯宗、肉桂 酸衍生物（比如辛基甲氧基肉桂酸酯）、水杨酸辛酯、氧苯酮、二氧化钛、氧化锌、或其任意 混合物。防晒剂的存在量可可以为组合物总重量的约1重量％至约30重量％。本发明具 有防晒剂的组合物能够另外改善皮肤的美学外观，包括下述至少一种：最小化晒伤，和/或 减少发红。
[0137] 在某些实施方案中，所述制剂也可具有下述的一种或多种成分：化妆品和药物活 性剂、赋形剂、成分或助剂；麻醉剂；抗生素，例如红霉素和四环素；水杨酸；抗致敏剂；抗真 菌剂；杀菌剂；抗刺激剂；抗炎剂；抗微生物剂；镇痛剂；一氧化氮合酶抑制剂；驱虫剂；自 我晒黑剂；皮肤渗透促进剂；皮肤清凉剂；螯合剂；着色剂，包括染料、色淀和颜料，其可以 未处理或化学表面处理以改善润湿性或一些其它性质；缓和剂；乳化剂；芳香剂；湿润剂； 润滑剂；护肤剂；增湿剂；pH调节剂；防腐剂；稳定剂；表面活性剂；增稠剂；成膜剂；增塑 齐IJ;粘度调节剂；维生素；血流刺激剂；或其任意混合物。这些多种物质的量为化妆品或药 物领域中通常使用以获得它们预期目的的量，例如它们可以占组合物或制剂总重量的约 0. 01重量％至约20重量％。
[0138] 乳化剂通常在本发明的组合物或制剂中的存在量为基于组合物总重量的约0. 01 重量％至约30重量％,优选约0. 5重量％至约30重量％。在一些其它实施方案中，所述组 合物或制剂不含或基本上不含乳化剂。
[0139] 合适的增稠剂的非限制性实例包括黄原胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波 姆、阿拉伯树胶、Sepigel 305(可以从Seppic Co.，France获得）、和粘土比如娃酸错镁。
[0140] 本发明的局部组合物可以包括一种或多种湿润剂比如脲、吡咯烷酮羧酸、氨基酸、 透明质酸钠、某些多元醇及具有吸湿性性质的其它化合物，并且这些湿润剂可以增强组合 物的使用性。
[0141] 也可以通过中和pH为约3. 5至约8. 0、最优选pH为约3. 5至约5. 5来增强根据本 发明的组合物的一般活性和对皮肤的温和性。该中和优选地用氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化 钠、精氨酸或其它氨基酸、和/或三乙醇胺的一种或多种来实现。
[0142] 除非另有说明，否则本文使用的所有术语都意味着具有它们的常规含义。除非另 外指明，否则如本文使用的"％重量"或"％ wt"指组分相对于组合物或制剂（即，包括任何 载体、赋形剂、溶剂、润肤剂、填充剂、或在施用于皮肤之前加入的其他组分）的总重量的重 量百分数。 具体实施方案
[0143] 实施例1:阳桃叶提取方法和来自两种方案的阳桃叶提取物的HPLC分析
[0144] 可以使用本领域已知的水-有机溶剂提取方法从天然原料提取阳桃，例如如下所 述。
[0145] 通过使用水提取方案，提取阳桃植物的叶，获得CPT-1-刺激性水提取物。简而言 之，首先将阳桃叶研磨成粉末。
[0146] 然后，在介于约40°C至60°C之间的温度下，将研磨的粉末以介于约10至约90g/ L之间、优选地介于约25至约40g/L的浓度溶于水中。使用大量市售可获得的水解酶或碳 水化物酶的任一种将该水溶液进行酶法水解靶向糖类。通过热处理约4小时灭活残余酶活 性。加入助剂比如聚乙烯聚吡咯烷酮（PVPP)以清除多酚化合物。通过倾析、过滤和/或离 心分离可溶相和不溶相，并且收集可溶性级分（滤液或可溶相）。过滤清除高分子量分子， 艮P，高于20, OOODa。然后，通过本领域已知的方法比如通过旋转蒸发、冻干或冷冻干燥浓缩 活性级分。将得到的浓缩液相通过膜滤法穿过0.22微米过滤器灭菌。全部浓缩提取物得 到澄清的、琥珀色液体的阳桃水提取物（CPT-1刺激性提取物）。
[0147] CPT-1刺激性提取物的特征为具有36. 2g/L的干物质（经由在105°C下烘干直到 得到恒重获得的）；pH3.6(在室温下电位法测量）；干物质重量的56. 1%总含糖量（Dubois 等人，Analytical Chemistry 28(3):350-356(1956));干物质重量的 26.2%粗灰分含 量（经由在电马弗炉中于550°C下灰化，并扣除容器皮重，VULCAN?3. 550-NDI);干物质重 量的8.6%蛋白质含量（根据 Kjeldhal 方法，Official Methods of Analysis of A0AC International, 12th Ed ,15-60页（1975)测量的）；干物质重量的6. 6%糖醛酸，和干物 质重量的0.0015%多酚含量。如下进行糖醛酸的测定：通过使存在的糖醛酸与四硼酸钠反 应，在间羟基联苯的存在下产生粉红色，在520nm下，相对于从10至100mg/L标准范围的半 乳糖醛酸，通过分光光度对其定量（结果是根据半乳糖醛酸表示）。通过在铁氰化钾的存在 下反应，形成有色化合物，在715nm下相对于从40至120mg/L标准范围的没食子酸，定量酚 类化合物。
[0148] 使用甲醇提取方案，通过提取阳桃叶获得CPT-1抑制性甲醇提取物。简而言之，首 先，将阳桃叶人工研磨成小颗粒，得到粉末。然后，用25%的甲醇提取研磨的粉末。可选地， 可以将均质化的植物材料与等量体积的甲醇混合，在密封容器中于200rpm下振摇30-120 分钟，并离心10分钟，以便在上部相中形成澄清的甲醇层。在过滤和真空蒸发之后，将全部 浓缩的提取物冻干（或通过本领域已知的其它方式浓缩），得到阳桃的甲醇提取物。
[0149] 用于进样目的，将阳桃叶提取物以约5mg/mL分散在25%甲醇中。分离可溶性 UV-吸收组分，并通过HPLC分析。HPLC仪器柱为Zorbax SB-C18,7. 5cm长X4. 6mm I.D.不 锈钢，3· 5微米粒径，检测器为二极管阵列UV吸光器，260nm、300nm和360nm。HPLC分析条 件如下：
[0150] 流动相梯度：
[0151] 0分钟15%甲醇（溶剂B)/85%水，含1%乙酸（溶剂A)
[0152] 10分钟95%甲醇/5%水，含1%乙酸
[0153] 15分钟95%甲醇/5%水，含1%乙酸
[0154] 15. 01分钟5%甲醇/85%水，含1%乙酸
[0155] 19分钟 15%甲醇/85%水，含1%乙酸
[0156] 流速：1. 5ml/ 分钟。
[0157] 柱温：40°C
[0158] 进样体积：20 μ L
[0159] 运行时间：19min
[0160] CPT-1刺激性阳桃叶水提取物（图1)和CPT-1抑制性阳桃叶甲醇提取物（图2) 的样品的HPLC谱图显示在相同洗脱条件下不同的峰图案，表明了两种提取物之间存在化 学差异。
[0161] 实施例2 :阳桃叶提取物刺激CPT-1基因表达
[0162] 使人前脂细胞在脂细胞分化培养基中7天分化成脂细胞。在第8天，用含有 阳桃叶提取物的脂细胞维持培养基替换脂细胞分化培养基，再保持7天，如上所述。每 隔一天加入指定重量百分数的阳桃叶提取物。在处理结束时，使用RNA Easy迷你试剂 盒（Qiagen，CA)从脂细胞提取RNA。利用High Capacity cDNA逆转录试剂盒（Applied Biosystem: Cat#4368814)，使用200 ng的总RNA产生20微升的cDNA。根据制造商的方法， 用RNA稀释逆转录酶、缓冲液、dNTP、Random引物和RNase抑制剂。在20微升RTq-PCR反应中 使用 1 微升的 cDNA。简而言之，将 10μ1 的TaqMan Gene Expression Master Mix (Applied Biosystem ;Cat#4369016)、8μ 1 的 H20、1 μ 1 的 cDNA、和 1 μ 1 作为管家基因的 CPT-1 引物 (Applied Biosystem ;Hs03046298_sl)或 18S(Applied Biosystem ;4333760-1001032)在 96 孔聚丙烯板（Agilent Technologies ;Cat#410088)中混合。RTq-PCR 条件是在 50°C下 的培养步骤2分钟和在95°C下的酶活化步骤10分钟；接着在95°C下30秒和60°C下1分 钟的循环45次。由Stratagene MX2005P的软件获得CT值。
[0163] 所有样品进行一式三份，并标准化为18S，结果表示为对照的百分数，如表1和2所 /_J、1 〇
[0164] 表1，CPT_1基因表达
[0165]

【权利要求】
1. 用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施 用在化妆品可接受的载体中有效量的肉碱棕榈酰转移酶-l(CPT-l)刺激性阳桃（Averrhoa carambola)叶水提取物足够改善所述皮肤外观的时间。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述水提取物具有根据图1的HPLC分析。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述水提取物包含少于0. 1 %重量的酚类化合物和至 少20 %重量的糖类。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是蜂窝组织。
5. 根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是痤疮。
6. 根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是油性皮肤。
7. 根据权利要求1的方法，其中所述水提取物进一步包含至少一种其它抗脂质剂。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述至少一种其它抗脂质剂包含至少一种选自下组的 药剂：磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、β_肾上腺素能受体激动剂、 α -2-肾上腺素能受体拮抗剂、及其组合。
9. 根据权利要求7的方法，其中所述至少一种其它抗脂质剂包含至少一种选自下组的 药剂：黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉素提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺素、育 亨宾、银杏（Ginkgo biloba)提取物、紫苏子油、及其组合。
10. 根据权利要求4的方法，其中所述蜂窝组织存在于大腿、臀部、腹部、髋部、和/或上 臂区域的至少一个上。
11. 根据权利要求1的方法，其中所述足够改善所述皮肤外观的时间包括至少2周的时 期，并且其中施用所述水提取物至少一天一次。
12. 根据权利要求2的方法，其中施用所述水提取物一天两次或三次。
13. 用于减少不想要的脂肪沉积和/或蓄积的方法，包括向受影响的区域局部施用在 化妆品可接受的载体中的有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物足够减少所述不想要的 脂肪的时间。
14. 用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的组合物，其包含在化妆品可接受的载体 中的有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物。
15. 根据权利要求14的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种选自下组的其它 抗脂质剂：黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉素提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺 素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油、及其组合。
16. 用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的组合物，其包含在化妆品可接受的载体 中的有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物，其中所述水提取物具有根据图1的HPLC分 析。
17. 根据权利要求16的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种选自下组的其它 抗脂质剂：黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉素提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺 素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油、及其组合。
18. 根据权利要求16的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种胶原蛋白和/或 弹性蛋白刺激剂。
19. 用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的组合物，其包含在化妆品可接受的载体 中的有效量的CPT-1刺激性阳桃叶水提取物，其中所述水提取物包含少于0. 1 %重量的酚 类化合物和至少20%重量的糖类。
20. 阳桃叶水提取物用于治疗过量脂质的用途，其中所述水提取物包含少于0. 1 %重 量的酚类化合物和至少20%重量的糖类。
21. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括CPT-1表达的上调。
22. 权利要求21的用途，其中所述CPT-1表达的上调是通过CPT-1-相关mRNA转录的 可测量的增加来测定的。
23. 权利要求22的用途，其中所述CPT-1表达的上调是通过CPT-1-相关蛋白质表达的 可测量的增加来测定的。
24. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少脂细胞中脂质蓄积。
25. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少脂细胞分化。
26. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少脂细胞蓄积。
27. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少细胞内甘油三酯生成、贮存和/或蓄 积。
28. 权利要求27的用途，其中所述治疗进一步包括减少血清甘油三酯。
29. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少皮下脂肪。
30. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括减少脂质生成基因的表达。
31. 权利要求20的用途，其中所述治疗包括增加脂肪酸氧化。
32. 权利要求20的用途，其中如下获得水提取物：水性溶解阳桃叶粉末以形成混合物， 接着酶法水解该混合物，并分离该混合物的水相，得到所述阳桃叶水提取物。
33. 权利要求20的用途，其中所述水提取物具有根据图1的HPLC分析。
【文档编号】A61K36/00GK104125832SQ201280070398
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年2月29日 优先权日:2012年2月29日
【发明者】C·S·黄, S·殷, U·桑塔纳姆, J·W·利加, M·J·波菲克 申请人:雅芳产品公司