2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物、可药用的盐、可药用的溶剂化物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物在制备治疗高尿酸血症及痛风病药物中的用途。IR与R'各自独立的为H；或R与R'各自独立的为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C10烯烷基、C3-C10炔烷基、C4-C7环烷基烷基、C7-C10芳基烷基。
【专利说明】2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1, 3-砸唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及2-(3-氰基-4-取代苯基)-4_甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法，具体涉及2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物、可药用的盐、可药用的溶剂化物及其制备方法，以及这些化合物在药物中的用途。
【背景技术】
[0002]痛风是一种全球性的代谢性疾病，其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2%~18%，痛风的患病率为0.2%~
1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64%。日本在二战以后，随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势，推测痛风患病率为0.5%。总之，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84%。
[0003]痛风是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸在体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉淀。目前临床治疗痛风药主要分为促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。随着人民生活水平的提高，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日倶增。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。几十年来，别嘌吟醇是临床上唯一的一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，同时造成药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。治疗药物的缺失，给新型药物的开发带来巨大商机。
[0004]非布索坦(febuxostat)最早公开于W09209279A1中，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)，该药物为日本帝人株式会社(Tei jin)于2004年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市；IPSEN公司在欧州申请上市，欧盟于2008年5月份批准其上市。
[0005]2-(3-氰基-4-取代苯基)-4_甲基-1，3_硒唑_5_甲酸及其酯类化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究目前尚未见报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于设计、合成具有良好黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物；所制备的化合物在体外表现出良好的黄嘌呤氧化酶抑制作用，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风病药物。[0007]本发明所述化合物的结构通式如下:
【权利要求】
1.一种如通式I的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于:R与R’各自独立的为H ;或R与R’各自独立的为直链或支链的C1-C8烷基、C3-C8烯烷基、C3-C8炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于:R与R’各自独立的为H ;或R与R’各自独立的为直链或支链的C1-C5烷基、C3-C5烯烷基、C3-C5炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于:R与R’各自独立的为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、异戍基、特戍基、稀丙基、块丙基、苄基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于:所述的盐为该化合物与碱所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为O~16中的任意实数。
6.根据权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于:其中所述的盐为碱金属盐、碱土金属盐或有机碱盐，所述的碱金属盐为L1、Na或K盐,所述的碱土金属盐为Ca或Mg盐，所述的有机碱盐为赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱或氨丁三醇的盐，铵或取代的铵盐和铝盐。
7.权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，选自: 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-环丙甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-炔丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-环丙甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-炔丙氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸苄酯。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于: 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸类化合物的制备如下: 以对羟基苯甲腈为原料经加成、环合、甲酰化、氰基化、烷基化和水解反应得到粗品，经重结晶纯化得纯品； 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸酯类化合物的制备如下: 以对羟基苯甲腈为原料经加成、环合、甲酰化、氰基化和烷基化反应得粗品，经柱层析纯化得纯品；或以2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸类化合物为原料，经Steglich酯化反应得到粗品，经柱层析纯化得纯品。
10.权利要求1-7任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或权利要求8所述的组合物在制备抗痛风、抗高尿酸血症药物中的应用。
【文档编号】A61P19/06GK103936693SQ201310022624
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年1月22日 优先权日:2013年1月22日
【发明者】张为革, 关奇, 程增进, 沈杞容, 孙俊, 姚飞 申请人:沈阳药科大学