一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液及其制备方法。所述注射液由mPEG20000-rhG-CSF、稳定剂、等渗剂、pH3.5～4.5的缓冲液及注射用水组成，其中，每毫升注射液中含mPEG20000-rhG-CSF的量为1～8mg，所述稳定剂为吐温80。将本发明的注射液灌装于玻璃瓶或塑料瓶中，在运输和贮藏过程中，性质稳定。因此，本发明的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液成本低廉、性质稳定，提高了患者临床用药的顺应性。
【专利说明】—种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]粒细胞集落刺激因子(GranulocyteColony Stimulating Factor, G-CSF)是刺激骨髓细胞集落形成的集落刺激因子之一，它能够特异性地刺激和调节粒细胞系统的增殖、分化、存活和活化，对于各种原因引起的中性粒细胞减少症具有潜在的、巨大的应用价值.但是重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)在体内循环半衰期短，tl/2仅为1.3~
4.2h，作用时间短暂，需天天注射，限制了疗效。
[0003]2002 年 FDA 批准美国 Amgen 公司用 PEG-rhG-CSF(通用名 pegfilgrastim，商品名Neulasta)治疗中性粒细胞减少症，只需两周注射I次，大大提高了患者临床用药的顺应性。[0004]Neulasta是以0.6mL的预充式注射器形式提供的。每支注射器中包含6mg的PEG-rhG-CSF、0.35mg 醋酸、30.0mg 山梨醇、0.02mg 的吐温 20 和 0.02mg 的钠，pH 为 4.0。Neulasta采用预充式注射器形式包装，成本高，患者临床用药顺应性差，且造成资源浪费，不利于环保。
【发明内容】
[0005]本发明主要解决的技术问题是提供一种成本低廉且性质稳定的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，来提高患者临床用药的顺应性。
[0006]玻璃瓶或塑料瓶为小容量注射液常用的包装容器，相较于预充式注射器，成本低廉。本发明人尝试将Neulasta采用玻璃瓶或塑料瓶包装，但经过模拟运输稳定性试验发现，这两种包装下的Neulasta注射剂不稳定，出现蛋白质沉淀，活性明显降低，不再适合临床应用。
[0007]为了得到稳定的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射剂，本发明人对处方工艺进行了大量试验，发现在这两种包装容器中，当每毫升注射液含mPEG2Q_-rhG-CSF的量(蛋白质浓度)为
[0008]I~8mg,所含稳定剂为吐温80时,稳定性显著提高,不再出现蛋白质沉淀,活性提高到标准值5.0X IO7(IU/mg)以上。为了得到了更为稳定、活性更高的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射剂，本发明人对每毫升注射液含mPEG2Q_-rhG-CSF的量及吐温80的用量，以及其它药用辅料的种类及用量进行了更为细微的考察，发现:
[0009]①当每毫升注射液中含mPEG2_-G-CSF的量为2~5mg时，制剂稳定性更高。从稳定性、制剂成本、患者用药方便等多方面综合考虑，每毫升注射液中含mPEG2(l_-rhG-CSF的量为3mg时,为最佳蛋白质浓度。
[0010]②当每毫升注射液中含吐温80的量为0.02~0.05mg时，制剂稳定性更高；当每毫升注射液中含吐温80的量为0.04mg时，制剂稳定性最高。
[0011]③等渗剂的种类对mPEG2_-rhG-CSF注射剂的稳定性也有一定影响。当等渗剂为山梨醇或甘露醇时，制剂稳定性较佳；当等渗剂为山梨醇时，制剂稳定性最佳；当等渗剂为其它等渗剂时，mPEG20000-rhG-CSF注射剂的稳定性降低。
[0012]因此，本发明一方面提供了一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由HiPEG2cicicicTrhG-CSF、稳定剂、等渗剂、pH3.5~4.5的缓冲液及注射用水组成，其特征在于，每毫升注射液中含IiiPEG2cicicic1-G-CSF的量为I~8mg，所述稳定剂为吐温80。
[0013]其中:
[0014]每毫升注射液中含mPEG2_Q-G-CSF的量优选为2~5mg，更优选为3mg。
[0015]每毫升注射液中含稳定剂的量为0.02~0.05mg，优选为0.04mg ；
[0016]所述等渗剂优选为5%的山梨醇或甘露醇。
[0017]所述缓冲液为醋酸钠-醋酸缓冲液。
[0018]进一步地，本发明提供一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由以下组分组成:
[0019]
【权利要求】
1.一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由mPEG2_-rhG-CSF、稳定剂、等渗剂、PH3.5~4.5的缓冲液及注射用水组成，其特征在于，每毫升注射液中含mPEG20000-G-CSF的量为I~8mg，所述稳定剂为吐温80。
2.权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液中含mPEG20000-rhG-CSF 的量为 2 ~5mg，优选为 3mg。
3.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液中含稳定剂的量为0.02~0.05mg，优选为0.04mg。
4.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，所述等渗剂为5%的山梨醇或甘露醇。
5.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，所述缓冲液为醋酸钠-醋酸缓冲液。
6.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液由以下组分组成:
7.如权利要求6所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液由以下组分组成:
8.—种如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射液的制备方法，包括如下步骤: ①将处方量的稳定剂、等渗剂和缓冲液配制成稀释剂； ②取处方量的mPEG2(l_-rhG-CSF用第①步所配制的稀释剂稀释至所需浓度； ③过滤除菌。
9.一种聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射剂，其特征在于，将如权利要求1至7任一所述的注射液灌装于注射剂瓶中，每注射剂瓶装量为lmL。
10.如权利要求9所述的聚乙二醇修饰的rhG-CSF注射剂，其特征在于，所述注射剂瓶选自玻璃瓶或塑料瓶，所述注射剂瓶规格为2或3mL。
【文档编号】A61K47/48GK103908427SQ201310022113
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年1月5日 优先权日:2013年1月5日
【发明者】盖来兵, 窦燕峰, 张雪梅, 王龙山 申请人:石药集团百克(山东)生物制药有限公司