专利名称：一种具有降血糖作用的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合，尤其涉及一种具有降血糖作用、控制糖尿病并发症的药物组合物，属于降血糖药物组合物领域。
背景技术：
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。糖尿病的临床表现为高血糖和糖尿。病人出现多食、多饮、多尿、口干及全身无力等症状，属于中医消渴的范畴。糖尿病与癌症、心脑血管疾病同样被视为世界性三大疾病。当今世界，随着经济的高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临非传染性疾病的威胁正日益增加，糖尿病患病率和糖尿病患者数量急剧上升。糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来了严重的负担。根据国际糖尿病联盟统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前糖尿病患者已达2.85，按目前的增长速度，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。据世界卫生组织披露,全球每10秒就有I人死于糖尿病,每30秒就有I人因糖尿病截肢，加之失明、心脑血管等并发症，糖尿病已成为严重的公共卫生问题。糖尿病已不仅仅是发达国家的“富贵病”，包括中国在内的发展中国家也已成为糖尿病的重灾区。由于中国是世界上人口最多的国家，其庞大的人口基数使中国背负着极大的糖尿病负担，糖尿病患者人数占全球糖尿病患者总数的I/3。
糖尿病复杂的发病过 程使人类至今尚未找到根治的方法，这就意味着患者需要终身接受治疗，但遗憾的是，即使是在发达国家，也有约2/3的患者得不到有效管理。长期血糖控制不佳的糖尿病患者所伴发各种并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来了沉重的经济负担。糖尿病危害人类生命安全，由此引发的心理问题、社会问题也日益突出。因此，有关专家指出，“糖尿病不再是糖尿病患者个人问题，更是一个全球性的问题。”目前降糖药物临床上仍以西药为主，但因其存在低血糖症和胃肠道反应等诸多不良反应，因此寻找高效低毒降糖药物的目标亟待实现。近年研究发现，中药降血糖作用温和持久，不良反应少，作用机理具有多效应、多位点及多功能等特点，能够改善糖耐量和有效缓解糖尿病并发症的发生发展，是研制降糖新药的一个新的途径。相对于日益庞大的适宜人群数量，降血糖和预防糖尿病及其并发症成为科学工作者研究的重点，寻找有效而又没有副作用的药物是研究的关键，中药以其标本兼治、副作用小等特点，越来越受到国内外研究者的重视。中医药治疗糖尿病已有数千年的历史，医书中记载了大量治疗糖尿病的中药及其复方制剂，因此从传统中草药中研究开发新型抗糖尿病中药制剂具有重要的意义和广阔的前景。本发明具有降血糖功效的药物组合物从多种天然植物中提取富含降糖控糖的有效成分，基于中医学对高血糖病症机理的研究及其治疗原则，同时依据药理学研究成果，从源头上控制血糖，符合国际最新健康潮流。本发明具有降血糖功效的药物组合物配方更具有控糖、降糖的作用，高血糖人群长期使用其控糖效果更明显，降糖作用更可靠。本发明具有降血糖作用的药物组合物，属于药食同源的中药提取物，无任何毒副作用，可稳步调节体内血糖水平，降低高血糖，而且不会引起低血糖反应，适合糖尿病患者长期使用，不会产生依赖性和耐药性。
发明内容
本发明目的是提供一种具有降血糖作用的药物组合物，并通过动物实验评价该降血糖药物组合的降血糖功能。本发明的另外一个目的是提供该药物组合的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案实现的。本发明目的是提供一种具有降血糖功效的药物组合物，该药物组合物主要由以下重量份的各组分组成:山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黄芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富铬酵母4_13份、硬脂酸镁2-8份。为了达到更好的治疗效果，优选的，各组分的重量份是:山茱萸提取物70-130份、牛蒡子提取物70-140份、苦瓜提取物50-95份、黄芪提取物40-80份、葛根提取物35-70份、肉桂提取物40-70份、富铬酵母6-12份、硬脂酸镁3-7份。更优选的，各组分的重量份是:山茱萸提取物100-115份、牛蒡子提取物85-120份、苦瓜提取物60-85份、黄芪提取物50-70份、葛根提取物40-65份、肉桂提取物45-65份、富铬酵母7-9份、硬脂酸镁4-6份。为达到最好的治疗效果，各组分的重量份是:山茱萸提取物110份、牛蒡子提取物105份、苦瓜提取物68份、黄芪提取物62份、葛根提取物53份、肉桂提取物55份、富铬酵母8份、硬脂酸镁5份。“糖尿病”是一种血液中的葡萄糖容易堆积过多的疾病，糖尿病分I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例约为95%。糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。当前，仍缺乏根治糖尿病的药物，口服降糖药物和胰岛素治疗虽然能有效的控制高血糖，但对慢性并发症的预防 和治疗仍缺乏有效措施。中医认为，糖尿病属于消渴病范畴，其病机是阴津亏损，燥热内盛，阴虚为本，燥热为丰不。，因此，益气、养阴、清热成为指导古今医家治疗“消渴”(糖尿病)的基本法则，古代医药文献记载了许多中药可以治疗消渴病，而且研究表明中医药在糖尿病并发症的治疗上有一定的优势。高血糖病患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，血液中的葡萄糖容易堆积过多，最终导致高血糖症。中药降血糖作用的实验研究已取得了较大的进展，并证实了多种中药可通过促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，影响胰岛素受体，促进葡萄糖的吸收及糖原分解等途径来发挥降低血糖的作用。本发明药物组合物主要配料有:山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黄芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富铬酵母、硬脂酸镁。配方独特、功效显著，依据糖尿病人的发病机理，进行针对性调节、系统性调理，补益结合，有明显的降糖作用。II型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。β细胞分泌缺陷及胰岛素抵抗是发病机制中两个主要因素。肉桂提取物:肉桂降糖作用的药理学机制主要是通过保护、刺激胰岛β细胞而增加血清胰岛素的含量；增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗能力，有助于体内葡萄糖的代谢；清除自由基，抗脂质过氧化；促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量。近年来从苦瓜的果实中分离出多种皂苷、蛋白质、生物碱、留类、萜类等，具有抗糖尿病、抗病毒及抗肿瘤等作用。苦瓜提取物:从苦瓜果实和苦瓜子中分离出的苦瓜多肽能调节小肠刷状缘膜囊对葡萄糖的摄取量并且刺激骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，其机制与胰岛素类似。苦瓜通过影响β细胞钙离子与氢离子交换，从而扰乱细胞膜功能达到促进胰岛素分泌。通过增加葡萄糖氧化 分解，激活葡萄糖代谢和抑制葡萄糖在肠道内的吸收，从而产生降糖作用。。苦瓜一方面抑制糖异生关键酶产生降糖作用，另一方面通过活化旁路途径的葡萄糖_6_磷酸脱氢酶而加强葡萄糖的氧化利用。苦瓜不仅可以提升小鼠糖耐量和胰岛素耐量，而且还可调节胰岛素受体磷酸化水平及其下游信号分子，从而改善机体胰岛素抵抗。山茱萸的醇提取物不仅对四氧嘧啶和肾上腺素性糖尿病大鼠有明显的降血糖作用，而且对链脲佐菌素(STZ)所形成的糖尿病大鼠也有类似作用，但对正常大鼠血糖无明显影响。实验表明:山茱萸粉剂、乙醚提取物及进一步分离的乌苏酸均能明显地降低血糖、尿糖、饮水量和排尿量，说明乌苏酸是山茱萸抗糖尿病的活性成分.有报告指出，用大鼠副睾脂肪组织实验发现山茱萸有胰岛素样作用.山茱萸鞣酸能抑制脂质过氧化，阻止脂肪分解，亦能抑制肾上腺素和肾上腺皮质激素促进脂肪分解的作用.
牛蒡子提取物可通过抑制α -葡萄糖苷酶活性起到降血糖作用。牛蒡提取物能显著长时间的降低大鼠血糖，并提高对碳水化合物的耐受量。 糖尿病人70 %会在5年内发展为肾病损害。牛蒡子能抗肾病变，抑制尿蛋白的排泄的作用，对糖尿病肾病有一定的治疗作用；另外它能抗菌、抗病毒、提高免疫力，糖尿病病友往往免疫力低下，容易外感，牛蒡子对此非常有益葛根素是豆科植物野葛根干燥根中异黄酮的主要成分。经其多途径、多靶点的温和作用在临床抗血小板黏附与聚集，改善血流变学状态，扩张动脉血管，调节血脂，降血糖等方面体现了独特而确定的疗效。
葛根能降低四氧嘧啶和链脲佐菌素大鼠的血糖及糖化血红蛋白，提高血清胰岛素水平，葛根素还能增强组织细胞对胰岛素的敏感性。葛根能阻断β_肾上腺素受体对血管的收缩作用，扩张血管，减轻对抗胰岛素激素(肾上腺素、糖皮质激素等)的作用，提高胰岛素敏感性。还能够改善微循环，降低全血黏度，提高细胞钙-镁-三磷酸腺苷酶活性，促进糖和胰岛素跨膜运输。黄芪益气健脾，现代研究表明，黄芪对血糖有双向调节作用，黄芪皂苷可通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降血糖作用，黄芪多糖对糖尿病的心肌有保护作用。黄芪的活性成分黄芪多糖，可通过改善肝脏的内质网应激来减轻内质网损伤,增加糖原合成酶活性，增加胰岛素信号蛋白合成量和活性，从而发挥抗糖尿病作用。中药黄芪能增强和调整免疫反应效应，具有利尿消肿、防止或逆转尿蛋白作用，能延缓肾脏组织的纤维化、硬化过程，对糖尿病肾病进展有一定的预防作用。黄芪治疗糖尿病的最新研究表明，黄芪多糖是具有较强生物活性的大分子化合物，无论口服还是腹腔注射黄芪多糖，都能明显降低遗传性糖尿病小鼠的体重、血糖和胰岛素抵抗指数，还能改善糖耐量异常，减少腹部脂肪，增加胰岛素敏感性，但不影响胰岛素分泌。三价铬是最安全的人体必须微量元素之一，许多关于铬对糖尿病作用的研究认为:微量元素铬与糖尿病关系密切。铬对糖代谢的作用主要是加强胰岛素功能。在依赖胰岛素的组织中，即使只有毫微量铬的增加，胰岛素功能就会明显提高；铬摄入不足，身体对胰岛素的需求量会增高。三价铬是葡萄糖耐量因子的中心活性成分。缺铬是引起糖尿病、动脉粥样硬化的病源性因素。缺铬可以使糖耐量异常、胰岛素亲和力降低、β细胞敏感性降低、胰岛素受体减少，血糖过高或过低。上述 异常在补铬后可得到纠正。富铬酵母可降低糖尿病患者的血糖，也可以改善其低血糖反应，具有对血糖的双重调节作用，能有效控制糖尿病，消除葡萄糖耐量方面的异常现象。本发明所需的各种原料，规格均符合国家医药标准，可以从经营相关产品的公司或生产厂家购买得到。本发明药物组合物中的各组分均为纯天然植物提取物，无配伍禁忌。本发明药物组合物中各组分，按照本领域或常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂，例如可以是口服制剂，其中，所述的口服制剂包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂或滴丸剂等，优选为胶囊剂。药理学试验结果表明，本发明药物组合物能够有效降糖、控糖。对动物无毒、副作用，服用安全。本发明药物组合物的用法与用量:口服一日3次，每次2粒，也可以根据每个人的具体情况，口服一日2次，每次1-2粒，每粒含量0.45g。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。试验材料:本发明所用到的原料有山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黄芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富铬酵母和硬脂酸镁。本发明所用到的原料药均可从中药提取物生产厂家及医药原料生产厂家或经销商处购买得到，原料药规格复合国家标准，供货商资质、证件齐全。实施例1胶囊剂的制备称取各组分::山茱萸提取物110份、牛蒡子提取物105份、苦瓜提取物68份、黄芪提取物62份、葛根提取物53份、肉桂提取物55份、富铬酵母8份、硬脂酸镁5份。混匀，装入0#胶囊，即得；每粒重0.45g。实施例2散剂剂的制备山茱萸提取物130份、牛蒡子提取物140份、苦瓜提取物95份、黄芪提取物80份、葛根提取物70份、肉桂提取物70份、富铬酵母12份、硬脂酸镁7份。将上述各组分混合均匀，包装，即得，每袋装量为900mg。实施例3颗粒剂的制备山茱萸提取物70份、牛蒡子提取物70份、苦瓜提取物50份、黄芪提取物40份、葛根提取物35份、肉桂提 取物40份、富铬酵母6份、硬脂酸镁3份。将上述各组分混合均匀，制成颗粒，包装，即得，每袋装量为900mg。用例I制备的本发明药物组合物的胶囊剂进行降血糖功能的药理学试验。1.材料和方法1.1受试物:采用本发明实施例1所制备的胶囊剂，0.45g/粒。1.2实验动物二级昆明种雌性小鼠，体重24_28g。由军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号:SCXK-(军)2001-0010051423。1.3实验动物饲养环境饲料由军事医学科学院实验动物中心提供，SPF级实验动物房合格证号:医动字第015号，室温21.0-22.3 0C，相对湿度50-62 % 01.4剂量组选择与受试物给予方式三个剂量组和一个模型对照组。三个剂量组剂量分别为人体推荐剂量的5倍、10倍、30 倍即 0.225g/kg.BW(低剂量)、0.45g/kg.BW(中剂量)、1.35g/kg.BW(高剂量)。分别称取受试物1.125g、2.25g、6.75g，用蒸馏水配至100ml，作为低、中、高三个剂量组的受试物，模型对照组给予等量蒸馏水。同时设两个正常动物组，分别给予高剂量受试物和蒸馏水。经口给予受试物，灌胃量为20ml/kg.BW。1.5主要仪器与试剂四氧喃唳，购自美国Sigma公司Medisence Optium血糖仪，由美国雅培制药有限公司生产。雅培(安妥)血糖试纸，由美国雅培制药有限公司生产。1.6试验方法
1.6.1降低空腹血糖实验1.6.1.1 正常动物选用健康雌性小鼠20只，禁食5小时，取尾血测血糖值。依据血糖水平随机分为2组，每组10只，分别为高剂量组、正常对照组。高剂量组给予受试物，正常剂量组给予蒸馏水，灌胃量:20ml/kg.BW，连续给予30天后禁食5小时，取尾血测空腹血糖值，比较两组动物血糖值。1.6.1.2高血糖模型动物选用体重24g_28g的健康雌性小鼠禁食24小时后，尾静脉给予四氧嘧啶40mg/kg(给予量10ml/kg.BW) ,6天后禁食5小时，取尾血测血糖值。血糖值在10mmol/L 25mmol/L为高血糖模型成功动物。依据血糖水平随机分为4组，每组10只，分别为模型对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。剂量组给予相应浓度的受试物，模型对照组给予蒸馏水，灌胃量:20ml/kg.BW，连续给予30天后禁食5小时，取尾血测空腹血糖值，比较各组动物血糖值及血糖下降百分率。血糖下降百分率=(实验前血糖值-试验后血糖值)/实验前血糖值X 100%1.6.2耐糖量实验实验动物降低空腹血糖实验(高血糖模型动物)。剂量组给予相应浓度的受试物，模型对照组给予蒸馏水，灌胃量:20ml/kg.BW，连续给予30天后禁食5小时，剂量组再给予相应浓度的受试物，模型对照组给予蒸馏水，20分钟后经口给予葡萄糖2.0g/kg，取尾血测定给葡萄糖后0、0.5、2小时的血糖值(O小时的血糖值可作为空腹血糖值)，计算模型对照组与剂量组组给予葡萄糖后各时间点血糖曲线下面积的变化，作为耐糖量观察指标。
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血糖曲线下面积=0.25X (O小时血糖值+4X0.5小时血糖值+3X2小时血糖值)1.7各组数据均采用3 3311.5 ( WINDOWS进行系统分析。其中正常动物采用T-检验，模型动物采用方差分析及两两检验，如方差不齐者采用数据转换，转换后仍不齐则米用秩和检验。2、结果2.1对实验动物体重的影响:(见表1、2)表I受试物对正常小鼠体重的影响
动物数体重(g)~~P值
(g/kg.BW) (只)_初始_中期_结束_(g)_
正常对照组 0 26.1 + 1.1 33.7+1.9 38.6 + 2.2^I2J+Y2 ~~
高剂量组10 26.0±1.3 33.6±2.1 38.8±2.4 12.8±1.1 0.487表2受试物对高血糖模型小鼠体重的影响
动物数体重(g)± P值
(g/kg.BW)(只)初始中期结束(g)_
模型对照组 026.2 + 0.833.2 + 1.837.4 + 2.2Π.2+1.4
低剂量组1026.3±1.233.5±1.537.6±2.011.3±0.90.523
中剂量组1026.0±1.333.3±1.837.1 ±2.011.1 ±0.80.597
高剂量组1026.2±1.133.8 土 1.938.1 ±1.911.9±0.80.486
由表1、2可见，各剂量组动物增重与相应对照组相比，差异均无显著性(P >
0.05)。说明受试物对正常小鼠及高血糖模型小鼠体重无明显影响。2.2对正常小鼠空腹血糖的影响表3受试物对正常小鼠空腹血糖的影响(mmol/L)
权利要求
1.一种具有降血糖作用的药物组合，其特征在于，包括以下组份:山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黄芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富铬酵母、硬脂酸镁。
2.按照权利要求1的药物组合，其特征在于，各组分组成:山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黄芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富铬酵母4-13份、硬脂酸镁2-8份。
3.按照权利要求2的药物组合，其特征在于，各组分的重量份是:山茱萸提取物70-130份、牛蒡子提取物70-140份、苦瓜提取物50-95份、黄芪提取物40-80份、葛根提取物35-70份、肉桂提取物40-70份、富铬酵母6-12份、硬脂酸镁3-7份。
4.按照权利要求3药物组合物，其特征在于，各组分的重量份是:山茱萸提取物100-115份、牛蒡子提取物85-120份、苦瓜提取物60-85份、黄芪提取物50-70份、葛根提取物40-65份、肉桂提取物45-65份、富铬酵母7-9份、硬脂酸镁4_6份。
5.权利要求2-4所述任何一种的药物组合，其特征在于:加入制剂成型所需要的辅料或载体后，按照本领域常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂。
6.按照权利要求5的药物组合，其特征在于:所述的药物制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液或糖浆剂。
7.按照权利要求5的 药物组合，其特征在于:所述的药物制剂是胶囊剂。
8.权利要求1-5所述任何一种的药物组合在制备具有降血糖作用的药物组合物的用途。
全文摘要
本发明公开了一种具有降血糖作用的药物组合，该药物组合由以下重量份的各组分组成山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黄芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富铬酵母4-13份、硬脂酸镁2-8份。本发明药物组合加入制剂成型所需要的辅料或载体后，按照本领域常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂。药理学试验结果表明，本发明药物组合具有良好的降血糖的作用，对动物无毒、副作用，服用安全。
文档编号A61P3/10GK103110697SQ20131003920
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者王志文 申请人:北京润康普瑞生物技术有限公司