专利名称：一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别是涉及化学制药领域，更为具体的说是涉及一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
硼替佐米(Bortezomib)为一种蛋白酶体抑制剂，结构如式I所示。硼替佐米能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。
权利要求
1.一种含有硼替佐米的冻干组合物，其特征在于:所述的冻干组合物含有活性成分硼替佐米，甘露醇、以及以质量百分数计残留量不高于1.5%的叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的含有硼替佐米的冻干组合物，其特征在于:所述硼替佐米、甘露醇的质量比为1: (5 20)。
3.一种权利要求1或2中所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是制备过程如下:首先将叔丁醇与注射用水混合均匀，得到混合溶液；然后将甘露醇溶解在混合溶液中，得到辅料溶液；将硼替佐米加入到辅料溶液中，搅拌至完全溶解；利用叔丁醇、和/或注射用水补足至配液总体积，得到制剂中间体溶液；将所得制剂中间体溶液过滤、灌装、冻干，得到含有硼替佐米的冻干组合物。
4.根据权利要求3所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是制备过程如下: (1)将叔丁醇加热至26飞(TC，取叔丁醇加注射用水至配液总体积的509Γ95%，混合均匀，得到混合溶液； (2)取甘露醇加入混合溶液中，在25飞(TC条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得到辅料溶液； (3)取硼替佐米加入辅料溶液中，在25飞(TC条件下搅拌至完全溶解，补加注射用水、和/或叔丁醇至配液总体积，得到制剂中间体溶液； (4)步骤(3)所得制剂中间体溶液经过滤、灌装、冻干得到含有硼替佐米的冻干组合物。
5.根据权利要求3所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是制备过程如下: (1)将叔丁醇加热至26飞(TC，取10(Γ500质量份的叔丁醇，加注射用水至配液总体积的50°/Γ95%，混合均匀，得到混合溶液； (2)取5 20质量份的甘露醇加入混合溶液中，在25飞(TC条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得到辅料溶液； (3)取I质量份的硼替佐米加入辅料溶液中，在25飞(TC条件下搅拌至完全溶解，补力口注射用水、和/或叔丁醇至配液总体积，得到制剂中间体溶液； (4)步骤(3)所得制剂中间体溶液经过滤、灌装、冻干得到含有硼替佐米的冻干组合物。
6.根据权利要求3至5中任意一项所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是制剂中间体溶液中硼替佐米的浓度为0.5 5mg/ml。
7.根据权利要求3至5中任意一项所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是所述制备过程均处于充氮保护状态下，其具体为:首先加入甘露醇之前，将混合溶液充氮去氧0.5^2小时，然后一直保持充氮保护状态至制备得到冻干组合物。
8.根据权利要求3至5中任意一项所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是所述冻干包括以下步骤:灌装得到的制品进箱后，降温至_42'52°C预冻，保持I飞小时；开冷阱，开真空；3-10小时升温至-25 -35°C，然后保温5 15小时；I飞小时升温至-1(T-20°C，然后保温3-10小时；1-10分钟升温至25 45°C，然后保温3_10小时。
9.根据权利要求3至5中任意一项所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是所述硼替佐米以三聚体和/或单体的形式加入。
10.根据权利要求3至5中任意一项所述的含有硼替佐米的冻干组合物的制备方法，其特征是制剂中间体 溶液过滤后灌装时每一灌装单位中含硼替佐米0.5 5mg。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，特别是涉及化学制药领域，更为具体的说是涉及一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法。本发明的目的在于克服主药溶解困难以及对环境中氧环境敏感的问题。为了实现这一发明目的，本发明公开了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境不但配液时间大大缩短，而且有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。
文档编号A61K38/05GK103070835SQ201310038299
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月31日 优先权日2013年1月31日
发明者陈庆财, 宗在伟, 贾元超 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司