专利名称：藻酸双酯钠分散片的制作方法
技术领域：
本申请涉及一种分散片，具体地，是藻酸双酯钠包合物分散片。
背景技术：
藻酸双酯钠(propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS)是由中国海洋大学研制开发的我国第一个海洋糖类药物，为类肝素药物，临床主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。PSS在临床的应用已有20余年，主要用于缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病,如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。PSS在治疗心脑血管类疾病临床疗效方面的总有效率达到80°/Γ95%，并且随着临床用药和研究，还发现PSS对另外一些疾病也有很好的疗效，如癌症、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肝炎、银屑病、不安腿综合征(restlesslegssyndrome,RLS)等。PSS是一种硫酸化多糖类化合物，以褐藻(如海带)提取物褐藻酸为基本原料，首先经过降解得到低聚褐藻酸，再通过化学修饰的方法引入丙二醇酯基和硫酸酯基，以β -D-(I, 4)-甘露糖醒酸(mannuronicacid, M)和a -L-(I, 4)-古罗糖醒酸(guluronicacid, G)为基本糖链骨架组成的聚阴离子化合物，具有肝素样的结构特征和生理作用。作为一种多糖类药物，PSS原料药的相对分子质量一般为1000(Γ20000，其分布宽度〈1.80，其中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比例(Μ/G)约为7:3。PSS作为海洋多糖类药物的代表，在抗凝血、抗血栓、降血脂和改善微循环等方面具有极其重要的应用。分散片放入水中后可迅速崩解，形成分散均匀地混悬液，具有使用方便，生物利用度高的特点。分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单，服用方法方便，可以像普通片剂一样吞服，也可以分散到水中服用。
发明内容
本发明为了解决现有藻酸双酯钠制剂起效慢、生物利用度低的缺点，发明了藻酸双酯钠包合物分散片。分散片相对于普通片剂，在崩解介质中崩解时限小于3分钟，崩解后的颗粒能够全部通过2号筛，与其他类型制剂相比，分散片具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等优点。包合物具有以下优点:掩盖不良 臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。本申请先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后再制备成分散片，将包合与分散技术合二为一，发挥两方面的优点。藻酸双酯钠包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为藻酸双酯钠，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为6.3: 3.7。
本发明还采用分散片特殊辅料，崩解迅速，起效快。藻酸双酯钠包合物的制备方法包括:(1)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β_环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或(2)以固体形式，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β -环糊精的一种或几种反应；或(3)藻酸双酯钠与α -环糊精，β -环糊精，羟基β -环糊精，羟丙基β -环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。将上述制备得到的藻酸双酯钠包合物制备成分散片，所述分散片包括按重量计，1-80%的崩解剂，1-80%的填充剂，0.1-10%的润滑剂，0.1-10%的助流剂，0.1-10%的香味剂，其余为藻酸双酯钠包合物。具体地，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者羧甲基纤维素钠，填充剂为聚维酮、山梨醇、淀粉、微晶纤维素或者甘露醇，润滑剂为硬脂酸或硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶或滑石粉，香味剂为甜蜜素或阿斯巴甜。优选地，崩解剂为低取代羟丙基纤维素，填充剂为山梨醇，润滑剂为硬脂酸镁，三者的重量比例为3: 2: 1，当采用此特定配比的辅料时能够显著提高分散片的制剂效果，加快崩解速度。本发明所述计量均为重量。优选地，分散片的处方为(按重量计):
低取代羟丙基纤维素15%
山梨醇 10%
硬脂酸镁 5%
微粉硅胶 1%
甜蜜素 1%
藻酸双酯钠包合物余量。实施例1藻酸双酯钠包合物:藻酸双酯钠:羟丙基β -环糊精为6.3: 3.7分散片的处方为(按重量计):
低取代羟丙基纤维素15%
山梨醇 10%硬脂酸镁 5%
微粉硅胶 1%
甜蜜素 1%
藻酸双酯钠包合物余量。制备方法:1.按照下述方法制备藻酸双酯钠包合物:(I)在水或 含水乙醇介质中，按一定比例，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或(2)以固体形式，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应；或(3)藻酸双酯钠与羟丙基β -环糊精反应进行高能研磨。2.将处方量的低取代羟丙基纤维素，山梨醇，甜蜜素与藻酸双酯钠包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，压片，得到藻酸双酯钠包合物分散片。实施例2藻酸双酯钠包合物:藻酸双酯钠:羟丙基β -环糊精为6.3: 3.7分散片的处方为(按重量计):
低取代羟丙基纤维素18.8%
山梨醇 9.4%
硬脂酸镁 4.7%
微粉硅胶 1%
甜蜜素 1%
藻酸双酯钠包合物余量。制备方法同上实施例3藻酸双酯钠包合物:藻酸双酯钠:羟丙基β -环糊精为6.3: 3.7分散片的处方为(按重量计):羧甲基纤维素钠20%
微晶纤维素10%
硬脂酸 3%
微粉硅胶 1%
甜蜜素 1%
藻酸双酯钠包合物余量。制备方法同上对照组I分散片的处方为(按重量计):
低取代羟丙基纤维素15%
山梨醇 10%
硬脂酸镁 5%
微粉硅胶 1%
甜蜜素 1%
藻酸双酯钠余量。制备方法同上本发明以上实施例制备的藻酸双酯钠包合物分散片的分析测试结果:(I)实施例1-3制备的藻酸双酯钠包合物分散片的重量差异小，片面光洁，硬度适中，口感好。对照组I制备的藻酸双酯钠分散片重量差异小，片面不平，硬度小，口感略差。(2)将实施例1-3所述藻酸双酯钠和羟丙基β -环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的藻酸双酯钠提高了 12倍。(3)分散均匀性实验结果显示:按照2010版中国药典二部规定的方法，取实施例1-3和对照组I各6片，置250ml烧杯中，加入约20°C的水100ml，振摇90秒，实施例1_3分散片全部崩解并通过二号筛。比药典规定的3分钟时限缩短100%。对照组I分散片振摇4分钟后全部崩解并通过二号筛。
(4)溶出度试验结果显示:照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以0.0lmol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/分，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在60秒内实施例1-3分散片的溶出百分率在80-90%左右，在90秒内已基本全部溶出。对照组I分散片在3分钟后溶出百分率在80%左右，5分钟内基本全部溶出。结果见下表1.
权利要求
1.一种分散片，其中活性成分为藻酸双酯钠。
2.按权利要求1所述的分散片，其中藻酸双酯钠为包合物，包合材料为α-环糊精，β -环糊精，羟基β -环糊精，羟丙基β -环糊精的一种或几种，藻酸双酯钠与包合材料的重量比例为6.3: 3.7。
3.按权利要求2所述的分散片，其中分散片包括按重量计，1-80%的崩解剂，1-80%的填充剂，0.1-10%的润滑剂，0.1-10%的助流剂，0.1-10%的香味剂，其余为藻酸双酯钠包合物。
4.按权利要求3所述的分散片，其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或者羧甲基纤维素钠，填充剂为聚维酮、山梨醇、淀粉、微晶纤维素或者甘露醇，润滑剂为硬脂酸或硬脂酸 镁，助流剂为微粉硅胶或滑石粉，香味剂为甜蜜素或阿斯巴甜。
5.按权利要求4所述的分散片，其中藻酸双酯钠:羟丙基β-环糊精为6.3: 3.7分散片的处方为(按重量计): 低取代羟丙基纤维素15%山梨醇 10% 硬脂酸镁 5% 微粉硅胶 1% 甜蜜素 1% 藻酸双酯钠包合物余量。
6.按权利要求4所述的分散片，其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素，填充剂为山梨醇，润滑剂为硬脂酸镁，三者的重量比例为3: 2:1。
全文摘要
本申请涉及一种维生素C包合物分散片,先将维生素C制备成包合物，然后再制备成分散片。
文档编号A61P3/06GK103083268SQ201310052170
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月18日 优先权日2013年2月18日
发明者王明刚, 任莉, 陈阳生 申请人:青岛正大海尔制药有限公司