专利名称：N-取代的氨基丁内酯衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I所示化合物及其药学上可接受的盐以供治疗癌症、炎症、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并发症、感染、心血管疾病和缺陷再灌注损伤。
背景技术：
核因子kB(NF_kB, Nuclear factor-kappa B)活化参与各种疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、病毒复制、脓毒性休克、神经变性疾病、运动失调性毛细血管扩张症(AT)、关节炎、哮喘、炎性肠病和其它炎性病症。例如，革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS)活化NF-K B可产生脓毒性休克，因为NF-κ B过度激活许多细胞因子和修饰酶的转录，它们的表达延长可不利地影响关键器官，例如心脏和肝脏的功能(Arcaroli等.，2006 ；Niu 等.，2008)。类似地，自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮也可能涉及NF-κ B的活化。NF-κ B转录因子对于适当的树突细胞成熟至关重要，其丧失是全身性红斑狼疮的标志(Kalergis等.，2008 ;1(1^710￥；
^11,2008),此外,在慢性阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白β肽导致反应活性氧中间体的产生，通过NF-K B位点间接活化基因表达(Giri等.，2005)。骨的破坏性侵蚀或骨质溶解是炎性病症，例如类风湿性关节炎(RA)、牙周病和假体周围骨质溶解的主要并发症。RA是影响约1.0%美国成年人的自身免疫疾病，女性和男性之比是2.5到I (Lawrence等.,1998)。其标志是导致主要病态的渐进性关节破坏。牙周病非常普遍，影响全球高达90%的人口。众所周知其是成年人牙齿丧失的主要原因(Pihlstrom等.，2005)。尽管很普遍，但牙周骨侵蚀的发生机制仍不清楚，虽然看来是宿主对口腔中存在的病原微生物的反应触发该过程。外源性植入物器件周围的慢性骨再吸收作用导致假体周围骨质溶解，直至丧失固定作 用(Harris，1995)，据信其是针对磨损碎片颗粒的先天免疫反应所致，获得性免疫系统影响不大(Goldring等.，1986)。虽然这些病症由不同原因引发，通过各种途径而进展，但这些病症的病理性过程中的重要共同因素是发炎组织中NF-κ B途径的组成型活化驱动的促炎性细胞因子过度产生。与全身性、激素调控昀骨病理状况，例如骨质疏松症不同，这些病症中发现的骨侵蚀大多定位于发炎的组织。在许多这些疾病中发现，这些发炎组织还产生促炎细胞因子，即，TNF-α、IL-1和IL-6，这些促炎细胞因子进而参与破骨细胞分化信号传导和骨再吸收活性。因此，炎性骨质溶解是发炎组织中NF- K B驱动促炎细胞因子推动的破骨细胞募集和活化增强所致。炎性肠病(IBD)包括涉及胃肠道的许多慢性复发性炎性疾病。IBD的两种最常见的形式是克罗恩病和溃疡性结肠炎，二者的区别在于独特的组织病理学特性和免疫应答(Atreya等.，2008 ;Bouma和Strober，2003)。目前的治疗疗效有限，还可能有副作用使得患者和医生渴望能控制这些疾病的慢性复发性炎症性质的新疗法。虽然导致克罗恩病和溃疡性结肠炎的确切病因尚未知，但通常认为是粘膜免疫系统对正常肠菌群的不当和正进行的活化导致(Tilg等.，2008)。因此，驻留型巨噬细胞、树突细胞和T细胞活化并开始主要分泌NF-K B-依赖性趋化因子和细胞因子。NF-K B介导关键促炎介质的过度产生导致人IBD和结肠炎动物模型的启动和进展(Neurath等.，1998 ；Wirtz和Neurath，2007)。具体地说，IBD患者的巨噬细胞表现出高水平的NF- κ B DNA结合活性并伴有白介素(IL) 1、IL6和肿瘤坏死因子TNFa的产生增加(Neurath等.，1998)。此外，NF-κ B在活化T辅助细胞I(Thl)和T辅助细胞2(Th2)细胞因子中起到关键作用，二者是促进和维持炙症所需(Barnes，1997)。由于NF- κ B在IBD中起到的核心作用，人们付出大量努力试图开发靶向该途径的疗法。NF-KB显示在来自乳腺、卵巢、结肠、胰腺、甲状腺、前列腺、肺、头颈、膀胱和皮肤肿瘤的许多癌症衍生细胞系中组成型表达(Calzado等.，2007)。B-细胞性淋巴瘤、霍奇金病、T-细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病，急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病和急性骨髓性白血病中也观察到。NF-κ B作为防御性应答的一部分是正常炎症的关键介质；然而，慢性炎症可导致癌症、糖尿病和许多上述其它疾病。己鉴定了几种促炎基因产物在致癌过程、血管发生、侵袭和肿瘤细胞转移中介导关键作用。这些基因产物有 TNF-α 及其超家族的成员，IL-1 a、IL-1D、IL-6、IL-8、IL-18、趋化因子、MMP-9、VEGF、C0X-2和5-L0X。所有这些基因的表达主要由转录因子NF-κ B调控，其在大多数肿瘤中有组成型活性并由致癌物(例如香烟的烟)、肿瘤促进剂、致癌性病毒蛋白(HIV-tat、KHSV,EBV-LMPU HTLVl-tax、HP V、HCV 和 HBV)、化疗剂和 Y 射线诱导(Aggarwal 等.，2006)。这些观察结果暗示抑制NF-κ B的抗炎剂应该可能用于预防和治疗癌症。流感病毒蛋白血凝素还活化NF- κ B,该活化可导致细胞因子的病毒诱导和一些流感相关症状(Flory 等.，2000 ；Pahl 和 BaeueR1e, 1995)。动脉粥样硬化相关的低密度脂蛋白的氧化脂质活化NF-K B，然后活化其它基因，例如炎性细胞因子(Liao等.，1994)。此外，动脉粥样硬化易感小鼠在喂食致动脉粥样硬化饮食时显示NF- κ B活化，因为它们对脂质过氧化产物累积、炎性基因诱导和NF- κ B转录因子活化相关的动脉粥样硬化病损形成敏感(Liao等.，1994)。动脉粥样硬化的另一重要原因是凝血酶，其通过NF- κ B活化而刺激血管平滑肌细胞增殖(Maruyama等.，1997)。I κ B阻遏蛋白的截短形式(IkBci)显示是电离辐射超敏性的原因，在组成型水平NF-κ B-活化的运动失调性毛细血管扩张症(AT)细胞中其对DNA合成调控有缺陷(Jung等.，1995)。AT细胞的I κ Ba中的该突变显示导致NF-κ B途径组成型活化的阻遏蛋白灭活。鉴于所有这些发觋，NF-κΒ的异常活化或表达明显与各种病理学状况相关。人单核细胞中，Hiv-1的感染和生命周期与NF-K B途径紧密相连。病毒感染导致NF- κ B活化，从而产生AIDS标志性的T细胞过度刺激和最终耗尽(综述见(Argyropoulos和Mouzaki，2006)。例如，NF- κ B调节作为HIV-1关键受体的CCR5的表达(Liu等.，1998)。CCR-5启动子的缺失分析证明3’ -远端NF-κ Β/ΑΡ-1位点的丧失使得转录降低>95%(Liu等.，1998)。这些研究提示NF-κ B的组成型表达导致CCR-5受体信息急剧降低。由于靶T-细胞表面上CCR5的表达水平影响HIV-1进入动力学特性(Ketas等.，2007 ；Platt等.，1998 ；Reeves等.，2002)，下调CCR5可约束大量产生病毒库的感染细胞群扩散。还有报道说NF-κ B影响CXCR4表达(Helbig等.，2003)，提示NF-κ B抑制剂可能同样有效抗感染后期期间出现的Χ4-向性分离物。整合的DNA-前-病毒的转录需要NF-κ B(Baba，2006 ；1rdanskiy 等.，2002 ；Muker jee 等.，2006 ；Palmieri 等.，2004 ；Rizzi 等.，2004 ；Sui 等.，2006 ；ffilliams等.，2007)。事实上，缺乏NF-κ B活化导致具有潜伏病毒的细胞群产生，这是消除受感染患者的病毒的主要障碍(Williams等.，2006)。NF-κΒ促进超过150种靶基因对炎性刺激物起反应而表达。这些基因包括白介素-1、-2、-6和肿瘤坏死因子受体(TNF-R)(这些受体介导凋亡并起到炎症调节剂的作用)以及编码免疫受体、绌胞粘附分子和酶，例如环加氧酶-1I和诱生型-氧化氮核酶(iNOS)的基因(Karin，2006 ;Tergaonkar，2006)。其还在病毒感染，例如HCV和HIV-1相关疾病的进展中起关键作用。NF-κ B 家族的成员包括 RelA/p65、RelB, c_Rel、p50/pl05 (NF_ κ BI)和 ρ52/plOO (NF- κ B2) (Hayden 和 Ghosh, 2004 ;Hayden 等.，2006a ；Hayden 等.，2006b)。Rel 家族成员作为同源二聚体或异源二聚体起作用，对位于NF-κ B-调节基因的启动子结构域内的顺式结合元件的特异性不同(Bosisio等.，2006 ；Natoli等.，2005 ；Saccani等.，2004)。经典NF- κ B-由RelAlp65和p50异源二聚体构成，是NF- κ B研究得最清楚的形式(Burstein和Duckett, 2003 ；Hayden和Ghosh，2004)和其中的参考文献)。细胞刺激前，经典NF- κ B驻留在细胞质中作为与I κ Ba抑制蛋白结合的无活性复合物。NF-κΒ的诱导剂，例如细菌脂多糖、炎性细胞因子或HIV-1Vpr蛋白通过活仳磷酸化I κ Ba的I κ B-激酶复合物(IKK)而从细胞质复合物释放活性 NF-κ B (Greten 和 Karin, 2004 ；Hacker 和 Karin, 2006 ; Israel,2000 ；Karin, 1999 ;Scheidereit，2006)。I κ B的磷酸为随后的泛素化和通过26S蛋白酶体降解提供了标记。游离NF-κ B 二聚体移位进入核，在核中刺激它们的靶基因转录。外消旋脱羟基甲基环氧醌霉素(DHMEQ)的分子设计是依据从拟无枝菌酸菌(Amycolatopsis)分离的抗生素环氧醌霉素C (Chaicharoenpong等.2002)。DHMEQ是采用五步骤从2，5-二甲氧基苯胺合成的外消旋物。利用手性柱分离对映体产生(+)和(_)对映体。(-)_对映体显示抑制NF-κΒ强于(+)-对映体(Umezawa等.2004)。DHMEQ经鉴定为特异性抑制NF-κ B移位入核(Ariga等.2002)。具体地说，其以1:1的化学计量比共价修饰ρ65和其它Rel同源蛋白中的特定半胱氨酸残基(Yammamoto等.2008)。作为NF-kB抑制剂，在各种疾病的动物模型中广泛测试了 DHMEQ，证明包括洽疗实体瘤、血液恶性肿瘤、关节炎、肠缺血和 动脉粥样硬化在内的广谱效力(Watanabe等.2006)。因此，DHMEQ可用作癌症和炎症的治疗(Takeuchi等.2003)。
发明内容
本发明目的在于提供一类新的治疗活性剂，其可供治疗癌症、炎症、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并发症、感染、心血管疾病和缺陷再灌注损伤。在本发明的第一方面，提供了以下式I化合物:
权利要求
1.以下式I化合物:
2.根据权利要求1的式I化合物,其中R1选自:: 或:獨,O
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是H。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2是R7、COR7,CONHR7, COOR7, CH2OCOR'P(O) (OH) 2、P(O) (O(C1-C6)烃基)2、P(O) (OCH2OCO(C1-C6)烃基)2、P(O) (OH) (OCH2OCO(C1-C6)烃基)、P (O) (OH) (OC1-C6)烃基)、或 P (O) (OH) (C1-C6)烃基)，P (O) (O (C1-C6)烃基)2、P (O)(OCH2OCO(C1-C6)烃基)2、P(0) (OH) (OCH2OCO(C1-C6)烃基)、P(0) (OH) (OC1-C6)烃基)或 P (O)(OH) (C1-C6)烃基)的无机盐，或糖基(除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基所得基团)，其中R7是C1-C6烃基、三氟甲基、(C3-C6)环烃基、环己基甲基或苯基，其中苯基被0-4个选自以下的基团取代:氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、(C「C4)烃基、(C「C4)烷氧基，苯基甲基，被以下取代的苯基甲基:氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烃基、(C1-C4)烷氧基、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_或5-嘧啶基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中各R3独立为氢；CF3;任选用以下基团取代的苯基:氰基、卤素、硝基、羟基、(CrC6)烃基、(CrC6)烃基-OH、(C1-C6)烷氧基、COR4、NR5R6或NHCO(C1-C6)烃基);氰基；卤素；硝基;羟基；(C1-C6)烃基；(C3-C6)环烃基；(C1-C6)烃基-OH ； (C1-C6)-烃基-NR5R6 ;三氟甲基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)硫代烷氧基；苯氧基；C0R4 ；NR5R6 ；NHC0 (C1-C6)烃基；S03H ； SO2 (C1-C6)烃基或 SO2NR5R6 ； 其中: R4独立地为羟基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或-NR5R6 ； R5和R6各自独立为氢；(C1-C6)烃基或(C3-C6)环烃基；或者R5和R6可任选与氮原子组合形成含有选自氮、氧或硫 的杂原子的六元环，其中该环任选被(C1-C6)烃基或(C3-C6)环烃基)取代。
6.根据权利要求1的化合物，其为以下式Ia化合物:
7.根据权利要求1的化合物，其为下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、异构体:
8.根据权利要求1的化合物，其为下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、异构体:
9.一种药物组合物，其中包含权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、异构体，以及药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、异构体在制备用于治疗或预防癌症、炎症、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并发症、感染、心血管疾病和缺血-再灌注损伤的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及N-取代的氨基丁内酯衍生物及其用途。具体地，本发明涉及以下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前药、异构体，其中各符号如说明书所述。本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防癌症、炎症、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并发症、感染、心血管疾病和缺陷再灌注损伤。
文档编号A61P37/02GK103145662SQ201310052238
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月18日 优先权日2013年2月18日
发明者梅泽一夫, 马俊, 汪岩峰 申请人:深圳万和制药有限公司