专利名称：藻酸双酯钠咀嚼片的制作方法
技术领域：
本申请涉及一种脂质体咀嚼片，具体地，是包含藻酸双酯钠包合物的脂质体咀嚼片。
背景技术：
脂质体((liposomes)最早是1965年被英国banghan等作为研究生物膜的模型提出的。banghan等发现当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。由子脂质体的结构类似生物膜，故又称人工生物膜(artificalbiologicalmembrane)。脂质体的大小从几十纳米(nanometres)到几十微米(microns)。在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。由天然膜成分组成的脂质体，其脂质体膜的双层结构原则上与天然细胞膜一样。另外，脂质体还可以完全由人工合成的脂质组成，以改善它们的化学性质和生物学性质。包合物具有以下优点:掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。藻酸双酯钠(propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS)是由中国海洋大学研制开发的我国第一个海洋糖类药物，为类肝素药物，临床主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。PSS在临床的应用已有20余年，主要用于缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病,如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。PSS在治疗心脑血管类疾病临床疗效方面的总有效率达到80°/Γ95%，并且随着临床用药和研究，还发现PSS对另外一些疾病也有很好的疗效，如癌症、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肝炎、银屑病、不安腿综合征(restlesslegssyndrome, RLS)等。
PSS是一种硫酸化多糖类化合物，以褐藻(如海带)提取物褐藻酸为基本原料，首先经过降解得到低聚褐藻酸，再通过化学修饰的方法引入丙二醇酯基和硫酸酯基，以β -D-(I, 4)-甘露糖醒酸(mannuronicacid, M)和a -L-(I, 4)-古罗糖醒酸(guluronicacid, G)为基本糖链骨架组成的聚阴离子化合物，具有肝素样的结构特征和生理作用。作为一种多糖类药物，PSS原料药的相对分子质量一般为1000(Γ20000，其分布宽度〈1.80，其中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比例(Μ/G)约为7:3。PSS作为海洋多糖类药物的代表，在抗凝血、抗血栓、降血脂和改善微循环等方面具有极其重要的应用。目前尚未公开过有关藻酸双酯钠包合物脂质体咀嚼片的研究。
发明内容
本发明为了解决现有藻酸双酯钠制剂稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了藻酸双酯钠包合物脂质体咀嚼片，实现了生物利用度高、服用方便的目的。本申请先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后再制备成脂质体咀嚼片，将包合、脂质体与咀嚼片技术合三为一，发挥三方面的优点。
藻酸双酯钠包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为藻酸双酯钠，包合材料为β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为2: 8。藻酸双酯钠包合物的制备方法包括:(I)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或(2)以固体形式，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β -环糊精的一种或几种反应；或(3)藻酸双酯钠与α -环糊精，β -环糊精，羟基β -环糊精，羟丙基β -环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。本发明的目的在于提供一种藻酸双酯钠包合物脂质体咀嚼片，首先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后和膜材、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂制备成脂质体，最后将脂质体与辅料制备成阻嚼片。本发明制备脂质体的膜材选自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、牛胆酸钠或其组合，优选由大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛胆酸钠组成，且三者的重量比例为1:2:1。本发明制备脂质体的稳定剂选自精氨酸、蛋氨酸或硬脂酸单甘脂。抗氧化剂选自生育酚或丁基羟基甲苯。
藻酸双酯钠包合物与膜材的重量比例为1: 300-300: I。膜材与稳定剂的重量比例为0.01: 1-100: I。优选28: 2。制备咀嚼片的辅料为药学领域常规咀嚼片辅料，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等。其中填充剂是山梨醇、葡萄糖或甘露醇的一种或多种；粘合剂是甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种；崩解剂是羧甲基淀粉钠；润滑剂为滑石粉或十二烷基硫酸镁；矫味剂为甜菊糖或阿斯巴甜。本发明技术方案为:脂质体处方:
藻酸双SI钠包合物(藻酸双SI钠:羟丙基P -环糊精为2:, 1-100份
膜材1-1000份
胆同醇1-50份
稳定剂1-50份
抗氣化剂1-丨0份。咀嚼片处方:藻酸双麵销包合物脂质体1-50份
填充剂1-200份
粘+A剂1-50份
崩解剂1-10份
润滑剂1-10份
矫味剂1-1o份优选地，本发明技术方案为:脂质体处方:
藻酸双酯钠包合物 藻酸双酯钠:羟丙基P -环糊精为2:8) 80份膜树560 ft
胆固醇50份
稳定剂40份
抗氣化剂10份》咀嚼片处方:
藻酸級_钠η物胎质体15份填充剂80份
粘IV剂25份
崩解剂8份
润滑剂5份
矫味剂2份制备方法:1.按照下述方法制备藻酸双酯钠包合物:(I)在水或含水乙醇介质中，按比例，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或(2)以固体形式，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应；或(3)藻酸双酯钠与羟 丙基β -环糊精反应进行高能研磨。2.按照下述方法制备藻酸双酯钠包合物脂质体:
(I)按比例称取膜材、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂溶于无水乙醇中，然后将其注入藻酸双酯钠包合物水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得藻酸双酯钠包合物脂质体。或者，(2)将稳定剂和藻酸双酯钠包合物以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取膜材、胆固醇、抗氧化剂溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾进一步制粒，过筛，即得藻酸双酯钠包合物脂质体。3.按照下述方法制备咀嚼片:将咀嚼片各成分干燥、粉碎成粉末，过100-200目筛，按比例混匀，压片制成。本发明所述计量均为重量。实施例1脂质体处方:
藻酸双 宿钠包合物(藻酸双酯钠:羟内'權P -环糊精为2:8) 80份大豆磷脂、磷脂酰H—油和牛K酸钠的组合(:.....1者的重量比例为1:2:1)
560份
胆固醇50份
蛋氨酸40份
丁.战羟.战屮苯10份<>咀嚼片处方:
藻酸双酯钠包合物脂质体15份 山梨醇肋份
甲基纤维素25份
羧甲基淀粉钠8份
滑石 5#
W 菊 If2 K制备方法:1.按照下述方法制备藻酸双酯钠包合物:(1)在水或含水乙醇介质中，按比例，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或(2)以固体形式，将藻酸双酯钠与羟丙基β-环糊精反应；或
(3)藻酸双酯钠与羟丙基β -环糊精反应进行高能研磨。2.按照下述方法制备藻酸双酯钠包合物脂质体:(I)按比例称取大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛胆酸钠、胆固醇、蛋氨酸和丁基羟基甲苯溶于无水乙醇中，然后将其注入藻酸双酯钠包合物水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得藻酸双酯钠包合物脂质体。或者，(2)将蛋氨酸和藻酸双酯钠包合物以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛胆酸钠、胆固醇、丁基羟基甲苯溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾进一步制粒，过筛，即得藻酸双酯钠包合物脂质体。3.按照下述方法制备咀嚼片:将咀嚼片各成分藻酸双酯钠包合物脂质体、山梨醇、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、滑石粉干燥、粉碎成粉末，过100-200目筛，按比例混匀，压片制成。实施例2脂质体处方:
权利要求
1.种制剂，其中活性成分为藻酸双酯钠。
2.种脂质体咀嚼片,其中活性成分为藻酸双酯钠。
3.权利要求2所述的脂质体咀嚼片，其中藻酸双酯钠为包合物，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基环糊精的一种或几种，藻酸双酯钠与包合材料的重量比例为2:8。
4.权利要求3所述的脂质体咀嚼片，其中首先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后和膜材、胆固醇、稳定剂、抗氧化剂制备成脂质体，最后将脂质体与辅料制备成咀嚼片。
5.权利要求4所述的脂质体咀嚼片，其中膜材选自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、牛胆酸钠或其组合；稳定剂选自精氨酸、蛋氨酸或硬脂酸单甘脂；抗氧化剂选自生育酚或丁基羟基甲苯。
6.权利要求5所述的脂质体咀嚼片，其中膜材由大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛胆酸钠组成，且三者的重量比例为1: 2:1。
7.权利要求5所述的脂质体咀嚼片，其中藻酸双酯钠包合物与膜材的重量比例为1: 300-300: 1 ;膜材与稳定剂的重量比例为0.01: 1-100: 1，优选28: 2。
8.权利要求5所述的脂质体咀嚼片，其中 脂质体处方: P -环糊精为 2:, moo 份膜材1-1000份胆固醇1-50份稳定剂1-50份抗M化剂1-HMh 咀嚼片处方:藻酸双_钠包合物脂质体1-50份填充剂1-200份粘合剂1-50份崩解剂1-10份润滑剂1-10#.矫味剂1-10份。
9.权利要求5所述的脂质体咀嚼片，其中 脂质体处方:藻酸双__包合物(藻酸两基P -环糊精为2:8) 80 #人W:磷脂、磷脂醜甘油和牛ItB It钠_鏡合(三者的重讀比例为1:2:1 > 560玢胆W 50份蛋氨酸40份丁基释基ψ苯10份》咀嚼片处方:藻酸双痛钠包介物脂质体15份山梨醇80#零基纤维素25份羧甲基淀粉钠8份滑石粉5份甜菊糖 2份。
全文摘要
本申请涉及一种咀嚼片，具体地，是包含藻酸双酯钠包合物的脂质体咀嚼片。
文档编号A61P35/00GK103083267SQ20131005205
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月18日 优先权日2013年2月18日
发明者王明刚, 任莉, 陈阳生 申请人:青岛正大海尔制药有限公司