一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法

一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法。本发明提供的萨摩鲁泰脂质体，包括：磷脂、萨摩鲁泰、胆固醇和药学上可接受的冷冻保护剂，粒径为50nm～200nm。本发明提供的萨摩鲁泰脂质体以磷脂和胆固醇为膜材料，将萨摩鲁泰包裹其中，形成带有负电荷的脂质体。从而降低了萨摩鲁泰对胰腺和肾脏的损伤、减轻了服用萨摩鲁泰后的胃肠道反应，并提高了萨摩鲁泰的稳定性和生物利用度。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法。 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法

【背景技术】
[0002] 糖尿病可分为4种类型，分别为：1型糖尿病，II型糖尿病，其他类型糖尿病、妊娠 期糖尿病。其中，Π 型糖尿病最为常见，又被称之为非胰岛素依赖糖尿病，引起II型糖尿 病的原因为B细胞功能低下、胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗。近年来，II型糖尿病的患病 率逐渐增加，据世界卫生组织预测，至2030年，全球将有3亿II型糖尿病患者。
[0003] 目前，针对II型糖尿病的治疗药物主要有胰岛素和口服降糖药，如二甲双胍、阿 卡波糖、格列吡嗪、瑞格列奈。虽然这些药物能有效降低血糖，并改善患者症状，但这些药物 副作用均较大，如引起患者的低血糖以及体重的增加，引发高胰岛素血症，并伴有恶心、呕 吐、消化不良、肝功能损害、皮疹等不良反应。由于现有的治疗方法存在不同的缺陷和弊端， 因此随着对糖尿病基础理论研究的深入，新的药物作用靶点正在不断被开发。
[0004] 胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide 1，GLP 1)是一种肠促胰岛素 (incretin)，是回肠内分泌细胞分泌的一种肠源性激素，1983年由Bell等在对胰高血糖素 原（proglucagon)基因进行序列分析时发现。胰高血糖素原在肠道的L细胞中，被裂解为 GLP-1 (l-37)、GLP-2和肠高血糖素。在GLP-1 (1-37)的N端水解掉6个氨基酸后，形成 具有生物活性的 GLP-1 (7-37)和 GLP-1 (7-36) -NH2。
[0005] 由于GLP-1可促进胰岛素分泌并保护胰岛β细胞、减慢胃排空、抑制食欲，近年来 已成为糖尿病治疗领域的研究热点。目前被美国食品和药物管理局批准上市的艾塞那肽、 利拉鲁肽等药皆为GLP-1的类似物。GLP-1的生理作用具体为：①刺激胰岛素分泌，由于 GLP 1是葡萄糖依赖型激素，只有在血糖高于正常值时才能促进胰岛素分泌发挥降糖作用， 因此，GLP-1不会引起患者低血糖，安全性较好。②抑制胰高血糖素分泌。③降低患者食欲， 减少饮食，延迟胃排空，从而控制患者体重。④对胰腺Β细胞群具有营养作用，促进Β细胞 再生、成长及分化，抗细胞凋亡。GLP-1在体内不稳定，易被二肽基肽酶IV(DPPIV)降解，并 迅速被肾脏清除，其半衰期很短（tl/2<2min)。DPPIV普遍存在于哺乳动物器官中和组织 中，可切割氨基酸序列N端第二位含有脯氨酸、丙氨酸或羟基脯氨酸残基的多肽，所得产物 不具有降糖活性，甚至还会对降糖效果起拮抗作用。GLP-1易降解的特性导致其不能够在体 内发挥长效作用。因此，设计并合成长效化的GLP-1及其类似物成为目前抗糖尿病研究的 热点之一。而为了延长GLP-1在体内的生物半衰期，目前常采用的主要的方法有：①通过酰 化反应引入脂肪酸链将GLP-1制备成脂肪酸衍生物是肽类物质长效化的方法之一，例如， 丹麦的诺和诺德公司开发的利拉鲁肽是目前唯一上市的GLP-1脂肪酸化衍生物，该化合物 皮下注射给药1天1次，半衰期接近12h，动物和人体试验证实具有降低血糖作用。②研发 新的GLP-1类似物，例如，艾塞那肽即Exendin-4及其衍生物，最初由毒蜥唾液中分离得到， 与GLP-1具有53%氨基酸同源性，皮下注射给药1日2次，其血浆半衰期为2h?4h。③蛋 白融合GLP-1类似物，如LY2189265和Albiglutide半衰期都得到了延长。④改变GLP-1肽 链结构，如 KGLP-l、mGLP-l、（Val8) GLP-1、Taspoglutide、CJG-1131 等半衰期都得到改变。
[0006] 目前，越来越多的长效GLP-1及其类似物被开发，但GLP-1及其类似物在使用时产 生的副作用仍然阻碍其在临床的运用。这些副作用包括：胃肠道反应(表现为恶心、呕吐)、 胰腺炎、肾脏损伤的加重等。
[0007] 萨摩鲁泰（Semaglutide)是一种GLP-1类似物修饰物，分子式为C187H 291N45059，分子 量为4114,其结构如式I所示：
[0008]

【权利要求】
1. 一种萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，包括：磷脂、萨摩鲁泰、胆固醇和药学上可接受 的冷冻保护剂，所述萨摩鲁泰脂质体的粒径为50nm?200nm。
2. 根据权利要求1所述的萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，所述萨摩鲁泰、磷脂、胆固 醇和药学上可接受的冷冻保护剂的质量比为（0.001?5) :(0. 1?500) :(0.01?50): (0· 01 ?100)。
3. 根据权利要求1所述的萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，所述磷脂与萨摩鲁泰的质量 比为（100?1) :1。
4. 根据权利要求1所述的萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，所述磷脂为蛋黄卵磷脂、脑磷 月旨、大豆磷脂、磷酸二鲸蜡酯、二月桂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈 酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰卵磷脂、二月桂酰磷脂酰甘油、 二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸中一种或两者以上的混合物。
5. 根据权利要求1所述的萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，所述磷脂为二肉豆蘧酰磷脂 酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油中一种或两者以上的混合物。
6. 根据权利要求1所述的萨摩鲁泰脂质体，其特征在于，所述药学上可接受的冷冻保 护剂为甘露醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸中一种或两者以上的混合物。
7. -种如权利要求1?6任一项所述萨摩鲁泰脂质体的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤：取磷脂、胆固醇溶于氯仿后，旋转蒸发去除氯仿，加入含有萨摩鲁泰的PBS缓冲液， 搅拌状态下与药学上可接受的冻干保护剂水溶液混合，经冷冻干燥，即得。
8. -种如权利要求1?6任一项所述萨摩鲁泰脂质体的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤：取磷脂和胆固醇溶于氯仿和/或乙醚，与萨摩鲁泰水溶液混合，经超声制得W/0型 乳液；经第一减压蒸发除去W/0型乳液中的氯仿或乙醚后滴加 PBS缓冲液，经第二减压蒸发 制得水性混悬液；除去未包入的药物后与药学上可接受的冻干保护剂水溶液混合，冷冻干 燥，即得。
9. 一种如权利要求1?6任一项所述萨摩鲁泰脂质体的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤：取磷脂和胆固醇溶于乙醚或乙醇，制得药液，搅拌条件下将药液经注射器注入萨摩 鲁泰的PBS缓冲液中，搅拌除去乙醚或乙醇，经高压乳匀获得脂质体溶液；取药学上可接受 的冻干保护剂水溶液与脂质体溶液混合，冷冻干燥，即得。
10. -种萨摩鲁泰脂质体注射剂，其特征在于，包括如权利要求1?6任一项所述的萨 摩鲁泰脂质体。
【文档编号】A61K38/17GK104055735SQ201310093730
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年3月22日 优先权日:2013年3月22日
【发明者】徐春莲, 郑春莲, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司