一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种氟尿嘧啶的水溶性环糊精类衍生物包合物及含有其的具有生物粘附性的原位胶膜剂和制备方法。本发明用环糊精衍生物-羟丙基-β-环糊精将难溶于水的氟尿嘧啶包合，使其在水中溶解度提高且具有缓释效果，制成了原位胶膜剂，其是一种新型的腔道给药制剂，包括所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料。该制剂在使用前为自由流动的溶液，使用后在腔道表面迅速形成一层胶膜，释药面积大，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物粘附力,能牢固地粘附在腔道粘膜上，延长作用时间，药物分布均匀，有利于药物的吸收和向周围组织扩散，提高药物的生物利用度和治疗效果。
【专利说明】一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及一种氟尿嘧啶的羟丙基-β -环糊精包合物及含有其的具有生物粘附 性的原位胶膜剂及制备方法，属于药物制剂领域。 【背景技术】
[0002] 大肠癌(包括结肠癌和直肠癌）在我国是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，已高居 恶性肿瘤的第三位并大有赶超胃癌的趋势，由于其深入盆腔，手术困难，术后复发率、转移 率高。目前直肠癌治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶（又名 5-氟尿嘧啶，5-Fu)是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶，阻碍 DNA合成，是治疗大肠癌基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用药 的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口 服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静 脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素 B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引 起动脉血栓。m
[0003] 自从有研究报道，5-Fu栓剂可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位 浓度高以后，[2：h [4]5-Fu直肠给药治疗大肠癌开始引起人们的关注。动物实验表明，5-Fu栓 剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小鼠生存率显著升高，对于接种CT-26癌细胞诱导 的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用显著提高。m_mSusan Galandiuk等比较了使用 5-Fu栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没 有发现毒性反应，而静脉组动物有63%显示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁 中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组，血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。[7]直肠给予 放射性同位素 C14标记的5-Fu栓剂和乳剂，结果显示，经直肠给药的5-Fu在直肠壁和肠系 膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高，药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系 膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身 毒性显著降低，并且，5-Fu乳剂在肠壁、肠系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药物浓度达峰 时间提前。[8] mHiroyuki等人比较了使用5-Fu凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5-Fu 凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了 2. 5倍，使用吸收促进剂（正奎酸)和(亚麻酸） 后，凝胶剂的绝对生物利用度为95. 6%和81. 7%，两种栓剂为25. 5、30. 9%，和64. 4、66. 1%。 【10】
[0004] 国内研究表明，氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后，可于短期内在直肠壁、肝脏及门静 脉血中保持较高的浓度；王晨光等 [11]用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例，结 果显示，5-Fu乳剂灌肠组的1年生存率31. 25%、2年生存率12. 5%及平均生存期13个 月明显高于5-Fu乳剂口服组的12. 5%、6. 25%、8个月，且粘液血便、直肠刺激症状、局部 疼痛及坠胀的缓解率明显高于对照组；张祥等[12]在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗 癌药氟尿嘧啶，静脉注射后半小时血药浓度为最高。以后降低-口服半小时也最高，持续4h 后下降，直肠绐药lh后血药浓度最高，4h后下降。与静脉注射相比，血药浓度持续时间延 长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高；龚军等[13]在使用5 - Fu栓剂治疗肠癌中， 与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给 药组中，1级效应者40,而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药 组中癌细胞及转移的淋巴结中5-Fu的含量显著超过静脉给药组；温固 [14]等将40例可切除 的直肠癌分为2组，一组是灌注组：5-Ful. 0g加生理盐水灌肠，一组为静脉组：5-Fu加生理 盐水稀释后慢滴，结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组（P〈〇. 05)，而对肛坠、腹痛、里急后重症状的控制2者无差异，5-Fu静脉用药的副反应明显高于灌 注组（P〈0. 05)，灌注组伴瘤细胞坏死病例明显高于静脉组（P〈0. 001)，但2组伴瘤细胞变 性的病例相近（P>〇. 05)，而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组 (P〈0. 001);龚军等对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5 - FU+CTX，化疗后患者血便 基本消失，病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润，主要为淋巴细 胞、浆细胞，其中24例见癌细胞有明显变性，部分坏死脱落，仅2例化疗前后无明显变化。
[0005] 综上所述，5-Fu治疗直肠癌，在疗效和降低系统毒副反应方面，在防止肿瘤细胞向 周围组织、淋巴结转移扩散方面，直肠给药优于口服和注射给药，乳剂、凝胶剂优于栓剂，溶 液剂、灌肠剂优于固体制剂，这可能是由于乳剂、凝胶剂具有更高的组织相容性，没有栓剂 的熔融，药物溶出过程，利于药物的吸收利用，灌肠剂给药面积更大，便于药物的吸收。但是 乳剂、凝胶剂、灌肠剂给药困难，药物存留时间短，药物吸收不稳定，所以我国以及美国FDA 还没有批准的5-Fu直肠用药剂型。
[0006] 直肠给药使用方便，不良反应小，不易口服及注射给药的婴幼儿及神志障碍的患 者，使用较口服或注射给药更容易、更安全，对于有胃肠道刺激性、在胃中不稳定、有明显的 肝脏首过效应及发挥局部治疗作用的药物尤其适用，应用前景十分乐观。但是，经直肠给 药，药物的存留问题、药物的释放与吸收问题、患者的使用顺应性问题始终阻碍着这一给药 途径的发展。
[0007] -种新型制剂，原位凝胶已经引起各国学者的广泛关注，其结合了溶液剂和凝胶 剂的特点，以液体状态给药后，能在用药部位随着环境的变化立即发生相转变，由液态转 化形成非化学交联半固体凝胶状态，而凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时 间长，同时可起到贮存药物，防止药物受环境影响等作用。原位凝胶剂被广泛用于眼部、鼻 腔、直肠、阴道、口服以及腹腔注射等给药系统研究，成为药剂学与生物【技术领域】的一个研 究热点。运用原位凝胶技术，Han-Gon Choi等人发明了液体栓（liquid suppository),作 为最前沿的直肠给药剂型，其以液体形态进入直肠后，在生理温度下形成固态栓。该类液 体栓具有良好的凝胶强度和生物粘附力，能牢固地黏附在直肠粘膜上，给药后不会流出， 提高了药物的生物利用度。通过调研文献，我们发现，液体栓也存在着载药剂量小，与直肠 接触面积小，药物分布不均匀，有局部刺激性的问题，先进的制剂技术，如难溶性药物的增 溶技术、包合技术、脂质体技术等，需加入大量载体辅料，也不适于液体栓剂。
[0008] 本研究充分利用直肠给药的优点和特点，结合最新的原位凝胶技术和现代医学灌 肠法，以难溶性药物5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu)为模型药物，先将其用环糊精或 其衍生物进行包合，增加其溶解度并具有缓释效果，再将其研制成直肠原位胶膜剂。该剂型 在使用前为自由流动的液体，使用后在直肠内迅速形成一层胶膜，接触面积大，药物分布均 匀，凝胶膜与直肠粘膜紧密结合，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物黏附力，能 牢固地黏附在直肠粘膜上，提高药物的存留时间，有利于药物的吸收，和向周围组织扩散， 提高药物的生物利用度及治疗效果，运用原位凝胶技术，将5-Fu制成直肠用原位胶膜，增 加制剂的载药能力，扩大药物的铺展面积，延长药物的停留时间，促进药物的吸收和向周围 组织的扩散，防止肿瘤转移和扩散，提高生物利用度和治疗效果，既有理论基础又具有实际 应用价值。
[0009] 5-氟尿嘧啶，5FU，是现有最常用的抗癌药之一为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要 作用于S期细胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶 核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷（伪代谢物）的 形式掺入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA和蛋白质的合成，是治疗大 肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用药的安全范围较窄， 其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制 作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生 神经系统和心脏毒性，以及维生素 B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓，5-Fu直 肠给药可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，大量文献表明， 5-Fu栓剂、乳剂、凝胶剂、灌肠剂直肠给药治疗大肠癌疗效好、副作用小，但是直肠给药药物 的存留问题、载药剂量问题、药物的溶出问题极大阻碍了 5-氟尿嘧啶直肠给药的发展。
[0010] 温敏凝胶材料的选择
[0011] 用于温敏凝胶的高分子材料有：聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇-聚 乳酸羟基乙酸嵌段共聚物，纤维素类衍生物和多糖类衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙 烯组成的ΑΒΑ型嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer或称pluronic)是研究最深入的制备温 度敏感型原位凝胶的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用药物制剂中，无毒、无刺激 性，在体内不被代谢，并已被美国FDA批准为药用辅料。泊洛沙姆的化学结构式如下所示：
[0012]
【权利要求】
1. 一种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物。
2. -种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于，组分和含量如下： 氟尿嘧啶0. 1-2. Og; 轻丙基_β_环糊精l.〇_30. 0g。
3. -种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β -环糊 精包合物和制药学上可接受的辅料。
4. 一种氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，包括权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙 基-β-环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料；其中，每lOOmL液体原位胶 膜中含： 氟尿嘧啶0. 1-2. 0g; 轻丙基_β_环糊精l.〇_30. 0g; 温敏凝胶骨架材料10. 0-35. 0g; 所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种； 物粘附性材料〇. 1-1. 〇g。
5. 根据权利要求4所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，所述的生物粘附性材料 选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚卡波菲、 透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
6. 如权利要求4和5中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述 的液体原位胶膜剂包括： 氟尿嘧啶0. 1-2. 0g; 轻丙基_β_环糊精l.〇_30. 0g; 泊洛沙姆 407 10. 0-25. 0g; 泊洛沙姆 188 2. 0-10. 0g; 生物粘附性材料〇. 1-1. 〇g; 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
7. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶 膜剂包括： 氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 轻丙基_ β _环糊精3· 0-10· 0g ; 泊洛沙姆 407 13. 0-17. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. 0g; 海藻酸钠0. 1-0. 3g; 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
8. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶 膜剂包括： 氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 轻丙基_ β _环糊精6. 0-15. 0g ; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; 海藻酸钠0. 2-0. 4g ; 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
9. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶 膜剂包括： 氟尿嘧啶l.o-l. 5g; 轻丙基_β_环糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17. 0-21. 0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; 海藻酸钠0. 3-0. 5g ; 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
10. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 轻丙基_β_环糊精3.0-10. 0g; 泊洛沙姆 407 13. 0-17. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. 0g; HPMC 0. 1-0. 3g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
11. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 轻丙基_β_环糊精6.0-15.0g; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; HPMC 0. 2-0. 4g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
12. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶1.0-1. 5g; 轻丙基_β_环糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17.0.0-2L0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; HPMC 0. 3-0. 5g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
13. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 轻丙基_ β _环糊精3· 0-10· 0g ; 泊洛沙姆 407 13. 0-17.0. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. Og; CMSNa 0.1-0. 3g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
14. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 轻丙基_β_环糊精6.0-15.0g; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; CMSNa 0.2-0. 4g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
15. 如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位 胶膜剂包括： 5_氟尿嘧啶1.0-1. 5g; 轻丙基_β_环糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17. 0-21. 0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; CMSNa 0.3-0. 5g ； 补加余量的水至总体积为l〇〇mL。
16. 如权利要求4-15中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤： 首先按照液体原位胶膜剂中的处方比例称取氟尿嘧啶-羟丙基-β -环糊精包合物、原 位凝胶基质、生物粘附材料； 所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种，加水充分 搅拌后在4-KTC条件下保存使成澄明溶液； 所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟乙基纤 维素（HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA)、聚维 酮（PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分 溶解或溶胀。 然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液 充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘 附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂。
【文档编号】A61K47/38GK104095804SQ201310121515
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月9日 优先权日:2013年4月9日
【发明者】郑稳生, 王璐璐, 相莉, 方夏琴, 张宇佳, 陈少华, 张秀立, 刘盟盟 申请人:中国医学科学院药物研究所