专利名称：一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物，属药物领域。
背景技术：
随着人们对慢性肾脏病的认识发展，2002年美国肾脏病基金会肾脏病/透析临床实践指南提出各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损伤史> 3个月)和/或不明原因的GRF下降(GRF < 60ml/min)超过3个月，均称为慢性肾脏病(chronic kidneydiseases, CKD),改变了对慢性肾脏病防治的新思路。慢性肾脏病是一个进行性发展的过程，是各种肾脏疾病和/ (或)累及肾脏的系统性疾病引起进行性肾小球纤维化、小管间质纤维化、血管硬化，导致肾脏组织萎缩，功能丧失，代谢产物和毒物潴留，水、电解质紊乱和酸碱平衡失调以及某些内分泌功能异常，终至慢性肾衰竭(chronic renal failure, CRF)和终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)。根据CKD的新概念，流行病学研究发现CKD的患病率显著上升，是全球面临的重大公共健康问题。美国第3次健康营养调查(NHANES III)发现，20岁以上人群慢性肾脏病患病率达11%。美国NIH统计表明，CKD的患病人数占总患病人数的7%，医疗预算高达总额的24%，ESRD年均需要透析的费用为65000美元。尽管花费巨额医疗费用，在美国每年透析患者的死亡率仍高达21% 23%。中国研究发现，北京市石景山地区中老年人群中CKD的患病率为9.4%，在2008年北京成年人CKD流行病学调查显示CKD患病率为13.0%。广州市针对常住居民调查显示我国南方的大城市中，人群CKD的患病率为10.1%。CKD高发病率和昂贵的治疗费用，在中国同样是严重威胁大众健康的公共卫生问题。肾间质纤维化(Renal interistetal Fibrosis, RIF)是ESRD的共同特征，也是决定肾脏疾病进展的主要因素。细胞 外基质(ECM)在肾间质中过度沉积是肾间质纤维化的一个主要特征。1998年发明人国内外首次证明肾小管上皮细胞肌纤维母细胞转分化，在一定的病理条件下肾小管上皮细胞可发生表型改变，表达肌纤维母细胞的标记物，如:α -平滑肌肌动蛋白(α -SM)等。肾小管上皮细胞一旦转变为肌纤维母细胞就获得了分泌ECM的能力，产生大量胶原如胶原I (collagen I)和纤维黏连蛋白(fibronection),从而导致肾间质纤维化的发生发展。越来越多的研究提示肾小管上皮细胞肌纤维母细胞转分化(TEMT)在肾间质纤维化发病机制中起了重要作用。探索治疗或逆转转分化的发生是当前研究的热点和难点。根据ESRD现代医学的临床表现，中医学认为其隶属于“关格”、“水肿”、“虚劳”等范畴。但尚无统一的理论认识，特别是中西医结合的理论认识。由此阻碍了中医药对肾小管间质纤维化和延缓CKD治疗方案的选择和研究。发明人自2006年开始通过古代文献资料的理论循证，从中医“脏痿”理论出发，结合CKD中西医现代研究成果，于2009年在中华中医药学会第三届(22次)全国肾病学术会议中首先提出了慢性肾脏病从“肾痿”论治的概念，将“肾痿”与西医的慢性肾功能不全相结合来诠释CKD的定义。认为“肾痿”就是肾组织枯萎、萎缩或功能上衰退，甚至废弃不用的一组疾病，也就是现代所指的肾脏的排泄功能严重受损，致使氮质及其他代谢废物潴留体内，同时引起水、电解质及酸碱平衡失调，临床以机体自身中毒为特点的危重综合征。随着中医的现代化研究，自然医学越来越受到重视，研究表明中医中药对治疗慢性肾脏病，控制疾病相关危险因素，延缓疾病的迁延发展，降低并发症发生率、改善患者生活质量等方面有着不可替代的作用，发明一种安全有效的中药制剂，有着重大的意义。目前国内外均尚无根据“脏痿”中医理论治疗“肾痿”的中药制剂。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:黄芪25-75 份、三七5-15份、当归5_15份、牛膝15_45份、昆布15-45份、牡蛎5_15份、大黄3-9份。进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:黄芪50份、三七10份、当归10份、牛膝30份、昆布30份、牡蛎10份、大黄6份。本发明药物组合物是由黄芪、三七、当归、牛膝、昆布、牡蛎、大黄的原生药粉，或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。其中，所述的制剂是片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、丸剂。本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤:a、称取原料药:b、将原料药直接打粉、加水或有机溶剂提取，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。本发明还提供了所述的药物组合物的制备具有治疗慢性肾功能衰竭的药物用途。本发明还提供了所述的药物组合物的制备具有治疗或辅助治疗原发性肾病综合征的药物用途。本发明还提供了所述的药物组合物的制备具有抗肾间质纤维化的药物用途。本发明还提供了所述的药物组合物的制备具有治疗“肾痿”的药物用途。本发明药物组合物原料药组方以活血化瘀、补肾益脾、软坚散结、泻浊排毒为治疗原则，其中黄芪，甘、微温，归脾、肺经，补气升阳、益卫固表，利水消肿为君药；三七止血不留瘀，行血不伤新，当归滋阴养血生血，二者同用生血而使瘀血不留，同为臣药，黄芪、三七、当归以补养气血。佐以牛膝引血下行，滋阴养血，补益肝肾，活血补血，壮筋骨利关节。昆布益气活血，软件散结；牡蛎敛阴，潜阳，软坚；大黄破瘕消积，通利三焦水道，安和五脏。发明人根据中医“肾痿”理论，应用了中医学的“归经”和“引经”理论。从现代医学观点来看中医的“引经”理论与西医的载体学说有着相似之处。“引经”药作为药物的“定向载体”，把药物送到或介导至作用点或靶器官，既充分发挥了对作用点或靶器官的治疗作用，又避免了对其他器官的毒副作用。本发明药物组方中，牛膝、昆布同归肾经，消痰软坚，利水消肿，活血通经，引诸药下行直达病所，是为引经药。本发明药物用于治疗慢性肾脏疾病，如原发性肾病综合征、肾小管间质纤维化等慢性肾脏病，药效明确，为临床提供了一种新的选择。
图1各组大鼠肾脏Masson染色(UU0术后14d) 400X图2各组大鼠肾脏HO-1染色(UU0术后7d) 200X图3Western杂交检测A&R对大鼠H0-1的表达(UU0术后7d)
具体实施例方式实施例1本发明药物的制备取黄芪50g、三七粉IOg (兑服)、当归10g、牛膝30g、昆布30g、牡蛎10g、大黄6g制作和服用的方法:上方加水浸泡30分钟，分三次熬30分钟，三次药汁混合，为成人2日服用量。一日三次。实施例2本发明药物合剂的制备取黄芪50g、三七粉IOg (兑服)、当归10g、牛膝30g、昆布30g、牡蛎10g、大黄6g，水煎煮，浓缩，得合剂。实施例3本发明药物颗粒剂的制备取黄芪75g、三七粉15g、当归15g、牛膝45g、昆布45g、牡蛎15g、大黄9g，加水煎煮浓缩，加入淀粉制粒，整粒，得颗粒剂。实施例4本发明药物口服液的制备取黄芪25g、三七粉5g (兑服)、当归5g、牛膝15g、昆布15g、牡蛎5g、大黄3g，除三七粉外，加水煎煮，制备成口服液。以下通过临床试验或具体药效学试验证明本发明的有益效果。试验例I本发明药物合剂对原发性肾病综合征临床疗效观察原发性肾病综合征(PNS)是一种常见的肾脏疾病，常有的高凝状态高脂血症以及免疫指标的异常，影响了激素及细胞毒类药物的疗效，可进一步加重肾脏损害。此研究在一般治疗对症、治疗免疫抑制剂治疗的基础上配合本发明药物合剂，临床疗效明显提高，具体研究如下。资料与方法:I诊断标准国际标准并参考文献方法(聂跃华，叶任高.中西医结合治疗原发性膜性肾炎肾病综合征的临床观察.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(1): 18 - 22.)。2病例排除标准(I)经检查证实由糖尿病性肾病、狼疮性肾病及高血压性肾病等继发性因素所致者；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)合并有心脑肝和造血系统等严重原发性疾病者3研究对象本研究病例来自川北医学院第二临床学院肾内科2009年I月 2011年12月门诊及住院部，共入组受试病例60例。研究通过南充市中心医院医学伦理委员会批准，并征得病人同意，签署知情同意书。全部患者按就诊号进行随机分组:治疗组和对照组各30例.治疗组男18例，女12例；年龄19岁 64岁，平均(35.6 + 14.2)岁；病程2 38个月，平均(19.5±9.8)月。 对照组男17例，女13例；年龄20岁 61岁，平均(37.1 ±13.8)岁；病程1.5 39个月，平均(18.6 ±8.4)月.两组患者在性别年龄病程临床表现等方面差异均无统计学意义((P < 0.05)。4治疗方法两组患者均给予优质蛋白饮食(1.0g.k^1.Cf1)，标准剂量泼尼松、抗凝(潘生丁、肝素等)、降脂(他汀类等)、利尿消肿(双氢克尿噻氨体舒通等)、保护胃黏膜应用ACE1、ARB制剂等治疗。治疗组在上述治疗基础上给予本发明药物组合物合剂，水浓煎为300ml，分早晚各I次口服，4周为I个疗程。对照组除中药治疗外余治疗同对照组。激素依赖型或激素抵抗型的难治性肾病综合征患者，加用细胞毒药物环磷酰胺(CTX) Ig/月静脉滴注，累积量达6-8g后停药。两组治疗3个月后评定疗效。5检测指标观察两组治疗前及治疗3个月后临床症状体征的改善情况及治疗期间感染情况。治疗前后分别测24h尿蛋白定量(24h up)、血清白蛋白(Aab)、血脂、IgA、IgG、IgM、C3> C4、凝血等指标。6疗效评定标准(I)完全缓解:水肿等症状与体征完全消失；24h尿蛋白定量持续小于0.2g ;血清白蛋白彡35g/L ;血浆总胆固醇(TC)、TC、TG基本正常。(2)基本缓解:水肿等症状与体征基本消失；24h持续0.21 0.5g之间；Alb在30 35g/L之间；TC、TG接近正常。(3)有效:水肿等症状与体征明显好转；24h尿蛋白定量持续在0.51 2g之间；TC、TG与治疗前相比有所改善。(4)无效:水肿等症状与体征无明显好转；24h up > 2g。7病例脱落标准(I)发生严重不良事件并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；(2)治疗过程中自行退出者；(3)因其他各种原因疗程未结束退出研究、失访或死亡的病例；(4)资料不全，影响有效性和安全性判断者。脱落病例均应如实记录脱落原因。服药过程中出现不良反应者，均列入不良反应统计。
8统计学方法 采用医学统计学软SPSSl 1.5件进行分析，计量资料方差齐者采用t检验，方差不齐者采用非参数检验。计数资料中分类资料采用X2检验，等级资料采用非参数检验。结果I病例脱落情况治疗组脱落2例(入组后经检查证实为继发性肾病综合征者I例，入组后无随访记录者I例)。对照组无脱落病例。2两组疗效比较治疗组完全缓解16例，基本缓解4例，有效I例，无效7例；对照组完全缓10例，基本缓解8例，有效3例，无效9例。治疗组疗效高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05) ο见表I。表I两组临床治疗效果比较[例(％ )]
权利要求
1.一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂: 黄芪25-75份、三七5-15份、当归5-15份、牛膝15-45份、昆布15-45份、牡蛎5_15份、大黄3-9份。
2.根据权利要求1所述的治疗肾病的药物组合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂: 黄芪50份、三七10份、当归10份、牛膝30份、昆布30份、牡蛎10份、大黄6份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗肾病的药物组合物，其特征在于:它是由黄芪、三七、当归、牛膝、昆布、牡蛎、大黄的原生药粉，或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
4.根据权利要求3所述的治疗肾病的药物组合物，其特征在于:所述的制剂是片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、丸剂。
5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤: a、称取原料药: b、将原料药直接打粉、加水或有机溶剂提取，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备具有治疗或辅助治疗原发性肾病综合征的药物中的用途。
7.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备具有抗肾间质纤维化的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种治疗慢性肾脏疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料中药制备而成的制剂黄芪25-75份、三七5-15份、当归5-15份、牛膝15-45份、昆布15-45份、牡蛎5-15份、大黄3-9份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物用于治疗慢性肾脏疾病，如原发性肾病综合征、肾小管间质纤维化等各种慢性肾脏病，药效明确，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K35/56GK103191204SQ20131012371
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者樊均明, 谢席胜 申请人:樊均明