巯基烟酸类化合物的用途
【专利摘要】本发明公开了一类取代的巯基烟酸类化合物的应用。所述化合物的结构通式如式I所示，包括其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。药效试验证明，式I所示化合物在体外能抑制肉毒毒素内肽酶活性及破伤风毒素内肽酶活性，同时对肉毒毒素中毒小鼠具有明显的保护作用。基于此，本发明的化合物可用于制备预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物及破伤风的药物。(式I)。
【专利说明】巯基烟酸类化合物的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种巯基烟酸类化合物的用途。
【背景技术】
[0002]梭菌属细菌毒素包括肉毒神经毒素和破伤风毒素。破伤风毒素由梭状芽孢杆菌属破伤风梭状杆菌在厌氧环境中产生，在临床上可引起破伤风。肉毒神经毒素(ClostridiumBotulinum Neurotoxins,简称肉毒毒素)是一组已知毒力最强的蛋白质(包括A-G型)，主要是由梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生，其静脉注射半数致死量约为lng/kg，吸入半数致死剂量约为3ng/kg。常见肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、伤口感染产生毒素进入体内及婴儿肠道中的毒素前体通过消化产生活性毒素而发生。此外，A型肉毒毒素已经广泛用于胆碱能神经和肌肉功能障碍的临床治疗，以及应用于美容去皱，治疗使用中有可能因用药过量、误用滥用和(或)不良反应而出现全身肉毒中毒症状。肉毒中毒潜伏期较短，病程发展快，病情较严重，病死率高。其中引起人类中毒的主要是A、B、E、F型，而A型对人的神经毒性最强。目前用于肉毒中毒和破伤风预防和治疗的药物是(型)特异性抗毒素马血清，能对80%以上的中毒病人有效，但此类药物存在明显的副作用，临床报道约9%病例出现血清病和过敏性反应(Black RE，et al.Am J Med，1980，69:567-570)，严重限制了马血清抗毒素的应用，迫切需要寻找更加安全、有效的新型药物。
[0003]破伤风和肉毒中毒具有相似的致病过程，是由毒素的重链C端与神经细胞膜上的神经节苷脂结合，酸性环境使得其结构重排，并促使重链N端进入膜内，同时轻链去折叠，二硫键被还原后作为锌离子金属酶转入细胞，催化裂解一类胞内底物蛋白(A、E型肉毒神经毒素作用于突触小体相关蛋白SNAP-25，B、D、F、G型肉毒神经毒素及破伤风毒素作用于突触小泡相关膜蛋白VAMP)，从而影响乙酰胆碱的转移，干预神经冲动的传导，而引起运动神经麻痹或兴奋。如果对结合、转入和催化3个环节进行一个或几个环节的抑制或阻遏，可有效抑制毒素的神经毒性。而以具有酶活性的毒素轻链为靶点设计和发展催化类抑制剂成为近些年的研究热点。Harry B等体外高通量筛选植物、海洋组织、真菌天然提取物对梭菌属毒素产生抑制的物质，发现了 30种非亚型抑制剂，其中5种提取物可同时抑制B型、E型肉毒毒素。Smith LA等在2009年发现了喹啉醇衍生物CB7969312是一种潜在抑制剂，通过结合到A型肉毒毒素轻链活性位点的大疏水区口袋的Zn催化区域，有效地中和A型肉毒毒素对 N2a 细胞的毒性(Roxas-Duncan, V, et al.Agents Chemother.2009,53:3478-3486 ；Pang, Y.-P.et al.PLos 0ne2009,4, e7730.)。Janda KD 等在 2010 年发现 lomofungin 能抑制A型肉毒毒素轻链(Ki值6.7±0.7uM)，显示出典型的非竞争性动力学(Eubanks, L.Μ.，et al.ACS Med.Chem.Lett.2010，1:268-272.)。这些报道的化合物对毒素轻链具有体外抑制作用，有些化合物在整体毒素和动物模型水平也具有抑毒效应，但活性仍有提升空间。另夕卜，目前报道的大多数化合物具有毒素型特异抑制活性，而交叉抑制作用还有待提高。因此有必要研究发展一类活性化合物，可以对梭菌属神经毒素(多型肉毒毒素和破伤风毒素)具有更广范围的体外抑制和拮抗作用，而且可以在整体动物水平体现出较高抗毒活性，从中研发新的治疗药物。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一类取代的巯基烟酸类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物的应用。
[0005]本发明所提供的取代的巯基烟酸类化合物为发明人新合成的化合物，其的结构通式如式I所示:
[0006]
【权利要求】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物在制备下述产品中的应用:1)预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物；2)肉毒毒素内肽酶抑制剂；3)预防和/或治疗破伤风的药物；4)破伤风毒素内肽酶抑制剂；
(式I) 式I中:
立地表示下述基团中的任意一种:氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基M基、低级烷基、低级1?代烷基、环烷基、低级烷氧基、低级1?代烷氧基、低级链烯基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR7R8、(CH2)mOR9, (CH2)mSR9, (CH2)mNR7C (O) R9、(CH2)mC(O)R9, (CH2)m0C (O) R9、O (CH2)mNR7R8、OC (O) NR7、OC (O) (CH2) m0C (0) R9 ； 或者，R1和R2与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5或6元环； 或者，R2和R3与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5或6元环； 或者，R3和R4与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成5或6元环； 形成所述5或6元环的单元选自CH、CH2> O、S或NR7 ； R5、R6独立地表示下述基团中的任意一种:氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基和(CH2)mCOOH ； 所述R7、R8> R9独立地表示氢、低级烷基或环烷基； 所述m是O至3之间的整数； 所述低级烷基氨基为被一个或两个低级烷基取代的氨基，所述低级烷基为含I至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基； 所述低级烷基、低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基中的烷基为含I至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基； 所述低级烷氧基、低级卤代烷氧基中的烷氧基为含I至6个碳原子的直链或支链烷氧基; 所述低级链烯基为含2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的基团； 所述环烷基为含3至7个碳的环。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述式I中，所述RpR2、R3、R4独立地表示下述基团中的任意一种:氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和低级卤代烷氧基； 所述R5' R6独立地表示:氢或(CH2)mCOOH ;所述m是O至3之间的整数。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述式I所示化合物选自下述化合物中的任意一种: 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钠； 2-(2-(2-三氟甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(2,5-二溴苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(3-氯-5-甲氧基苯胺基)-2-乙酰基硫代)烟酸钠； 2-(2-(2-乙氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸； 2-(2-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸； 2-(2-(5-氯-2-丙氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸； 2-(2-(2-氯苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(4-氯苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(2，5_ 二氯苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(4-溴苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-氟-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-甲氧基-2-氯苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)异烟酸钾； 2-(2-(2，5_ 二甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(苯胺基-2-乙酰基硫代)烟酸； 2- (2- (5-氟-2-氯苯胺基)-2-乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(4-氟苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-氯苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(4-三氟甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(2，5_ 二氟苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2- (2- (5-氯-2-节基苯胺基)乙酸基硫代)烟酸钠； 2-(2-(3-三氟甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-三氟甲氧-2-溴苯胺基)乙酰基硫代)烟酸钾； 2-(2-(5-氟-2-乙氧基苯胺基)乙酰基硫代)烟酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于:所述肉毒毒素包括A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、E型肉毒毒素和F型肉毒毒素。
5.一种肉毒毒素内肽酶抑制剂，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或它们的混合物。
6.一种破伤风毒素内肽酶抑制剂，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或它们的混合物。
7.一种预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或它们的混合物。
8.一种预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物制剂，其包括权利要求7所述的药物。
9.一种预防和/或治疗破伤风的药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或它们的混合物。
10.一种预防和/或治疗破伤风的药物制剂，其包括权利要求9所述的药物。
【文档编号】A61P31/04GK104161757SQ201310187415
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2013年5月20日
【发明者】王慧, 张万年, 李涛, 缪震元, 王琴, 吴岳林, 罗森, 盛春泉, 刘雄, 姚建忠 申请人:中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所, 中国人民解放军第二军医大学