大黄酸在治疗纤维化病症和肿瘤的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(或称为大黄酸)在治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化中的应用。具体而言，本发明涉及大黄酸、其衍生物和/或化学变体在作为或制备抗纤维化剂中的应用。本发明亦涉及大黄酸、其衍生物和/或化学变体在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变中的应用。
【专利说明】大黄酸在治疗纤维化病症和肿瘤的应用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2012年6月4日提交的美国临时专利申请第61/655，472号的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及大黄酸在治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化中的应用。具体而言，本发明涉及使用蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(也称为大黄酸)在作为或制备抗纤维化剂的应用。本发明尤其涉及大黄酸在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变中的应用。【背景技术】
[0004]胰腺纤维化是慢性胰腺炎中一种典型的组织病理学特征，事实上，这种活跃性动态过程能导致胰腺实质有着不可逆的形态瘢痕。慢性或复发性的胰腺炎症通常与进行性纤维化有密切关联，它们引起持续腹痛，又能令胰腺功能永久受损，并可能最终导致各种全身并发症，包括吸收障碍和糖尿病。慢性胰腺炎通常是由于异常或过度地吸收酒精而引起。除了炎症以外，胰腺纤维化也可以是特发性的和遗传性的，例如PRSS1、SPINKl和CFTR基因的突变也会促成胰腺纤维化的发生，如DiMagno MJ, DiMagno EP.CurrOpin Gastroenterol.2011年9月；27 (5):452-9中所述。若干项最新研究(例如WittH.Gut.2003年5月；52增刊2:1i31_41)报道了慢性胰腺炎和纤维化与胰腺癌风险的提升相当有关，对于吸烟者来说更是如此。
[0005]采用动物模型来辅助研究胰腺纤维化的病理，以便拓展到人类情形。用胆囊收缩素8(CCK8)的类似物蛙皮素bOyg/kg)在动物腹膜内，作长期反复注射，通过过度刺激胰腺消化酶来诱导胰腺炎的病发，这是一种在啮齿动物中最常用的方法，例如Otsuki M等人，Gastroenterol Res Pract.2010 ;2010:403295。在慢性胰腺炎的情况下,胰腺会发生纤维化。在活跃性动态纤维化过程中，胰腺实质会显出不可逆的形态瘢痕。事实上，这种纤维化过程中最关键的引发步骤是胰腺星状细胞(PSC)的活化。这些PSC通常位于胰腺的腺泡周围区域中，在正常情况下，它们是休眠的；然而，在受损或纤维化的胰腺中，PSC失去其脂肪滴并转化为肌成纤维细胞样细胞，随后形成应力纤维，这种转化过程就是所谓的活化，如Phillips PA等人，Gut.2003年5月；52(5):677-82所报道，所述活化可通过α -平滑肌肌动蛋白(α-SMA或Acta2)的表达来鉴别。在组织损伤或发炎之后，各种促纤维化细胞因子(pro-fibrotic cytokine)和激素因子,例如转化生长因子β (TGF-β )、白细胞介素I β (IL-1 β )、血小板衍生生长因子(I3DGF)和肿瘤坏死因子a (TNF- α )触发PSC活化，如Erkan M等人，Gut.2012年2月；61⑵:172-8所报道。一旦PSC被活化并转化为肌成纤维细胞表型，细胞外基质(ECM)蛋白如a-SMA和包括胶原1-α I (C0L Ι_α I)和纤连蛋白(FNl)就在活跃性胰腺纤维发生区域中广泛表达，如Apte MV等人，Gut.199843 =128-133,Apte MV 等人，Gut.1999 年 4 月；44(4):534-41 和 Schneider E 等人，Am J Physiol CellPhysiol.2001年8月；281 (2):C532_43所报道。根据最新研究，例如Hu Q等人，NephrolDial Transplant.2009 年 10 月；24(10):3033-41，提出了 TGF-β 是几乎涉及所有类型纤维化病症的关键介质，例如肝纤维化、肺纤维化和胰腺纤维化，它有效地引起ECM蛋白的大规模产生。无论急性还是慢性阶段的炎症性病症都可以由异常纤维化和ECM蛋白积累引起，因此导致不可逆的组织瘢痕化。事实上，无论损伤原因或组织类型，纤维化瘢痕的组成大概是一样的，进行性纤维化过程最终会导致腺体永久破坏和外分泌和/或内分泌不足。因此，PSC的活化和增殖反映了胰腺中纤维化的程度，因而是干预的合理标靶而希望达到治疗的目的。由 Sparmann G 等人在 Sparmann G 等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol2004年7月；287(1):G211_9中建立的永生化大鼠LTC-14细胞系，已经被证实保留有原代PSC的基本特性和形态特征，因此这种细胞系可以用作研究纤维发生相关机制的理想体外模型。基本上，纤维化病变是由于纤维介质(尤其是α-SMA和TGF-β)及ECM蛋白的合成大幅上调而被发或引起，因此，药剂如果能令LTC-14细胞中和蛙皮素诱导模型胰腺组织中的α-SMA、TGF-β和后续的ECM蛋白生产减少，这药剂应具有治疗纤维化病症和相关炎症性病症的潜力。
[0006]如Tang D, Wang D, Yuan Z, Xue X, Zhang Y, An Y, Chen J, Tu Μ, Lu Z, Wei J,Jiang K, Miao Y.Persistent activation of pancreatic stellate cells creates amicroenvironment favorable for the malignant behavior of pancreatic ductaladenocarcinoma.1nt J Cancer.2013 年 3 月 I 日；132(5):993-1003 所报道，高水平的细胞因子、趋化因子、生长因子和过量ECM能持续活化PSC并促成结缔组织，以及制造出低氧微环境从而促进胰腺导管腺癌(PDAC)的发生、发展、逃避免疫监视、侵袭、转移和对化疗及放疗的抵抗性。PDAC是一种最常见的恶性肿瘤，恶性极高、手术切除和化疗及放疗的疗效较低，预后较差。越来越多的证据表明PSC的活化与PDAC细胞之间的相互作用在PDAC的发展中起重要作用。因此，以针对PSC与PDAC细胞之间的相互作用为目标和/或抑制PSC的活化可作为治疗晚期PDAC的新方法，特别是以针对胰腺肿瘤微环境中的PSC的靶标疗法。
[0007]该部分或本专利申请的任何其它部分中对任何参考文献的引用或认同都不应解释为承认所述参考文献可作为本专利申请的现有技术`
【发明内容】
[0008]因此，本发明的第一目的是提供大黄酸在治疗慢性胰腺炎及作为抗纤维化药物中的应用。
[0009]因此，本发明的第二目的涉及作为抗纤维化剂的大黄酸或来自寥科(Polygonaceae)(大黄)的提取物，在适度的剂量下，治疗和/或减轻例如胰腺纤维化等纤维化病症的应用。大黄酸能有效地抑制促纤维化介质TGF-β和a-SMA的产生以及PSC的活化。此外，大黄酸在体外以剂量依赖性方式减少ECM，即I型胶原和纤连蛋白的合成。在注射了蛙皮素的小鼠模型中，管饲大黄酸能使慢性胰腺炎所诱发的纤维化介质减少。最重要的是，管饲大黄酸在动物研究中没有显示出任何不良影响。
[0010]本发明提供大黄酸在治疗纤维化相关疾病和/或胰腺炎中的应用，其中包括施用有效剂量的大黄酸、其衍生物/化学变体或其混合物。
[0011]在本发明的另一个方面中，提供大黄酸在治疗肿瘤相关疾病和/或胰腺导管腺癌中的应用，其包括施用有效剂量的大黄酸、其衍生物/化学变体或其混合物。
[0012]在一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于抑制受试者中胰腺星状细胞活化和其相关
纤维化标志物的药物中的应用
[0013]
【权利要求】
1.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于抑制受试者中胰腺星状细胞活化和其相关纤维化标志物的药物中的应用
2.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在治疗受试者中纤维化病症或纤维化相关疾病的药物中的应用
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述化合物提取自蓼科植物。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述寥科植物为大黄。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者为人。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服施用。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述纤维化病症包括胰腺纤维化，所述纤维化相关疾病包括慢性胰腺炎。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。
9.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于预防或减轻或治疗受试者中胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病的药物中的应用
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述化合物提取自寥科植物。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述寥科植物为大黄。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述受试者为人。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服施用。
14.根据权利要求9所述的应用，其中所述胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病为胰管腺癌。
15.根据权利要求9所述的应用，其中所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合抑制胰腺星状细胞的活化及其相关纤维化标志物。
16.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。
【文档编号】A61P35/00GK103505448SQ201310217865
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年6月3日 优先权日:2012年6月4日
【发明者】卞兆祥, 曾少慧, 吕爱平, 肖海涛, 秦红岩, 陈新滋, 徐宏喜, 陈士林, 杨大坚 申请人:香港浸会大学