一种抗结核药物的二联复方制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，是抗结核药物的联用复方制剂及其制备方法。本发明是将抗结核一线药物利福平、异烟肼联用，按照特定的比例制成的复方制剂。本复方制剂为胃溶包衣片剂，其特征在于，先制备二联素片，其中还含有适量的稳定剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂。原辅料均过80目筛处理，称取处方量异烟肼，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合均匀，湿法制粒整粒，再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片，包衣，即得。本发明的方法操作方便、工艺简单、不需要设备改造、成本低廉，具有重要的社会、经济效益。
【专利说明】一种抗结核药物的二联复方制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，是一种抗结核药物的二联复方制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人被感染，每 年新出现结核病患者约800?1000万，每年因结核病死亡人数约为200?300万。其主要 由结核杆菌引起，可侵袭许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。目前我国结核病年发 病人数约为130万，因结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。我 国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的 国家之一。我国结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。结核病是我国重点控制的重 大疾病之一。国际防痨协会和肺部疾病联合会（IUATLD)和世界卫生组织（WHO)将利福平、 异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、链霉素和氨硫脲列为主要的一线抗结核药物。其中链霉 素一般注射用，氨硫脲在我国因毒副作用大、病人耐受性差而早已淘汰。本发明主要讨论利 福平及异烟肼。
[0003] 利福平（RFP)为利福霉素衍生物，对结核杆菌有强大的杀菌和灭菌作用，尤其是 在杀菌速度和杀灭顽固菌方面作用更优于异烟肼。RFP 口服后迅速吸收，分布于全身组织， 1?2h达血药浓度高峰，半衰期3?8h，主要由肝脏代谢后从胆汁和尿液中排出。RFP在人 体内存在"肝肠循环"，故能在人体中维持较高浓度。单用RFP极易迅速产生高度耐药，且与 其他利福霉素类药物存在交叉耐药，但与其他抗结核药物无交叉耐药，联合用药可以防止 和减少耐药产生。
[0004] 异烟肼（INH)长期以来因其高效、低毒、方便、价廉等优点成为结核病化疗首选药 物。INH对结核杆菌具有强大的杀菌作用，能迅速穿透病变组织，不收环境pH的影响，对细 胞外生长旺盛的结核杆菌杀菌最用强，对细胞内缓慢生长的顽固菌也有较强的杀灭作用。 INH 口服吸收良好，1?2h达血药浓度高峰，平均半衰期为6h，主要由肝脏代谢后经肾从尿 中排出。单用INH很快出现耐药，但与其他抗结核药物无交叉耐药，联合用药可以防止和减 少耐药产生。
[0005] 近年来，耐药性问题越发突出，非正规用药是产生耐药性的主要原因，而缺乏对结 核病人严格管理的制度和措施，时导致不正规用药的重要原因。另外，当前抗结核药物服药 量多、剂型大、服用方法繁琐也是难以取得患者密切合作、不易完成正规化疗的一个不容忽 视的因素。因此开发制备工艺简单、服用方便的新型抗结核制剂具有重要的现实意义。
[0006] 直接观察下的短程督导化疗策略（DOTS)是WHO推荐的全球结核病控制策略。抗结 核固定剂量复合制剂对简化服药方法，推行DOTS策略，控制结核病流行具有重要意义。为 此世界卫生组织及国际防痨协会和肺部疾病联合会推荐用固定剂量的复合制剂代替单药 作为结核病人的首选治疗药物。
【发明内容】
[0007] 本发明是新的抗结核复方制剂，其主要成分是利福平及异烟肼。该复方制剂，利福 平与异烟肼的最佳质量比为：①150:100 ;②120:90。
[0008] 原辅料均过80目筛处理，称取处方量异烟肼，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合 均匀，湿法制粒后整粒，再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片。同 时称取适量胃溶包衣粉，加水配制成浓度18%的包衣液。包衣温度控制在40±5°C，控制增 重5?7%，即得。
[0009] 上述制备的制剂为包衣片剂。
[0010] 上述制备过程中可以适量加入崩解剂，其加入量占制剂总重的①4%?8%; ②6%?12%。崩解剂有：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠、 羟丙基纤维素、淀粉。
[0011] 上述制备过程中可以适量加入粘合剂，其加入量占制剂总重的①4%?10%; ②6%?12%。粘合剂有：聚维酮K30、海藻酸钠、乳糖、聚乙二醇4000、硅酸铝镁。
[0012] 上述制备过程中可以适量加入填充剂，其加入量占制剂总重的①8%?14%; ②12%?18%。填充剂有：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、 山梨醇。
[0013] 上述制备过程中可以适量加入其他辅料，其加入量占制剂总重的①0. 5%?1. 0% ; ②0. 8%?3. 0%。其他辅料有：微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素。
[0014] 为了美观及更好的储存，制备片剂过程中加入了稳定剂，并进行了包衣。
[0015] 通过上述方法制备的制剂，疗效与毒副反应与单剂联合使用时相仿。复方制剂药 物的推出极大地方便了病人服药，提高了病人对化疗的依从性，在实施DOTS中起着重要的 作用。
[0016] 本发明在研究过程中做了详尽的质量研究方面的工作，从药品的性状、鉴别、溶出 度、含量、有关物质检查等方面进行了控制，以确保药品的质量。
[0017] 按照本发明所述制备的样品的溶出度均达到95%以上，保证了复方制剂可以达到 单方制剂相同的治疗效果。具体结果见表1。
[0018] 表1样品溶出度结果（ii ;n=6)
【权利要求】
1. 抗结核药物的复方制剂，包括两种抗结核药物利福平及异烟肼，其特征在于，利福平 与异烟肼的最佳质量比例为：①150:100 ;②120:90。
2. 根据权利1所述的复方制剂，其通过如下方法制备：①二联素片的制备：原辅料均过 80目筛处理，称取处方量异烟肼，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合均匀，湿法制粒后整粒， 再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片；②包衣液的制备：称取适 量胃溶包衣粉，加水配制成浓度18%的包衣液；③胃溶包衣片剂的制备：根据①②，包衣温 度控制在40±5°C，控制增重5>/〇,即得。
3. 根据权利2所述的复方制剂，其特征在于制剂为包衣片剂。
4. 根据权利2所述的复方制剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉等的一种或几种。
5. 根据权利2所述的复方制剂，所述的粘合剂选自聚维酮K30、海藻酸钠、乳糖、聚乙二 醇4000、硅酸铝镁等的一种或几种。
6. 根据权利2所述的复方制剂，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊 精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等的一种或几种。
7. 根据权利2所述的复方制剂，所述的其他辅料选择微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫 酸钠、羟丙甲纤维素。
【文档编号】A61K31/4409GK104274453SQ201310273458
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月2日 优先权日:2013年7月2日
【发明者】沈蔡月, 朱礼根, 白中稳 申请人:安徽贝克生物制药有限公司