甘氨酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了甘氨酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明提供了一种如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将化合物13与化合物14进行缩合反应，得到如式1所示的化合物。本发明还提供了如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引起的疾病的药物中的应用。本发明的甘氨酰胺衍生物对S-腺苷同型半胱氨酸水解酶具有良好的抑制作用，毒副作用小，可以用于制备预防和/或治疗高同型半胱氨酸血症的药物，具有良好的市场开发前景。
【专利说明】甘氨酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及甘氨酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及应用。
【背景技术】
[0002] 同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy),又称为高半胱氨酸或同半胱氨酸，是一种含 硫氨基酸，是甲硫氨酸的中间代谢产物，比半胱氨酸多一个甲基。Ueland证实，在血浆中， Hcy有4种存在形式：大约1%以游离形式存在；70?80%以二硫键形式与血清蛋白结合； 20?30%以同型半胱氨酸二聚体或其他巯基化合物形式存在。
[0003] 1969年，McCully提出血浆中高含量的Hcy可能与心脑血管疾病有关，但并没有引 起人们的足够重视。直到1976年，Wilcken首次证明普通人群中血Hcy代谢异常和冠状动 脉疾病之间存在联系。后来，人们提出血Hcy的浓度是这类疾病的一个新的独立危险因素， Hcy的浓度持续高于正常值高限，即称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia， Hhcy)。目前人体血Hcy较为公认的正常值是5?15 ii mo/L，高于16 ii mo/L则被认为是 Hhcyt5Hhcy与血管内皮损伤、血栓形成、脂质代谢、炎性反应以及氧化应激等密切相关，从而 会导致心脑血管疾病的发生，大量流行病学已经证实Hhcy是粥样硬化等心血管疾病的一 个独立的、重要的危险因素，它和其他各种已知的危险因子不相互依存，其危险性也不低于 吸烟和高胆固醇血症。
[0004] 维生素B6、维生素B12以及叶酸是目前成功用于临床治疗Hhcy为数不多的几种药 物。然而B族维生素与叶酸在治疗Hhcy存在不足之处，例如不能减少心血管疾病的复发和 死亡；长期服用大剂量叶酸会干扰锌代谢，叶酸的用量超过lmg/d可能会引起与维生素B 12 缺乏有关的症状，包括痴呆、感觉异常和感觉性共济失调等。
[0005] S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH)是细胞内广泛存在的一种酶。它催化S-腺苷 同型半胱氨酸（AdoHc y)水解生成腺苷和同型半胱氨酸（Hey)。抑制SAHH将导致细胞内甲 基化抑制物AdoHcy的堆积，从而对转甲基反应产生反馈性抑制作用。
[0006] 已公开报道作为SAHH抑制剂的化合物，例如MDL28842, C3Ado, DHCeA和DHCaA等， 这些化合物都属于腺嘌呤衍生物，都属于不可逆的SAHH抑制剂，毒副作用较大，不具有开 发成为药物上市的可能性。
[0007] 专利 W02009125853、W02011043480 和 CN102056894 公开了一类不同于腺嘌呤衍生 物的全新的甘氨酰胺衍生物结构作为同型半光氨酸合成酶的抑制剂。这3篇专利中记载的 同型半光氨酸合成酶抑制剂相关的疾病包括治疗高同型半胱氨酸血症药物，但是这些报告 并未公开本
【发明内容】
。在专利W02009125853、W02011043480和CN102056894报道的甘氨酰 胺衍生物的合成路线比较繁琐，每步反应都需要纯化，合成收率偏低，所合成的化合物的体 内活性并不理想，并不能显著性地减少体内同型半胱氨酸（Hcy)的生成，对治疗高同型半胱 氨酸血症的效果差。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是克服现有治疗高同型半胱氨酸血症的药物治疗效 果差、起效慢、副作用大、安全性差等缺陷，而提供了一种与现有技术结构完全不同的甘氨 酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明的甘氨酰胺衍生物对S-腺苷同 型半胱氨酸水解酶具有良好的抑制作用，毒副作用小，可以用于制备预防和/或治疗高同 型半胱氨酸血症的药物，具有良好的市场开发前景。
[0009] 本发明提供了如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0010]
【权利要求】
1. 一种如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
札为氢或Ci?c3的烷基； R2和R3各自独立的为氢、Ci?C5的烷基，或者所述的R2,R3和N连接成五元至九元的 脂肪杂环，并且R2和R3不同时为氢；当R2或R3为Ci?C 5的烷基时，所述的Ci?c5的烷基 被卤素所取代或者未被取代； R4为氢或者Q?c3的烷基； Ar为如式2或3所示的取代基，其中，Cy为C3?C5的环烷基、C3?C5的环烯基、C5?C6的芳基、C2?C5的杂环烷基、C2?C5的杂环烯基或C3?C5的杂芳基；所述的Cy中所述 的C2?C5的杂环烷基、C2?C 5的杂环烯基或C3?C5的杂芳基中，杂原子是氧、硫或氮，杂 原子数为1?2个；
R5为氧或Q?C3的烧基，n为0,1或2 ;Y为碳、氧、硫或氮；m为0,1或2 ;........:代表 单键或双键； A为如式4或5所示的取代基： M代表C或N ;
&为G?C5的烧基、Q?C5的烧氧基、氛基或齒素原子； 馬为G?C5的烧基、Ci?C5的烧氧基、氛基或齒素原子； 当A为
2. 如权利要求1所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 当所述的R:为G?C3的烧基时，所述的G?C 3的烧基为甲基或乙基； 当所述的R2, R3和N连接成五元至九元的脂肪杂环基时，所述的五元至九元的脂肪杂环 除含氮原子外，还含氧或硫原子中的一个或两个； 当所述的R2, R3和N连接成五元至九元的脂肪杂环基，且所述的五元至九元的脂肪环除 含氮原子外不含其他杂原子时，所述的五元至九元的脂肪杂环基为吡咯基、哌啶基、哌嗪基 或苯并吡咯基； 当所述的R2或R3中所述的Q?c5的烷基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或 碘； 当所述的R2或R3为未被取代的Ci?C5的烷基时，所述的未被取代的Ci?c5的烷基为 甲基或乙基； 当所述的&为G?C3的烧基时，所述的Ci?C3的烧基为甲基、乙基、丙基或异丙基； 当所述的R5为Ci?C3的烷基时，所述的Ci?c3的烷基为甲基； 当所述的&为G?C5的烧基时，所述的Ci?C5的烧基为甲基、乙基或丙基； 当所述的&为G?C5的烧氧基时，所述的Ci?C5的烧氧基为甲氧基； 当所述的R7为卤素原子时，所述的卤素原子为氟或氯； 当所述的R8为G?C5的烧基时，所述的Ci?C5的烧基为甲基、乙基或丙基； 当所述的R8为G?C5的烧氧基时，所述的Ci?C5的烧氧基为甲氧基。
3.如权利要求2所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述的如式2所示的取代基为
4. 如权利要求1所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述的如式3所示的取代基为 ?
5. 如权利要求1所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所 述的如式1所示的化合物为如式6、7或8所示的化合物，
其中，Ar的定义如权利要求1、3或4所述成的定义如权利要求1或2所述；R2的定义 如权利要求1或2所述；R3的定义如权利要求1或2所述；R4的定义如权利要求1或2所 述；R7的定义如权利要求1或2所述。
6. 如权利要求5所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所 述的如式6所示的化合物为如式6a或6b所示的化合物，
其中，&的定义如权利要求1或2所述；R2的定义如权利要求1或2所述；R3的定义如 权利要求1或2所述；R4的定义如权利要求1或2所述。
7. 如权利要求5所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所 述的如式7所示的化合物为如式7a、7b、7c、7d或7e所示的化合物，
其中，&的定义如权利要求1或2所述；R2的定义如权利要求1或2所述；R3的定义如 权利要求1或2所述；R4的定义如权利要求1或2所述；R7的定义如权利要求1或2所述。
8. 如权利要求1所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所 述的如式8所示的化合物为如式8a或8b所示的化合物，
其中，&的定义如权利要求1或2所述；R2的定义如权利要求1或2所述；R3的定义如 权利要求1或2所述；R4的定义如权利要求1或2所述；R7的定义如权利要求1或2所述。
9.如权利要求1所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所 述的如式1所示的化合物为如下所示的任一化合物： N- (2, 3-二氢-1H-讳-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； (5-氯代异卩引哚啉-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(4-氟代异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； (5-氯代异卩引哚啉-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2_氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(2-(二乙基氨基）乙基）-2-((2-(2-(异吲哚啉-2-基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲 基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1，3-二甲基-1HH引哚-6-基） 氨基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-氯代异吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(批咯烧-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； N-(5-氯代异吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； 2-((1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基） 氨基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((2-甲基-2H-吲唑-5-基）（2-氧代-2-((2-(哌 啶-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； (5-氯代异卩引哚啉_2_基）_2_((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； (5-氯代异卩引哚啉_2_基）_2_ ((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N- (2, 3-二氢-1H-讳-2-基）_2_ ((2- ((2-(乙基氨基）乙基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； N- (2-(二乙基氨基）乙基）_2_ ((2- ((2, 3-二氢-1H-讳_2_基）氨基）_2_氧代乙基） (1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； N- (2, 3_二氧-1H-讳_2_基）-N-乙基_2_ ((2_ ((2_ (乙基氛基）乙基）氛基）_2_氧 代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(5-氟异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； N-(5-氟异吲哚啉-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； N-(2, 3-二氢-1H-茚-2-基）-N-甲基-2-((l-甲基-1H-吲唑-5-基）（2-氧 代_2_ ((2-(哌陡-1-基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙基）氨基）乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（2-甲基-2H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（2-甲基-2H-吲唑-5-基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨 基）-N-(4-氟异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）（1-甲基-1H-吲唑-6-基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基）氨 基）-N-(2, 3-二氢-1H-茚-2-基）-N-乙基乙酰胺； 2- ((4- (1H-吡咯-1-基）苯基）（2-氧代-2- ((2-(哌啶-1-基）乙基）氨基）-乙基） 氨基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙基） 氨基）-N-(异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺； 或2-((4-(1H-批咯-1-基）苯基）（2-((2-(二乙基氨基）乙基）氨基）-2-氧代乙 基）氨基）-N- (5-氟异吲哚啉-2-基）-N-甲基乙酰胺。
10. 如权利要求1?9任一项所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特 征在于：所述的如式1所示的化合物药学上可接受的盐是指如式1所示的化合物与酸所形 成的药学上可接受的盐；所述的酸为无机酸或有机酸；所述的无机酸为盐酸，氢溴酸，硫酸 或硝酸；所述的有机酸为乙酸，羟基乙酸，苯乙酸，丙酸，草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石 酸，甲磺酸，柠檬酸，水杨酸或对氨基水杨酸；所述的如式1所示的化合物药学上可接受的 盐带有结晶水或者不带结晶水，当带有结晶水的时候，结晶水的数量为每个如式1所示的 化合物的药学上可接受的盐的分子中带有0. 5?3分子结晶水。
11. 如权利要求10所述的所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征 在于：所述的如式1所示的化合物药学上可接受的盐为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐， 乙酸盐，苯甲酸盐,草酸盐，马来酸盐，富马酸盐或苹果酸盐。
12. 如权利要求1?11任一项所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制 备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将化合物13 与化合物14进行缩合反应，得到如式1所示的化合物即可；
其中，Ar的定义如权利要求1、3或4所述;A的定义如权利要求1所述况的定义如权 利要求1或2所述；R2的定义如权利要求1或2所述；R3的定义如权利要求1或2所述；R4 的定义如权利要求1或2所述。
13. 如权利要求12所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：制备化合物1的方法在缚酸剂存在的条件下进行，所述的缚酸剂为三乙胺；所述 的缚酸剂与所述的化合物14的摩尔比值为1 :1?10 :1。
14. 如权利要求12或13所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方 法，其特征在于：在制备化合物1的方法中，所述的化合物14采用下述方法制备：在有机溶 剂中，碱存在的条件下，将化合物15与化合物16进行反应得到化合物14 ;
再按照权利要求12或13所述的方法制的化合物1即可；其中，Ar的定义如权利要求 1、3或4所述；A的定义如权利要求1所述况的定义如权利要求1或2所述。
15. 如权利要求14所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：在制备化合物14的反应结束后，将反应液浓缩，不经纯化，直接进行制备如式1 所示的化合物的反应。
16. 如权利要求15所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：在制备化合物14的方法中，所述的化合物16采用下述方法制备：将化合物17与 乙酸酐进行缩合反应，得到化合物16 ;
再按照权利要求15所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定义如 权利要求1、3或4所述。
17. 如权利要求16所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于：在制备化合物16的方法中，所述的化合物17采用下述方法制备：在有机溶剂 中，碱存在的条件下，将化合物18进行水解反应，得到化合物17 ;
再按照权利要求16所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定义如 权利要求1、3或4所述。
18. 如权利要求17所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于：在制备化合物17的方法中，所述的化合物18采用下述方法制备：在有机溶剂 中，碱和催化剂存在的条件下，将化合物19或其盐与溴乙酸乙酯进行亲核取代反应，得到 化合物18 ;
再按照权利要求17所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定义如 权利要求1、3或4所述。
19. 如权利要求18所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于：在制备化合物18的方法中，所述的化合物19采用下述方法制备：在有机溶剂 中，催化剂存在的条件下，将化合物20与氢气进行还原反应，得到化合物19 ;
再按照权利要求18所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，Ar的定义如 权利要求1、3或4所述。
20. 如权利要求18所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：在制备化合物19的方法中，所述的化合物20采用方法1或方法2制备， 方法1 :在有机溶剂中，将化合物21与化合物R5X进行亲核取代反应，得到化合物20 ;
其中，Cy的定义如权利要求1所述；X为Cl、Br或I; 方法2 :在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物22与4-氟硝基苯进行亲核取代反 应，得到化合物20 ;
当Ar为如式2所示的化合物，且R5为Q?C3烷基时，采用方法1 ;当Ar为如式3所 示的化合物时，采用方法2 ;其中，Y的定义如权利要求1所述;m的定义如权利要求1所述； 再按照权利要求18所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可。
21. 如权利要求12所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：在制备化合物14的方法中，所述的化合物15采用方法（1)或方法（2)制备，当A 为如式4所示的取代基且M为氮原子时，采用方法（1);当A为如式4所示的取代基且M为 碳原子时，采用方法（2);
方法（1)将化合物23与酸进行脱除氨基保护基的反应，得到化合物15 ;
方法（2)在有机溶剂中，将化合物27与还原剂进行还原反应，得到化合物15 ;
再按照权利要求12所述的方法制得化合物1即可；其中，&的定义如权利要求1或2 所述;A的定义如权利要求1所述；所述的P为q?C3的烷基酰基。
22. 如权利要求21所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：当所述的P为Q?C3的烷基酰基时，所述的所述的Q?C3的烷基酰基为甲酰 基。
23. 如权利要求21或22所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方 法，其特征在于：在制备化合物15的方法（1)中，所述的化合物23采用下述方法制备：在有 机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物24与化合物25进行亲核取代反应，得到化合物23 ;
再按照权利要求21或22所述的方法制得化合物1即可；其中，&的定义如权利要求1 或2所述；R7的定义如权利要求1或2所述。
24. 如权利要求23所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于：在制备化合物23的方法中，所述的化合物24采用以下方法制备：在有机溶剂 中，引发剂存在的条件下，将化合物26与溴化试剂进行取代反应，得到化合物24 ;
再按照权利要求23所述的方法制得化合物1即可；其中，R7的定义如权利要求1或2 所述。
25. 如权利要求21所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 特征在于：制备化合物15的方法（2)中，所述的化合物27采用下述方法制备：在有机溶剂 中，将化合物28与酰化试剂进行酰化反应，得到化合物27 ;
其中，P的定义如权利要求21或22所述；再按照权利要求21所述的方法制得化合物 1即可。
26. -种化合物17的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条 件下，将化合物18进行水解反应，得到化合物17 ;
其中，Ar的定义如权利要求1、3或4所述，其各反应条件如权利要求17?20任一项 所述。
27. 化合物 14、16、17 或 18，
其中，&的定义如权利要求1或2所述;A的定义如权利要求1所述;Ar的定义如权利 要求1、3或4所述。
28. 如权利要求27所述的化合物，其特征在于：所述的化合物17为如式17a、17b、17c 或17d或17e所示的化合物，
29. 如权利要求1?25任一项所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受的盐在制 备预防和/或治疗由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引起的疾病的药物中的应用。
30. 如权利要求29所述的应用，其特征在于：所述的由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引 起的疾病为高同型半胱氨酸血症。
31. -种药物组合物，其特征在于包含所述的如式1所示的化合物或其药学上可接受 的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
32. 如权利要求31所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物的剂型包括片 齐IJ、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂。
33. 如权利要求31所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由S-腺苷同型半胱氨酸 水解酶引起的疾病的药物中的应用。
34. 如权利要求33所述的应用，其特征在于：所述的由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶引 起的疾病为高同型半胱氨酸血症。
【文档编号】A61P9/10GK104277002SQ201310273032
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月1日 优先权日:2013年7月1日
【发明者】谭相端, 邓轶方, 王攀峰, 张瑱, 黄晓玲, 刘珉宇, 肖璘, 蔡立, 王国平, 刘全海 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院