止血织物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维，醋酸纤维；及其组合；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。也可以将其他的辅助因子例如凝血和止血剂例如RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白，纤维蛋白原及其组合掺入到该织物中。本发明也涉及制造该织物的方法和使用该织物止血的方法。
【专利说明】止血织物
[0001]本申请是母案为中国发明专利申请200780006941.4的分案申请。
[0002]发明背景
[0003]1.发明领域
[0004]本发明涉及织物，例如绷带、缝合线或织物，更具体地，涉及包括能快速控制出血的药剂的和可以储藏较长时间的止血织物。 [0005]2.相关技术的描述
[0006]尽管在了解与表面(局部)止血有关的病理生理学过程中取得了很大的进步，但是仍然非常需要能用于出血位点止血的物质。跌打损伤是44岁以下的个体死亡的首要原因(Bozeman, W.Shock, Hemorrhage (2001))。在美国每年死于跌打损伤的10万死亡者中约有一半，或者有5万的病例是由于出血(Peng, R.，Chang, C.，Gilmore, D.&Bongard,F.Am Surg Vol.64 950-4 (1998))，并且约有同样数量的出血患者在大量输注红血球后幸存下来(Vaslef，S., Knudsen, N., Neligan, P.,和 Sebastian, M.J.Trauma-1nj.1nf.Crit.Care Vol.53 291-296(2002))。因此，在美国每年约有10万名患者迫切需要进行出血控制。在战争伤亡人员护理中情况也同样重要；在近来军队伤亡人员的总结(Burlingame，B.DOD's experiences in Afghanistan Advanced Technological Applications for CombatCasualty Care 2002 Conference in www.usaccc.0rg(2002))中，非压迫性出血的控制被认为是军队急救医学中最重要的单项需要。护理的标准经常是使用止血带来控制“压迫性出血”，然后用纱布来控制剩余的“非压迫性出血”。但是，透过纱布的持续性失血是死亡和发病的主要原因。
[0007]现有技术中都是使用各种形式的绷带的患者。例如，King的U.S.3，419，006披露了一种伤口的无菌透明敷料，由不溶解性聚合物的亲水性聚合凝胶制成，Usukura的U.S.4，323，061披露了一种由玻璃纤维和非玻璃纤维制成的硬质绷带。此外，在受伤人员中，已经尝试了各种方法来快速止血。这些方法中的一些包括物品,例如补充有化学上加速身体自然凝血过程的物质的绷带。这些物品的例子包括:
[0008]Anderson的U.S.3，328，259披露了一种绷带或伤口敷料，其中掺入了聚合物例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等等。
[0009]Sabatano的U.S.4，192，299披露了一种绷带，包括一个包含抗菌物质的包。
[0010]Sawyer的U.S.4，390, 519披露了一种海绵形式的绷带，包含胶原或胶原样物质。
[0011]Zimmerman等人的U.S.4，453，939披露了一种用作伤口敷料的组合物，由胶原、纤维蛋白原和凝血酶组成。
[0012]Zimmerman等人的U.S.4，606, 337披露了用于封闭和治疗伤口的再吸收板，由包含纤维蛋白原和凝血酶的糖蛋白基质组成。
[0013]Saferstein等人的U.S.4，616，644披露了一种粘附性绷带，包括高分子量的聚氧化乙烯作为止血剂。
[0014]Bell等人的U.S.5，800，372披露了一种由吸收性聚合物制成的敷料，包括微原纤
维胶原。[0015]Read等人的U.S.5，902, 608披露了一种外科辅助用品，例如绷带、纱布、缝合线等等，包含表达血小板衍生性生长因子的固定干燥的血细胞。
[0016]Levinson的U.S.6，638，296披露了一种绷带，包括包含葡糖胺或葡糖胺衍生物的衬垫。
[0017]MacPhee等人的U.S.6，762，336和国际专利申请公开W0/99/59647披露了一种多层绷带，包括夹在两个纤维蛋白原层之间的凝血酶层。
[0018]Malik的U.S.6，897，348披露了一种粘附性绷带，包含抗微生物剂和止血剂(例如，壳聚糖、烟酰胺或抗坏血酸)，或单一的伤口愈合剂，所述伤口愈合剂包含抗菌和止血添加剂(例如，壳聚糖、烟酰胺、或抗坏血酸盐)。
[0019]Rothwell等人的U.S.6，891，077披露了一种纤维蛋白原绷带，其包括促凝血剂例如没食子酸丙酯、没食子酸或其衍生物。也可以包括其他成分例如凝血酶或抗菌剂。
[0020]New Generation Medical Corporation 的国际专利申请公开 W097/28823 披露了一种止血绷带，包含粘附于具有粘稠或非粘稠粘附物例如粘性多糖、二醇或石油凝胶上的粉末状纤维蛋白原和凝血酶。
[0021]尽管在了解与损伤位点的止血、组织重塑和分解有关的病理生理学过程中取得了很大的进步，但是仍然非常需要可以用于损伤位点促进这些过程的物质。据信，本发明是此种需要的一个答案。
[0022]发明简述
[0023]在一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，所述副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维、醋酸纤维；及其组合；当应用于创口时,该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0024]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0025]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；ly0Cel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0026]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:基于织物的总重量，一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和约0.1到约5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0027]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；ly0Cel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白，和纤维蛋白原；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0028]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于织物的总重量，RL血小板和RL血细胞占约0.1到约20wt%，纤维蛋白和纤维蛋白原占约0.1到约5wt% ;当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0029]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；ly0Cel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0030]在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含:一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；基于织物的总重量，约0.1到约5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于织物的总重量，RL血小板和RL血细胞占约0.1到约20wt%，纤维蛋白和纤维蛋白原占约0.1到约5被％;当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
[0031]在另一个方面，本发明 涉及一种制备止血织物的方法，包含下列步骤:(I)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与凝血酶或包含凝血酶的部分和任选的止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白、纤维蛋白原及其组合，接触以形成湿润的基质；和
(2)干燥该湿润基质，以制成止血织物。
[0032]在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备止血织物的方法，包含下列步骤:(I)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；Iyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与包含血小板的富含血小板血浆接触；(2)交联所述血小板；和(3)任选使凝血酶或包含凝血酶的部分与所述织物接触，以制成所述止血织物。[0033]在阅读了本发明下面的详述后，这些和其他方面将会变得明显。
[0034]附图简述
[0035]当与下列附图相结合时，将可以更好地理解本发明，其中:
[0036]附图1显示的是当使用本发明的一个实施方案时代表性的凝血酶产生曲线；
[0037]附图2显示的是当使用本发明的实施方案时凝血酶产生的时间；
[0038]附图3显示的是根据本发明的物质的凝血弹性描记分析；
[0039]附图4显示的是在双重纤维和纱布上血细胞的比较；[0040]附图5显示的是红血球(RBCs)与根据本发明的物质之间的相互作用；
[0041]附图6显示的是在本发明中使用的玻璃丝上的血小板激活；和
[0042]附图7显示的是使用本发明的物质的总失血量。
[0043]发明详述
[0044]本发明的发明人意外地发现，可以由玻璃纤维和一种或多种副纤维的复合物制备止血织物。由纤维的复合物制成的止血织物显示了优良的止血性质和液体吸收能力。为了进一步增强由复合物制成的止血织物的止血性质，可以加入其他的血液因子，例如凝血酶、低压冻干的血细胞、低压冻干的血小板、纤维蛋白、纤维蛋白原或它们的组合。这些其他的因子辅助激活身体的自然止血级联过程，导致可以快速止血的物质。本发明人发现，玻璃纤维、副纤维和其他血液因子的组合产生了新的快速止血的止血织物，可以用于其中大量出血的情况或当患者不能立即被送往医院或外伤治疗中心时使用。
[0045]本发明止血织物提供了超过激活止血的现有产品的重要优点。本发明能够快速激活体内的自然止血系统，例如凝血级联系统，包括提供激活该级联的物质的局部高浓度。此外，通过使用低压冻干的血蛋白，本发明的止血织物可以在准备立即使用的干燥状态下储藏较长的时间。该方面是特别有利的，因为现有的产品和系统需要水合的蛋白质来用于激活。
[0046]如上所述，本发明的一个实施方案是一种止血织物基质，包含一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质。这些组分中的每一种都将在下文中更详细地讨论。
[0047]玻璃纤维组分优选是通过挤压或电纺织方法制备的纤维玻璃，纤维直径为5纳米到15微米。可以考虑在本发明中使用的玻璃的类型包括但不限于，具有低氧化钠含量的硼硅酸铝玻璃、硼硅酸盐玻璃、铅玻璃、铝硅酸盐、碱性硅酸钡、透明石英、硫属元素化物玻璃、磷酸盐玻璃和以商品名“B10GLASS”出售的生物活性玻璃。可以通过常规命名法来描述玻璃纤维组分的规格，包括下列名称:B(3.5微米的直径)；C(4.5微米的直径)；D(5微米的直径)；DE^微米的直径)；E (7微米的直径)；G (9微米的直径)；H(10微米的直径)；或1((13微米的直径)。此外，玻璃纤维组分的线数范围可以是900到37。玻璃纤维的等级可以是电学极(“E”)、化学级(“C”)或高强度级(“S”)中的任一种，丝可以是任意排列，例如连续、U型或网纹状。玻璃纤维可以单独使用或在成股状态下使用2到20或更多的纤维。纤维玻璃材料可以是从不同的供应者例如Owens Corning购买的,可以如上述命名，以称作等级G75、E-级纤维玻璃等等市购的。
[0048]在本发明的织物中使用的副纤维一般包括与玻璃纤维结合赋予该织物吸收性、柔软性和附加的止血活性的任何其他纤维。如在下文中所详述，使用具有优良的吸收性的副纤维也有助于将附加的止血因子掺入到织物中。有用的副纤维的例子包括但不限于，绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；多糖纤维，包括植物纤维例如原生或再生(例如，化学处理的)竹、棉花、人造丝、亚麻布、芒麻、黄麻、剑麻、亚麻、大豆、玉米、大麻和Iyocel ;云力物纤维例如羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；已经通过基因工程表达哺乳动物凝固蛋白或哺乳动物血管因子的植物纤维。适合在本发明中使用的其他副纤维是用促进吸水性的聚合物(例如，聚乙烯醇)共价修饰的纤维和包含激活止血系统的分子部分(例如，线性或环状-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-部分例如在依替巴肽中发现的那些)的聚合物。优选的副纤维包括植物纤维例如原生或再生(例如，化学处理的)竹纤维、棉花纤维等等，它们具有很高的吸湿能力，能够激活内源性凝血级联。可以用常规的方法包括环、开放式(OE)转子或空气喷射旋转来制备副纤维，计数范围可以是1/1到100/lNe。
[0049]本领域技术人员将会意识到，副纤维可以单独使用或者以两种、三种、四种或更多种的组合以混合或成股状态使用。此外，可以使用任意类型的副纤维的组合。例如，在一个实施方案中，可以分别制备两种或更多种副纤维，然后混合或成股到一起以形成复合丝。在另一个实施方案中，副纤维可以形成结合物，包含所选择类型的纤维的嵌段，例如，聚酯和多糖的交替嵌段。在另一个实施方案中，副纤维可以形成不同线的均匀组合。
[0050]基于干织物的总重量，玻璃纤维和副纤维的相对量可以范围广泛，例如约0.1到99.9wt%玻璃纤维和约99.9%到0.1%重量的副纤维。这些物质的优选量范围是约30到80wt%玻璃纤维和约70到20wt%副纤维，更优选约50到80wt%玻璃纤维和约50到20wt%副纤维。在本发明的止血织物中玻璃和副纤维的有用比例的例子包括约50wt%玻璃纤维和约50wt%副纤维；约40wt%玻璃纤维和约60wt%副纤维；约30wt%玻璃纤维和约70wt%副纤维；或约20wt%玻璃纤维和约80wt%副纤维。一种特别有用的组合是约65%重量的玻璃纤维和35%重量的竹纤维。可以用常规方法例如纺织、编织或针织的方法来组合玻璃纤维组分和副纤维组分，或者可以以非针织状态使用。
[0051]在使用中，本发明的止血织物可以采取任意构型。在一个实施方案中，该止血织物由设计用于促进止血的止血层和涉及用于表面构造、潮湿转移、液体吸收和细菌保护的外层组成。在另一个实施方案中，该 止血织物由三层组成:设计用于促进止血的止血层，用于提供绷带强度和弹性的中间层和涉及用于表面构造、潮湿转移、液体吸收和细菌保护的外层组成。本领域技术人员可以设想出其他的构型。
[0052]可以用增强有效性的各种药剂来处理本发明的止血织物。其他药剂的例子包括抑制微生物或杀微生物的有机或无机化合物；与血液凝固蛋白的共价反应的有机或无机化合物；与受伤组织共价反应形成共价键以增强对组织的粘附性的有机或无机化合物；在伤口处或伤口之上聚合形成三维聚合物网的有机或无机化合物；显像剂例如超声造影剂(例如，充气微气泡、金属毫微粒等等)、射线屏蔽剂(例如，碘化的小分子例如碘普胺，碘化的高分子聚合物等等)、磁共振探针(例如，菲立磁铁毫微粒、超顺磁性金属毫微粒、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-螯合的钆和包含DTPA-螯合的钆的聚合物等等)。
[0053]在本发明的止血织物中可以包括的其他药剂包括皮肤调节剂例如芦荟、维生素E、辅酶Q、胶原等等；抗炎剂例如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、维生素C、C0X-2抑制剂、类固醇等等；镇痛剂例如利多卡因、丁卡因、阿片类、可卡因、抗组胺类等等；抗菌或抗真菌剂例如杆菌肽、银盐、碘化物等等；血管收缩剂例如肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血红蛋白、内皮素、血栓素、NO清除剂等等；生长因子例如MMP抑制剂、TOGF等等；抗伤疤剂例如IL-11、抗瘢痕疙瘩剂等等；在再水合时发生放热反应的灼伤剂例如沸石类；吸水的脱水剂例如葡聚糖；预防血栓剂，例如沸石、硫酸葡聚糖、聚磷酸酯、矿物界面、磷脂酰丝氨酸、钙等
坐寸ο
[0054]本发明的织物基质也可以包括激活体内自然止血系统并由此有助于快速止血的其他因子。这些其他因子包括凝血酶或包括凝血酶、再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞、纤维蛋白、纤维蛋白原以及它们的组合的血浆部分。在一个优选的实施方案中，凝血酶掺入到织物中以赋予其附加的止血活性。凝血酶可以是任何来源的(天然分离、重组等等)或可以是血浆部分或血清的形式，其中血浆部分或血清包含凝血酶和其他的凝血因子例如因子XI1、因子Xlla、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子vWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合或者其他的凝血辅助因子例如动物毒液的组分，例如立止血，或血管活性剂例如内皮素、血栓素、氧化亚氮(NO)清除剂或其组合。当掺入到本发明的织物中时，这些因子或上述所列的任何因子可以是干燥或液体的形式。
[0055]考虑在本发明的织物中使用的凝血酶可以是任何的形式，包括来自人或动物、基因修饰植物或其他天然或重组蛋白表达系统的高纯化的凝血酶Ila。此外，来自人或动物、基因修饰植物或其他天然或重组蛋白表达系统的部分纯化凝血酶可以在本发明中使用。考虑在本发明中使用的凝血酶也可以包含在纯化或部分纯化的血清或血浆中。在一个实施方案中，在本发明的织物中使用的凝血酶是包含凝血酶IIa的部分纯化的血清部分。
[0056]基于干织物的总 重量，本发明的织物中凝血酶的优选量范围是约0.01%重量到约10%重量。基于干织物的总重量，包括在本发明的织物中凝血酶的更优选量范围是约0.05%重量到约7%重量,最优选约0.1%重量到约5%重量。
[0057]如在下文的实施例中所更详细地解释，为了制备一种包含凝血酶的止血织物，将织物基质浸泡在包含凝血酶的溶液中，冷冻并低压冻干。在浸泡溶液中可以包含防腐剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止织物在低压冻干期间变脆或变得类似白垩。一般地，在凝血酶溶液中防腐剂的浓度范围最大是约20%(v/v)。在优选的实施方案中，使用约12% (v/V)的甘油。
[0058]在另一个优选的实施方案中，将一种或多种再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞，纤维蛋白或纤维蛋白原掺入到织物中以赋予其附加的止血活性。再水合的低压冻干血细胞和再水合的血小板以及它们的制备方法是本领域已知的。参见，例如U.S.4，287，087 ;5，651，966 ;5，891，393 ;5，902，608 ;5，993，804 ;将它们都通过参考引入本文。简言之，制备RL血小板，包括分离血小板，将它们暴露于固定剂例如甲醛中并干燥。RL血小板也可以是以商品名“STASIX”在商业上从Entegrion, Inc.(Research TrianglePark, NC)购买。分离和纯化纤维蛋白和纤维蛋白原的方法也是本领域已知的。
[0059]简言之，为了制备RL血细胞，血液可以在签署知情同意书后得自健康的志愿者，将血液置于含腺嘌呤(CPDA-1)的枸橼酸盐-磷酸盐-右旋糖中，将其以1000xg离心分离20分钟以获得RBCs。将红细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释至血细胞比容=5%，以2，OOOxg离心分离10分钟。可以将该步骤再重复两次以从血浆蛋白中分离RBCs。然后将RBCs与戊二醒交联(以形成glut-RL RBCs)或与低聚甲醒和戍二醒交联(以形成para-RL RBCs)。可以通过离心从RBCs中除去未反应的醛（如此也可以从血浆蛋白中除去细胞），最后将细胞冷冻，并在-30° C下低压冻干。
[0060]纤维蛋白和纤维蛋白原也可以是从各种来源购买的。例如，临床级的物质是ZLB Behring (Marburg, Germany)以 HAEMOCOMPLETTAN P 的商品名，Baxter (Deerfield, ILUSA)以TISSEEL的商品名出售的。研究级的物质可以购自Enzyme ResearchLaboratories (South Bend, IN USA)。也可以根据本领域已知的方法（例如，vanRuijven-Vermeer IA,等人，Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 360 :633_7 (1979))分离纤维蛋白和纤维蛋白原。也可以用本领域已知的甘氨酸、硫酸铵或乙醇沉淀法来分离纤维蛋白和纤维蛋白原。
[0061]RL血小板、RL血细胞，纤维蛋白，或纤维蛋白原可以以粉末的形式，通过喷洒或吹将干燥物质加入到基质上并冷冻干燥。可替代地，这些物质可以以溶液的形式加入到基质中，并如上所述进行干燥。在浸泡溶液中可以包含防腐剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止织物在低压冻干期间变脆或变得类似白垩。一般地，在凝血酶溶液中防腐剂的浓度范围最大是约20%(v/v)。在优选的实施方案中，使用约12%(v/v)的甘油。
[0062]可以将RL血细胞、RL血小板、纤维蛋白和/或纤维蛋白原的任意组合掺入到本发明的织物中。优选地，基于干织物的总重量，RL血细胞、RL血小板、纤维蛋白和/或纤维蛋白原的总量范围是约O. 1%到约50%。在示例性的实施方案中，本发明的止血织物可以包括下列的组合（所有重量百分比都是基于干织物的总重量表示的）：
【权利要求】
1.一种止血织物，包含: 一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；Iyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维、醋酸纤维；及其组合； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
2.权利要求1的止血织物，其中所述物质包含玻璃纤维和原生或再生竹纤维的组合。
3.针织或非针织形式的权利要求1的止血织物。
4.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约0.1%到约99.9%重量的玻璃纤维和约99.9%到约0.1%重量的副纤维。
5.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约30%到约80%重量的玻璃纤维和约70%到约20%重量的副纤维。
6.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约50%到约80%重量的玻璃纤维和约50%到约20%重量的副纤维。
7.权利要求1的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
8.一种止血织物，包含: 一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
9.一种止血织物，包含: 一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和 凝血酶或包含凝血酶的部分； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
10.权利要求9的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XI1、因子xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
11.权利要求9的止血织物，其中所述部分还包含血管活性剂。
12.权利要求9的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
13.权利要求9的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
14.权利要求9的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
15.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1%到约99.9%重量的玻璃纤维和约99.9%到约0.1%重量的副纤维。
16.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30%到约80%重量的玻璃纤维和约70%到约20%重量的副纤维。
17.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50%到约80%重量的玻璃纤维和约50%到约20%重量的副纤维。
18.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.01到约10%重量。
19.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.05到约7%重量。
20.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.1到约5%重量。
21.权利要求9的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂、脱水剂、预防血栓剂及其组合。
22.针织或非针织形式的权利要求9的止血织物。
23.权利要求9的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里.
24.—种止血织物,包含: 一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和 基于所述织物的总重量，约0.1到约5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
25.一种止血织物,包含: 一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和 一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
26.权利要求25的止血织物，还包含一种或多种凝血因子，选自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
27.权利要求25的止血织物，还包含血管活性剂。
28.权利要求27的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
29.权利要求25的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
30.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1%到约99.9%重量的玻璃纤维和约99.9%到约0.1%重量的副纤维。
31.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30%到约80%重量的玻璃纤维和约70%到约20%重量的副纤维。
32.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50%到约80%重量的玻璃纤维和约50%到约20%重量的副纤维。
33.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板或所述RL血细胞占约0.1到约20wt%。
34.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述纤维蛋白或纤维蛋白原占约0.1到约5wt%。
35.权利要求25的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
36.针织或非针织形式的权利要求25的止血织物。
37.权利要求25的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
38.一种止血织物,包含: 一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和 一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板和所述RL血细胞占约0.1到约20wt%，所述纤维蛋白和所述纤维蛋白原占约0.1到约5wt% ； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
39.一种止血织物,包含: 一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和 凝血酶或包含凝血酶的部分；和 一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
40.权利要求39的止血织物，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
41.权利要求39的止血织物，其中所述部分还包含血管活性剂。
42.权利要求41的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
43.权利要求39的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
44.权利要求39的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
45.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1%到约99.9%重量的玻璃纤维和约99.9%到约0.1%重量的副纤维。
46.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30%到约80%重量的玻璃纤维和约70%到约20%重量的副纤维。
47.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50%到约80%重量的玻璃纤维和约50%到约20%重量的副纤维。
48.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占约0.01到约10%重量。
49.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占约0.05到约7%重量。
50.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.1到约5%重量。
51.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板或所述RL血细胞是约0.1到约20wt%。
52.权利要求3 9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述纤维蛋白或纤维蛋白原占约0.1到约5wt%。
53.权利要求39的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
54.针织或非针织形式的权利要求39的止血织物。
55.权利要求39的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
56.一种止血织物,包含: 一种包含约65%重量的玻璃纤维和约35%重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；基于所述织物的总重量，约0.1到约5%重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和 一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中所述RL血小板和所述RL血细胞占约0.1到约20wt%,所述纤维蛋白和所述纤维蛋白原占约0.1到约5wt% ； 当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
57.一种制备止血织物的方法，包括下列步骤: (1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；芒麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与凝血酶或包含凝血酶的部分和任选的选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白、纤维蛋白原及其组合的止血剂接触；以形成湿润的基质；和 (2)干燥所述的湿润基质，以制成所述止血织物。
58.权利要求57的方法，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
59.权利要求57的方法，其中所述部分还包含血管活性剂。
60.权利要求59的方法，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组人口 O
61.权利要求57的方法，其中所述织物还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
62.权利要求57的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
63.权利要求57的方法，其中所述织物还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
64.权利要求57的方法，其中所述物质是针织或非针织形式的。
65.一种制备止血织物的方法，包括下列步骤: (1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；芒麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与包含血小板的富含血小板血浆接触； (2)交联所述血小板；和 (3)任选使所述织物与凝血酶 或包含凝血酶的部分接触，以制成所述止血织物。
66.权利要求65的方法，还包含干燥所述止血织物的步骤。
67.权利要求65的方法，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XI1、因子Xila、因子X1、因子XIa、因子XII1、因子Xllla、因子IX、因子IXa、因子VII1、因子Villa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
68.权利要求65的方法，其中所述部分还包含血管活性剂。
69.权利要求68的方法，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组八口 ο
70.权利要求65的方法，其中所述织物还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
71.权利要求65的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
72.权利要求65的方法，其中所述织物还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
73.权利要求65的方法，其中所述物质是针织或非针织形式的。
【文档编号】A61L17/00GK103536956SQ201310301652
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2007年1月10日 优先权日:2006年1月11日
【发明者】T·H·菲舍尔, S·E·小埃斯克里奇, W·M·小马洛伊, M·伊万斯 申请人:恩特格利昂公司, 查珀尔希尔北卡罗来纳大学