一种吲哚美辛巴布剂及其组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种吲哚美辛巴布剂，由背衬、膏体和防黏膜组成，膏体组成成分包括吲哚美辛、克罗米通、N-甲基吡咯烷酮和水性凝胶基质，膏体中吲哚美辛的含量为0.1-3wt%，克罗米通的重量为吲哚美辛的0.1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍，水性凝胶基质余量。该吲哚美辛巴布剂采用克罗米通和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；透皮促渗剂、保湿剂等保证了巴布剂高含水量及长时保湿性，增加药物的透皮吸收。该哚美辛巴布剂可用于风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎、腱鞘炎等各种关节疼痛疾病。
【专利说明】一种吲哚美辛巴布剂及其组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种亲水巴布剂，尤其涉及一种含水量高、稳定性和透皮性好的吲哚 美辛巴布剂及吲哚美辛组合物。
【背景技术】
[0002] Π 引哚美辛（Indomethacin)是非甾体消炎镇痛药的典型药物之一，主要是通过抑制 体内前列腺素（PG)合成而产生镇痛、消炎及解热作用。临床上常用于急慢性风湿性关节炎、 痛风性关节炎、强直性脊髓炎及滑囊炎、腱鞘炎及骨关节炎、颈椎病、肌肉痛、腰疼等疾病的 治疗。
[0003] 临床发现长期口服吲哚美辛，对胃肠道有严重地副作用，如刺激消化道粘膜，进而 导致胃出血或胃溃疡；此外，对中枢神经系统也有副反应，如头痛眩晕、失眠、共济失调等。 为了减少吲哚美辛经口服吸收所产生的副作用，现代药剂工作者研究了外用制剂，如巴布 齐?、乳膏、搽剂等。其中，乳膏和搽剂作用时间短，给药次数频繁；给药剂量不精确，造成药效 不稳定；易有膏体残留污染衣物等缺点。
[0004] 巴布剂是一种新型外用贴剂，与传统橡胶膏相比，巴布剂具有载药量大，保湿性 强，与皮肤有很好的相容性，给药方便，剂量准确，能产生持久的治疗作用等优点。巴布剂以 亲水性高分子材料为基质，释药速率快，释药符合零级释放速率方程，使患者体内血药浓度 恒定，减少不良反应的发生；此外，巴布剂保湿、透气，可反复揭贴，对皮肤无刺激和过敏性。
[0005] 目前，巴布剂存在的最主要的问题是如何克服皮肤屏障。皮肤亲脂性的角质层和 亲水性的活性皮肤层(表皮和真皮）共同构成了药物经皮吸收的屏障。因此，药物需要适宜 的脂溶性和水溶性，才能透过生物膜脂质双分子层而吸收。吲哚美辛为难溶性药物，其在 水、油中溶解度差影响了药物的透皮吸收。因此，改善吲哚美辛的溶解度，提高稳定性，并保 证贮留稳定性，是将其制成易于透皮吸收制剂解决的首要问题。目前进行了许多研究和努 力来解决这些问题，但仍未找到一种安全有效地方法。
[0006] 例如，CN102526001A利用离子对技术将吲哚美辛与有机胺类成盐，来增加其溶解 度，但此类方法合成的盐受温度、PH等条件的影响易分解，稳定性差；也有采用增溶剂和透 皮促渗剂，如烷基吡咯烷酮、氮酮+丙二醇（CN1973836A)，但是，吲哚美辛在水性基质中溶 解度低，并且长时间储存可能会出现结晶，导致该药物的透皮吸收性能差。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服上述不足，提供一种易于透皮吸收、含水量高、作用持久及 刺激性小的吲哚美辛亲水性巴布剂。进一步而言，本发明的目的是研究吲哚美辛水性巴布 齐U，使其在制备及贮存中有良好的溶解稳定性，显示出高含水量及长时间的保湿性，以保证 药物的持续释放及提高药物的透皮吸收性能。
[0008] 本发明的第一个方面是提供一种吲哚美辛巴布剂，包括背衬(常用无纺布或弹力 布等)、膏体和防黏膜，其中：
[0009] 膏体中吲哚美辛的含量优选为0. l_3wt%，更优选为0. 2-2wt%，更优选为 0· 2-1. 5wt%，更优选为 0· 3-lwt% ;
[0010] 膏体中克罗米通的重量优选为吲哚美辛的〇. 1-6倍，更优选为0. 2-4倍，更优选为 〇. 5-3倍，更优选为1-2. 5倍，更优选为1. 5-2倍；
[0011] 膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1. 5-10倍， 更优选为1. 5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3. 5-6倍，更优选为4-5. 2倍。
[0012] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂由背衬(常用无纺布或弹 力布等)、膏体和防黏膜组成，所述膏体组成成分包括吲哚美辛、溶剂和水性凝胶基质，经巴 布剂成型工艺制备成亲水性透皮吸收制剂，其中，所述溶剂包括克罗米通和N-甲基吡咯烷 酮；其中：
[0013] 膏体中吲哚美辛的含量优选为0. l_3wt%，更优选为0. 2-2wt%，更优选为 0· 2-1. 5wt%，更优选为 0· 3-lwt% ;
[0014] 膏体中克罗米通的重量优选为吲哚美辛的0. 1-6倍，更优选为0. 2-4倍，更优选为 〇. 5-3倍，更优选为1-2. 5倍，更优选为1. 5-2倍；
[0015] 膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1. 5-10倍， 更优选为1. 5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3. 5-6倍，更优选为4-5. 2倍；余量为水性凝 月父基质。
[0016] 优选地，本发明上述任意水性凝胶基质的组成成分包括、并优选组成为：亲水性基 体材料 0· l-40wt%，更优选 0· 5-30wt%，更优选 5-25wt%，更优选 10-20wt% ;
[0017] 交联剂 0· 01-2wt%，更优选 0· 02-lwt%，更优选 0· 05-0. 8wt%，更优选 0· 1-0. 6wt%， 更优选 〇· 3-0. 5wt% ;
[0018] 交联调节剂0· 01-4wt%，更优选0· 02_2wt%，更优选0· 08-1. 5wt%，更优选 0· 12-lwt%，更优选 0· 3-0. 7wt% ;
[0019] 保湿剂10-60wt%，更优选19_50wt%，更优选20_50wt%，更优选25_42wt%，更优选 3〇-38wt% ；
[0020] 透皮促渗剂0· 05_45wt%，更优选0· l_30wt%，更优选2_25wt%，更优选5_20wt%，更 优选 l〇_16wt% ;
[0021] 水 10-85wt%，更优选 20_80wt%，更优选 30_68wt%，更优选 38_56wt%，更优选 45-50wt%〇
[0022] 所述的亲水性基体材料可是亲水性高分子材料，其中，亲水性高分子材料可以是 选自1)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等；2)合成高分子材料，如聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚 丙烯酸盐或酯、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物(如NP-700)、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物 (如NP-600)、聚丙烯酸-聚丙烯酸钠共聚物(如NP-800)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚丁烯、羧 乙烯聚合体；3)其它源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物，如明胶、阿拉 伯胶、海藻酸盐、藻酸、藻酸盐、壳聚糖等，所述亲水性高分子材料可以是上述物质中的一种 或几种；所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等。
[0023] 所用的交联剂可以是选自氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氧化铝、氯化钙、 柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝、谷氨酸铝等在内的一种或几种。
[0024] 所用的交联调节剂可以是选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、依地酸（EDTA)、葡萄糖酸、 或其盐等在内的一种或几种，所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等，如EDTA二钠盐。
[0025] 所用的保湿剂优选为多元醇，可以是选自乙二醇、聚乙二醇(如PEG-400、PEG-600、 PEG-800)、甘油、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇、液体石蜡等在 内的一种或几种。
[0026] 所用的透皮促渗剂可以是选自月桂氮卓酮、薄荷油、桉叶油、尿素、二甲基亚砜、丙 二醇、聚乙烯醇、软磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇单乙基醚、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、葵二酸 二乙酯、油酸、油醇、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、苄醇、肉豆蘧酸异丙酯、月桂醇，2-辛 基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、钙巯基乙酸酯、癸甘油单酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鲨 烷和/或D-柠檬烯等在内的一种或几种。
[0027] 所用的表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂，并优选为阴离子型表 面活性剂、非离子型表面活性剂中的任意一种或几种，可以是选自聚山梨酯(如吐温-80)、 十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、山梨醇脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化 蓖麻油等在内的一种或几种。
[0028] 此外，所述膏体还可以包括防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂中的一种或几 种。其中：
[0029] 所述防腐剂可以是选自尼泊金类（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等)、苯甲酸、对羟基 苯甲酸乙酯、苯扎氯铵等在内的一种或几种。
[0030] 黏着剂可以是选自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、聚丙烯酸等在内的一种或两种。
[0031] 填充剂可以是选自微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、氧化锌、二氧化钛等在内的一 种或几种。
[0032] 抗氧剂可以是选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基 茴香醚、乙二胺四乙酸等在内的一种或几种。
[0033] 清凉剂可以是选自薄荷脑、樟脑、薄荷醇、薄荷油等在内的一种或几种。
[0034] 本发明的第二个方面是提供一种吲哚美辛组合物，包括吲哚美辛、克罗米通和 N-甲基吡咯烷酮，克罗米通的重量为吲哚美辛的0. 1-6倍，更优选为0. 2-4倍，更优选为 〇. 5-3倍，更优选为1-2. 5倍，更优选为1. 5-2倍；N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的 1-15倍，更优选为1. 5-10倍，更优选为1. 5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3. 5-6倍，更优 选为4-5. 2倍。
[0035] 优选地，所述吲哚美辛组合物还包括水性凝胶基质，其中，吲哚美辛组合物中吲 哚美辛的含量为优选为〇. l-3wt% (更优选为0. 2-2wt%，更优选为0. 2-1. 5wt%，更优选为 0. 3-lwt%)，水性凝胶基质余量。
[0036] 优选地，所述水性凝胶基质的组成成分包括：
[0037] 亲水性基体材料0. l_40wt%，更优选0. 5_30wt%，更优选5_25wt%，更优选 l〇-20wt% ；
[0038] 交联剂 0· 01-2wt%，更优选 0· 02-lwt%，更优选 0· 05-0. 8wt%，更优选 0· 1-0. 6wt%， 更优选 〇· 3-0. 5wt% ;
[0039] 交联调节剂0. 01-4wt%，更优选0. 02_2wt%，更优选0. 08-1. 5wt%，更优选 0· 12-lwt%，更优选 0· 3-0. 7wt% ;
[0040] 保湿剂10-60wt%，更优选19_50wt%，更优选20_50wt%，更优选25_42wt%，更优选 3〇-38wt% ；
[0041] 透皮促渗剂0· 05_45wt%，更优选0· l_30wt%，更优选2_25wt%，更优选5_20wt%，更 优选 l〇_16wt% ;
[0042] 水 10-85wt%，更优选 20_80wt%，更优选 30_68wt%，更优选 38_56wt%，更优选 45-50wt%〇
[0043] 所述吲哚美辛组合物还可以包括防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂中的一 种或几种。
[0044] 本发明第二个方面所述的亲水性基体材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、透皮促 渗剂、防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉剂等，分别与本发明第一个方面所述的亲水性 基体材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、透皮促渗剂、防腐剂、黏着剂、填充剂、抗氧剂、清凉 剂等分别具有相同的含义与重量配比范围。
[0045] 申请人:发现：克罗米通和N-甲基吡咯烷酮两者混合使用时能够增加吲哚美辛的 溶解度，但当克罗米通用量过大时，长时间放置会变色，稳定性较差，用量过小，吲哚美辛溶 解性差；N-甲基吡咯烷酮用量过大，稳定性差且易产生臭味，用量过少吲哚美辛溶解性差， 透皮性能也就变差。 申请人:经大量实验发现在克罗米通的用量为吲哚美辛的〇. 1-6倍、优 选0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的用量为吲哚美辛的1-15倍、优选1. 5-10倍时，吲哚美辛溶 解完全，并且稳定性好，且均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶。
[0046] 本发明提供的吲哚美辛巴布剂以吲哚美辛为活性成分，采用克罗米通和N-甲基 吡咯烷酮的混合溶剂增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均匀分散在水性凝 胶基质中长期不易结晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；加入的透皮促渗剂、保湿剂等保证 了吲哚美辛巴布剂的高含水量及长时保湿性，增加药物的透皮吸收。本发明提供的哚美辛 巴布剂可用于风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎、腱鞘炎、肌肉痛、腰疼等各种关 节疼痛疾病。
【具体实施方式】
[0047] 下面参照具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0048] 实施例1
[0049] 本实施例提供的吲哚美辛巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成 分包括：
[0050]
【权利要求】
1. 一种吲哚美辛巴布剂，包括背衬、膏体和防黏膜，其特征在于，所述膏体组成成分包 括吲哚美辛、溶剂和水性凝胶基质，经巴布剂成型工艺制备成亲水性透皮吸收制剂；其中， 膏体中吲哚美辛的含量为〇. l-3wt%，所述溶剂包括克罗米通和N-甲基吡咯烷酮，克罗米通 的重量为吲哚美辛的0. 1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍。
2. 根据权利要求1所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，克罗米通的重量为吲哚美 辛的0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1. 5-10倍。
3. 根据权利要求2所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述水性凝胶基质的组成 成分包括： 亲水性基体材料 0.1-40wt%; 交联剂 0.01-2wt%; 交联调节剂 0.01-4wt%; 保湿剂 10-60wt%： 透皮促渗剂 0.05-45wt%; 水 10-85wt%,.
4. 根据权利要求1所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述水性凝胶基质的组成 成分包括： 亲水性基体材料 0.5-30wt%; 交联剂 0.02-1wt%； 交联调节剂 0.02-2wt%; 保湿剂 19-50wt%; 透皮促渗剂 0.1-30wt%; 蒸馈水 20-80wt%。
5. 根据权利要求3所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述亲水性基体材料选自 纤维素及其衍生物、亲水性合成高分子材料、其它源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或 其亲水性衍生物、亲水性粘土中的一种或几种。
6. 根据权利要求3所述的吲哚美辛巴布剂，由其特征在于，所述透皮促渗剂为月桂氮 卓酮、薄荷油、桉叶油、尿素、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙烯醇、软磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇 单乙基醚、N-甲基吡咯烷酮、葵二酸二乙酯、油酸、油醇、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、苄 醇、肉豆蘧酸异丙酯、月桂醇，2-辛基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、钙巯基乙酸酯、癸甘油单 酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鲨烷和/或D-柠檬烯中的一种或几种。
7. -种吲哚美辛组合物，其特征在于，包括吲哚美辛、克罗米通和N-甲基吡咯烷酮，克 罗米通的重量为吲哚美辛的0. 1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1-15倍。
8. 根据权利要求7所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，克罗米通的重量为吲哚美辛 的0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量为吲哚美辛的1. 5-10倍。
9. 根据权利要求7或8所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，还包括水性凝胶基质，其 中，吲哚美辛组合物中吲哚美辛的含量为o. l-3wt%，水性凝胶基质余量。
10.根据权利要求9所述的吲哚美辛组合物，其特征在于，所述水性凝胶基质的组成成 分包括： 亲水性基体材料 0.1-40wt%; 交联剂 0.01-2wt%; 交联调节剂 0.01-4wt%; 保湿剂 10-60wt%； 透皮促渗剂 0.05-45wt%; 水 10-85wt%,.
【文档编号】A61K47/22GK104367566SQ201310350111
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月12日 优先权日:2013年8月12日
【发明者】龙本威, 汤秀珍, 龚力平, 山内仁史, 吉田敏行, 蔡金花 申请人:和心医药科技（上海）有限公司