水溶性抗肿瘤化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及如式（Ⅰ）所示的水溶性抗肿瘤化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗肿瘤药物的用途。通过本发明的修饰方式可以得到水溶性好的稳定的紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物前药，克服由于溶剂或辅料原因导致的副作用。Drug-Linker-FG （I）。
【专利说明】水溶性抗肿瘤化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包括紫杉醇类和喜树碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生 物的氨基酸、肽、吗啉衍生物、氨基葡萄糖等水溶性基团的修饰物，及其在制备抗肿瘤等相 关作用药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人们身体健康和生命安全的重大疾患，我国每年新增癌症患者以 及癌症导致的死亡人数都呈快速上升趋势。因此，研发安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物 是关系到国计民生的重大课题。
[0003]
【权利要求】
1. 式（I )所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐， Drug-Linker-FG (I) 其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩 下的基团； FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等； Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug和FG连接起来形成 前药分子。
2. 权利要求1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述Linker 为-CO-Y2- (CH2) nl- (S-S) J12- (CH2) n3-Y3-，其中， Y2可为〇或NH或不存在； 111和113可各自独立地为0?6的整数(例如0、1、2、3、4、5、6)，112可为0或1 ; Y3可为CO或不存在。
3. 权利要求1或2的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其为如式（II)所示 的化合物， Drug' -Y1-CO-Y2- (CH2) nl- (S-S)也-(CH2)n3-Y3-FG (II) 其中，所述Drug' -Yl-为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基 中的H后剩下的基团，其中Y1为0或N ; Y2可为〇或NH或不存在； 111和113可各自独立地为0?6的整数(例如0、1、2、3、4、5、6)，112可为0或1 ; Y3可为CO或不存在； FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等。
4. 权利要求1-3任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述 Drug或Drug' -Yl-选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及 其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；优选地，所述Drug或 Drug' -Yl-选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉 素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H 后剩下的基团。
5. 权利要求1-4任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述FG可 为AA-NR5R6、 或其相应的盐、
或其相应
的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，其中， AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含有2?30个氨基酸 残基的肤； R5和R6各自独立地为IC1-C18 (例如C1-CpC1-C6X1-C3)直链或者支链烷基，C 2-C18 (例 如C1-C12X1-C6X1-C 3)直链或者支链烯基或者炔基，C1-C18 (例如C1-C12X1-C6X1-C 3)直链或 者支链烷氧基，C1-C18 (例如C1-C^ C1-Cp C1-C3)直链或者支链烷硫基，C2-C18 (例如c2-c12、 C2-C6X2-C3)直链或者支链烯基或者炔基氧基，C 2-C18 (例如C2-C12、C2-C6X2-C 3)直链或者支 链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基（CH2) n-，芳基（CH2) n-，杂环基（CH2) n -； n4、n5、n6各自独立地为0 - 6的整数(例如为0、1、2、3、4、5、6); 或者，-N(R5R6)也可为环乙胺、吗啉、哌陡、哌嗪等环状胺类基团，114、11 5和116各自独立 地为1?6的整数(例如为1、2、3、4、5、6)。
6. 权利要求1-5任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自以下化 合物： PTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3 ; PTX-2, -O-Su-Arg-Arg-NH-CH3； PTX-2, -O-Su-Mop-NH-CH3 ; PTX-2, -O-Su-Ilys-NH-CH3; PTX-2, -O-Su-Arg-Gly-NH-CH3 ； PTX-2, -O-Su-Gly-Arg-NH-CH3； PTX-2' -O-Su-Arg-Lys(Biotin)-NH-CH3; ΡΤΧ-2, -O-Su-AEM ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Glu-(AEM)2 ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Asp-(AEM)2 ; ΡΤΧ-2, -O-Su-Arg-AEM ; PTX-7-0-Su-Asp-(AEM)2 ； ΡΤΧ-2, -〇-C〇-〇-CH2CH2-S-S-CH2-C〇-Asp-AEM 2 ; PTX-7-0-C0-0-CH2CH2-S-S-CH2-C0-Asp-AEM 2 ； CTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3; CTX-2, -O-Su-Arg-Arg-NH-CH3； DTX-2, -O-Su-Arg-NH-CH3； CPT-1〇-Me〇-2〇-〇-Su-(His)6-(Arg)6-NH2 ; CPT-1〇-Me〇-2〇-〇-Su-(His)8-(Arg)6-NH2 ; CPT-20-0-C0-0-CH2CH2-S-S-CH2-C0-Asp-AEM 2。
7. 药物组合物，其含有至少一种权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学 上可接受的盐，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
8. 权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药 物中的用途。
9. 提高难溶性抗肿瘤药物的水溶性的方法，所述方法包括将难溶性抗肿瘤药物制备成 权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
【文档编号】A61K31/337GK104370862SQ201310350053
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年8月13日
【发明者】刘克良, 冯思良, 陈坤成, 郭晓鹏, 孟庆斌, 周宁 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所