含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂的制作方法【专利摘要】本发明一种基质型缓释制剂，其含有(1)盐酸多奈培齐和／或盐酸美金刚；(2)肠溶性聚合物，其为选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少1种；和(3)水不溶性聚合物，其为选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1种。其中，该基质型缓释制剂中的所述肠溶性聚合物的量相对于100重量％基质型缓释制剂为15～50重量％。【专利说明】含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂[0001]本申请是申请日为2005年12月27日、申请号为200580044969.8(国际申请号为PCT/JP2005/023853)、发明名称为“含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂及其制备方法”的申请的分案申请。【
技术领域：
】[0002]本发明涉及含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，具体而言，涉及下述制剂，所述制剂不仅可以抑制溶出试验中药物的初期爆释(溶出后药物立即迅速释放)、还可以确保在溶出试验中碱性药物或其盐在溶出初期低pH依赖性的溶出。本发明还涉及一种含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，其特征在于，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)，与溶出初期相比，在溶出后期随溶出时间而降低。【
背景技术：
】[0003]含有生理活性的药物的缓释制剂与通常的速释制剂相比，能使血药浓度长时间地维持在有效治疗浓度或以上。因此，通过实现药物的持续释放特征，能够减少药物的给予次数，同时得到同等或更好的治疗效果，并可以提高依从性。另外，通过将药物进行缓释化，可以避免刚给药后血药浓度急剧上升，故可以降低药物的副作用及毒性等。[0004]通常，含有生理活性的药物的缓释制剂可以分成下述2种:(1)通过对含有生理活性药物的核粒或裸片的表面施加缓释性包衣而控制药物释放的缓释性包衣型制剂，(2)药物与缓释基质均匀分布在制剂中的基质型制剂。[0005]由于缓释性包衣型制剂中包衣的均一性给药物释放带来影响，故必须严格控制缓释包衣的包衣条件，并且由于包衣时间长，故生产率往往较低。另外，对颗粒施加缓释性包衣时，通常在含有结晶纤维素或蔗糖的核粒上层叠药物后施加缓释性包衣。因此，施加多层缓释性包衣时或制剂含有高含量药物时，制剂易变大，导致较难以口服。[0006]另一方面，基质型缓释制剂具有药物与缓释性基质均一地存在于制剂中的结构，与缓释性包衣制型相比，无需严格的生产管理，并能利用与通常的速释制剂相似的制备操作进行生产。因此，基质型缓释制剂可期待高生产率。另外，即使含有高含量的药物，也易于配制基质型缓释制剂，制剂的尺寸不会太大。所以，从高生产率与制剂的小型化的观点考虑，与缓释性包衣制剂相比，基质型缓释制剂更加有用。[0007]但是，当生理活性的药物为碱性药物或其盐时，使用水不溶性基剂配制基质型缓释制剂时，产生了下述问题。[0008]第I个问题如下:在含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂的溶出试验中，通常碱性药物或其盐在碱性试液中随溶出时间的溶出率明显比在酸性试液中低。原因在于碱性药物或其盐在水类溶剂中的溶解度在中性和碱性pH范围中比在酸性pH范围中低。缓释制剂由于通常含有含量比速释制剂高的药物，故在延长了缓释制剂的胃内滞留时间时，存在下述危险:碱性药物或其盐的血中浓度意料之外地升高，发生有关的副作用。该副作用发生的危险在具有较强副作用的碱性药物或其盐以及血药浓度的安全范围窄的碱性药物或其盐中特别严重。[0009]第2个问题如下:在溶出试验中，碱性药物或其盐从基质型缓释制剂中的释放速度在溶出后期比在溶出初期低。如果为了避免上述第I问题(即药物或其盐在胃内滞留时间延长导致血中浓度急剧上升)而抑制酸性试液中碱性药物或其盐从该缓释制剂的溶出速度时，对于胃排空时间短的缓释制剂，以制剂中残留大多数药物的状态被排泄，生物利用率降低，造成达不到药理学有效浓度的不同危险。[0010]其原因在于水不溶性基质不溶于溶出试液，因此在药物溶出时必须通过的基质中的扩散距离随溶出时间而增加。如果过度抑制溶出初期的碱性药物或其盐的释放速度，则大多数药物残留在基质型缓释制剂中而被排出体外的可能性提高。而且，当基质型缓释制剂从胃移行进入小肠时，制剂周围的PH变为中性或弱碱性，药物释放速度降低，所以大多数药物残留在制剂内直接被排出体外的危险性增加。由于上述情况降低药物的生物利用率以及存在药理效果的不确定性而是不希望的。[0011]下述相关文献涉及含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂。例如，美国专利第4，792,452号中公开了下述基质制剂，所述制剂含有碱性药物或其盐、藻酸或其盐以及pH非依赖性的水溶性凝胶化剂以及粘合剂。例如，美国专利第4，968，508号中公开了含有头孢克洛、在PH5.0~7.4下溶解的丙烯酸聚合物与亲水性聚合物的基质制剂。例如，特开平6-199657中公开了下述内容:通过配制含有水溶性聚合物“羧基乙烯基聚合物或甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物”及肠溶性基剂的骨架片(matrixtablet)改善了在pH4.0的乙酸缓冲液中的溶解度高于在日本药典第I液及第2液中的溶解度的药物的pH依赖性溶出。例如，美国专利第6，287，599号中公开了下述基质制剂，所述基质制剂含有具有pH依赖性的溶解度的碱性药物或其盐、PH非依赖性的缓释性基剂及肠溶性基剂或有机酸等pH依赖性添加剂(其在PH5.5以上的pH中增加了药物从片剂中的溶出率)。[0012]但是，上述现有技术文献涉及仅以药物的pH非依赖性释放为目的的基质型缓释制剂，其发明人并没有对如何排除或抑制上述产生副作用的危险(上述第I个问题)及缓释特性导致生物利用率降低的危险(上述第2个问题)进行必要的研究。也就是说，没有公开下述制剂，所述制剂不仅能抑制顺应生物体内环境的碱性药物或其盐的溶出，从而抑制初期的药物爆释(溶出后药物立即迅速释放)，还在溶出试验的初期，确保低pH依赖性的溶出，且与溶出初期相比，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)在溶出后期随溶出时间而减少。【
发明内容】[0013]本发明所要解决的问题[0014]考虑到体内的pH环境，迫切希望开发出下述含有碱性药物的缓释制剂:所述制剂防止伴随碱性药物从制剂中快速溶出血中浓度意料之外的上升，且减少伴随缓释特性的生物利用率降低的危险。即，需要一种含有碱性药物或其盐的基质型缓释制剂，其不仅抑制在溶出试验中初期的药物爆释(药物溶出后立即迅速释放)，还能确保碱性药物或其盐在溶出初期以低PH依赖性溶出，并且，伴随溶出试验进行，在溶出后期在中性试液中的溶出速度高。因此，需要下述含有碱性药物或其盐的制剂:与溶出初期相比，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)在溶出后期随溶出时间而减少。特别希望一种基质型缓释制剂，其能控制碱性药物或其盐的溶出使得在pH从中性附近增大至弱碱性时，碱性药物或其盐的溶解度大大降低。[0015]解决问题的方法[0016]鉴于上述情况，本发明人进行了深入的研究，结果发现通过下述构成能达到所希望的目的，从而完成了本发明。[0017]即，本发明的方案之一为:提供(I)含有(I)碱性药物或其盐、及(2)至少I种肠溶性聚合物的基质型缓释制剂，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。该方案中，上述中性水溶液为50mM磷酸盐缓冲液，上述碱性水溶液优选为50mM磷酸盐缓冲液。[0018]本发明还提供(II)如上述⑴所述的基质型缓释制剂，其中在日本药典的溶出试验的旋桨(paddle)法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比随着溶出时间降低，直至碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率达90%的溶出时间时为止。[0019]根据本发明的优选方案，提供(III)如上述(I)或(II)所述的基质型缓释制剂，其中，在日本药典的溶出试验法的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为I小时时不大于60%。更优选碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为I小时时不大于50%，更优选不大于40%。[0020]根据本发明的更优选的方案，提供(IV)如上述⑴~(III)任一项所述的基质型缓释制剂，其中，在日本药典的溶出试验法的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸缓冲液中的溶出率之比在溶出时间为3小时时为0.3~1.5。该溶出率之比较优选为0.3~1.4，更优选为0.3~1.3，最优选为0.3~1.2。[0021]根据本发明的更优选方案，提供(V)如上述(I)~(IV)任一项所述的基质型缓释制剂，其中，在日本药典的溶出试验法的旋桨法的溶出试验中，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为I小时时不大于60%，并且，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比在溶出时间为3小时时为0.3~1.5。碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为I小时时更优选不大于50%，并且该溶出率之比为0.3~1.4，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率在溶出时间为I小时时更优选不大于40%，并且该溶出率之比为0.3~1.2。[0022]另外，本发明的基质型缓释制剂可以含有至少I种水不溶性聚合物。例如，本发明为含有下述物质的基质型缓释制剂，所述物质为(I)在0.1N盐酸溶液及PH6.0的50mM磷酸缓冲液中的溶解度比在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高的碱性药物或其盐；(2)至少I种肠溶性聚合物；及(3)至少一种水不溶性聚合物。[0023]本发明的更优选的方案为一种基质型缓释制剂，其含有(I)碱性药物或其盐，其中所述碱性药物或其盐在PH6.8的中性水溶液中的溶解度至少为其在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2、及(2)至少I种肠溶性聚合物。或者，所述基质型缓释制剂还含有(3)至少一种水不溶性聚合物。一个特别优选的方案为一种基质型缓释制剂，其含有(I)碱性药物或其盐，其中所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为其在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2;及(2)至少I种肠溶性聚合物。或者，所述基质型缓释制剂还含有(3)至少一种水不溶性聚合物。[0024]本发明的一个特别优选的方案为一种基质型缓释制剂，其含有(I)碱性药物或其盐，其中所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，所述碱性药物或其盐在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下；及⑵至少I种肠溶性聚合物。或者，所述基质型缓释制剂还含有(3)至少一种水不溶性聚合物。[0025]本发明的一个特别优选的方案为一种基质型缓释制剂，其含有(I)碱性药物或其盐，其中所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，所述碱性药物或其盐在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为其在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2;及(2)至少I种肠溶性聚合物。或者，所述基质型缓释制剂还含有(3)至少一种水不溶性聚合物。[0026]本发明的一个特别优选的方案为一种基质型缓释制剂，其含有(I)碱性药物或其盐，其中所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且所述碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为其在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2;及⑵至少I种肠溶性`聚合物。或者，所述基质型缓释制剂还含有(3)至少一种水不溶性聚合物。[0027]本发明的有益效果[0028]根据本发明，提供一种基质型缓释制剂，所述缓释制剂含有在0.1盐酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高的碱性药物或其盐，其溶出初期的碱性药物或其盐溶出的PH依赖性减小，且药物或其盐在酸性试液中的溶出率与药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/在中性试液中的溶出率)伴随着溶出试验的进行随溶出时间而降低(与溶出试验的初期相比，该比值在溶出后期减少)。上述溶出行为能减少在溶出初期由缓释特性引起的副作用的危险并且也能抑制生物利用率降低的危险。另外，本发明的制剂在推测为到达人大肠所需时间的上限值8小时以内，在中性试液中可以释放90%或以上的所含药物，故缓释特性引起生物利用率降低的危险小，因此认为本发明的制剂是非常有用的。本发明的有益效果如下所示。【专利附图】【附图说明】[0029]图1表示本发明的实施例2及实施例4的基质型缓释制剂在0.1N盐酸溶液中的盐酸多奈培齐的溶出试验结果(对照试验:比较例I)。[0030]图2表示本发明的实施例2及实施例4的基质型缓释制剂在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果(对照试验:比较例I)。[0031]图3表示本发明的实施例14~17的基质型缓释制剂在0.1N盐酸溶液中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果。[0032]图4表示本发明的实施例14~17的基质型缓释制剂在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果。[0033]图5表示本发明的实施例12及实施例13的基质型缓释制剂在0.1N盐酸溶液中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果(对照试验:比较例2)。[0034]图6表示本发明的实施例12及实施例13的基质型缓释制剂在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果(对照试验:比较例2)。[0035]图7表示本发明的实施例27的基质型缓释制剂在试液A及试液B中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果。[0036]图8表示本发明的实施例28及实施例29的基质型缓释制剂在试液A及试液B中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果。[0037]图9表示本发明的实施例30及实施例31的基质型缓释制剂在试液A及试液B中的盐酸多奈培齐的溶出试验的结果。【具体实施方式】[0038]以下举出实施例及比较例详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。[0039]本发明使用的碱性药`物或其盐没有特别限定，例如，本发明的碱性药物的盐可以是有机酸盐、无机酸盐。该盐的例子包括但不限于:盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐等。本发明中使用的碱性药物或其盐的例子包括但不限于:诸如盐酸多奈培齐、氢溴酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明、盐酸美金刚、他克林等抗痴呆药；诸如盐酸氟西泮、阿普唑仑、枸橼酸坦度螺酮、盐酸利马扎封等镇定药；诸如盐酸二苯拉林、马来酸氯苯那敏、西咪替丁、盐酸氮异丙嗪等抗组胺剂；诸如盐酸苯福林、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼定、硝酸异山梨酯、尼可地尔等循环系统用药；诸如苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、盐酸尼卡地平、尼伐地平、盐酸阿替洛尔等抗高血压药；诸如盐酸哌罗匹隆等抗精神病剂；诸如左氧氟沙星等抗菌药；诸如头孢氨苄、盐酸头孢卡品酯、氨苄青霉素等抗生素；以及磺胺甲基异噁唑、四环素、甲硝唑、引达帕胺、地西泮、盐酸罂粟碱、盐酸溴己新、盐酸噻氯匹定、枸橼酸喷托维林、盐酸苯丙醇胺、盐酸西替利嗪等药物；诸如红霉素、地红霉素、角沙霉素、麦地霉素、吉他霉素、罗红霉素、罗他霉素、竹桃霉素、米卡霉素、氣红霉素、蔷薇霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素。本发明的基质型缓释制剂中可以含有一种或两种或多种上述碱性药物或其盐。[0040]上述碱性药物或其盐中，优选抗痴呆药，更优选盐酸多奈培齐及/或盐酸美金刚。本发明的基质型缓释制剂也适用于药物安全范围窄或依赖于最高血药浓度产生副作用的碱性药物或其盐。另外，本发明的基质型缓释制剂中所含的抗痴呆药没有特别限定，但是从控制释放的观点来看，在碱性水溶液中的溶解度比在酸性水溶液中小、且碱性药物或其盐对于水溶液的PH的溶解度在中性附近变化的碱性药物或其盐是有效的。例子包括PKa为7.0~12，优选为7.5~11、更优选为8.0~10.5、更优选为8.5~10.5的碱性药物或其盐。例如，盐酸多奈培齐是pKa=8.9的碱性药物，盐酸美金刚是pKa=10.27的碱性药物。[0041]本发明的碱性药物或其盐对酸性水溶液、中性水溶液或碱性水溶液的溶解性没有特别限定，但是碱性药物或其盐在酸性水溶液及中性水溶液中的溶解度要比在碱性水溶液中的溶解度高。此处，为了配制上述水溶液，可以使用的例子包括但不限于磷酸盐缓冲液(例如，通过50mM磷酸钠溶液与盐酸配制得到的缓冲液)、G.L.Miller缓冲液、Atkins-Pantin缓冲液或Good缓冲液等缓冲液、0.1N盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液等。需要说明的是，本发明的溶解度表示溶液的温度为25°C时的溶解度。[0042]本发明使用的术语“在酸性水溶液中的溶解度”表示用缓冲液等溶解碱性药物或其盐时显示酸性的溶液中碱性药物或其盐的溶解度。同样地，本发明使用的术语“在中性(碱性)水溶液中的溶解度”是指用缓冲液等溶解碱性药物或其盐时显示中性(碱性)的溶液中碱性药物或其盐的溶解度。[0043]可以列举，本发明的碱性药物或其盐在pH3.0的酸性水溶液中的溶解度及在PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。此处，本文使用的术语“在pH3.0的酸性水溶液中的溶解度”是指用缓冲液等溶解碱性药物或其盐时显示PH3.0的酸性溶液中碱性药物或其盐的溶解度。本文使用的术语“在pH6.0的中性水溶液中的溶解度”是指用缓冲液等溶解碱性药物或其盐时显示PH6.0的溶液中碱性药物或其盐的溶解度。同样地，本文使用的术语“在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度”是指用缓冲液等溶解碱性药物或其盐时显示PH8.0的溶液中碱性药物或其盐的溶解度。[0044]其他例子中，本发明的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶解度及在pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。此处使用的术语“在0.1N盐酸溶液中的溶解度”是指用0.1N盐酸溶液溶解碱性药物或其盐时碱性药物或其盐的溶解度。例如，溶解于0.1N盐酸溶液的盐酸多奈培齐及盐酸美金刚的溶液的pH在约I~约2的范围内。[0045]优选本发明使用的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度高，且在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是其在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍，并且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。此处使用的术语“在pH6.8的中性水溶液中的溶解度”是指用缓冲液等溶解碱性药物时显示PH6.8的溶液中碱性药物或其盐的溶解度。[0046]更具体而言，碱性药物或其盐没有特别限定，只要所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度为Img/mL或以上，所述碱性药物或其盐在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且所述碱性药物或其盐在pH6.8的中性水溶液中的溶解度为其在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍或以上，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。即在0.1N盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度只要为Img/mL或以上即可，没有特别限定，通常为I~1000mg/mL，优选为5~200mg/mL,较优选为5~IOOmg/mL,特别优选为10~80mg/mL。所述碱性药物或其盐在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度为0.2mg/mL或以下即可，没有特别限定，通常为0.0001~0.2mg/mL，优选为0.0005~0.1mg/mL，较优选为0.001~0.05mg/mL,特别优选为0.002~0.03mg/mL。并且，所述碱性药物或其盐在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少为其在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍、且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2即可，没有特别限定，优选至少为在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度的3倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/3，较优选至少为在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的5倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/5，特别优选至少为在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度的10倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/10。[0047]其他例子中，本发明的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在PH8.0的50mN磷酸盐缓冲液中的溶解度高。此处使用的术语“在PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度”是指用50mM磷酸盐缓冲液溶解碱性药物或其盐时显示pH6.0的50mM的磷酸盐缓冲液中碱性药物或其盐的溶解度。同样地，此处使用的术语“在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度”是指用50mM磷酸盐缓冲液溶解碱性药物或其盐时显示PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中碱性药物或其盐的溶解度。[0048]优选所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高，并且在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍或以上且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2。较具体而言，所述碱性药物或其盐没有特别限定，只要所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，所述碱性药物或其盐在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍或以上且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2。即，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上即可，没有特别限定，通常为I~1000mg/mL,优选为5~200mg/mL,较优选为5~IOOmg/mL,特别优选为10~80mg/mL。所述碱性药物或其盐在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下即可，没有特别限定，通常为0.0001~0.2mg/mL，优选为0.0005~0.1mg/mL，较优选为0.001~0.05mg/mL，特别优选为0.002~0.03mg/mL。并且，所述碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少是在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍且不大于其在PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2即可，没有特别限定。上述溶解度优选至少为在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的3倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/3，较优选至少为在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的5倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/5，特别优选至少为在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的10倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/10。[0049]例如，盐酸多奈培齐的特征是在pH3.0的酸性水溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度为Ilmg~16mg/mL，在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度为0.1mg/mL或以下。另外，盐酸多奈培齐是具有I个叔氨基的弱碱性药物或其盐，其广泛用于阿尔茨海默氏病痴呆，其特征是，在PH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。[0050]或者，盐酸多奈培齐是具有I个叔氨基的弱碱性药物或其盐，其广泛用于阿尔茨海默氏病痴呆。盐酸多奈培齐的特征是，在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Ilmg~16mg/mL，在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.1mg/mL或以下，并且在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少是在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的1/2。[0051]本发明的弱碱性药物或其盐的剂量根据该弱碱性药物的种类和各种疾病的患者的状态而不同，没有特别限定，但是如果为用于阿尔茨海默型痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，则其剂量为0.01~50mg/天。更具体而言，多奈培齐或其药理学上允许的盐的剂量为0.01~50mg/天，优选为0.1~40mg/天，更优选为I~30mg/天，特别优选为5~25mg/天。利伐斯的明或其药理学上允许的盐的剂量为0.01~50mg/天，优选为0.1~30mg/天,更优选为I~20mg/天,特别优选为I~15mg/天。加兰他敏或其药理学上允许的盐的剂量为0.01~50mg/天,优选为0.1~40mg/天，更优选为I~30mg/天,特别优选为2~25mg/天。[0052]另外，作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的美金刚或其药理学上允许的盐的剂量为0.5~IOOmg/天,优选为I~IOOmg/天,较优选为I~40mg/天。特别优选为5~25mg/天。[0053]本发明使用的肠溶性聚合物没有特别限定，但是优选应当溶于pH5.0~8.0范围内的某些缓冲水溶液，尽管肠溶性聚合物不溶于0.1N盐酸溶液。至少可以使用一种作为肠溶性聚合物，也可以混合2种或2种以上的肠溶性聚合物。肠溶性聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100,EudragitSlOO等:RohmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55,EudragitL30D-55等:R5hmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)、轻丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55、HP-50等:信越化学工业株式会社)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AQQAT等:信越化学工业株式会社)、羧甲基乙基纤维素(CMEC=Freund产业株式会社制)、乙酸邻苯二甲酸纤维素等，优选为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。更优选能用PH为5.0至6.8的缓冲溶液溶解的肠溶性聚合物。这样的肠溶性聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。尤其是，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物特别优选是能用不低于PH5.5的缓冲溶液溶解的粉末EudragitL100-55(RohmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)。另外，醋酸轻丙基甲基纤维素琥珀酸酯特别优选是平均粒径约为5μm的微粉型的AQOATLF(在不低于pH5.5时能溶解，信越化学工业株式会社)、AQ0ATMF(在不低于pH6.0时能溶解，信越化学工业株式会社)。需要说明的是，本发明中使用的肠溶性聚合物的平均粒径没有特别限定，但通常越小约合适，优选为0.05~100μm,较优选为0.05~70μm,特别优选为0.05~50μm。[0054]本发明使用的水不溶性聚合物是指不溶于pHl.0~pH8.0中的缓冲溶液的缓释性基剂，没有特别限定。本发明的基质型缓释制剂中优选含有至少I种水不溶性聚合物，也可以含有2种或2种以上水不溶性聚合物。[0055]水不溶性聚合物的例子包括但不限于纤维素醚类(诸如乙基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基丙基纤维素、异丙基纤维素、丁基纤维素等纤维素烷基醚类；诸如苄基纤维素等纤维素芳烷基醚类；诸如氰基乙基纤维素等纤维素氰基烷基醚类等)、纤维素酯类(诸如纤维素乙酸酯丁酯、纤维素乙酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯等纤维素有机酸酯类)、甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(商品名:EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、R6hmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)等，优选为乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(EudragitRL、EudragitRS)及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE),最优选为乙基纤维素(ETHOCEL,TheDowChemicalCompany,U.S等)。本发明中使用的水不溶性聚合物的平均粒径没有特别限定，但通常越小越好，优选为0.1~100μm,较优选为I~50μm,更优选为3~15μm,最优选为5~15μm。[0056]基质型缓释制剂中的肠溶性聚合物的量没有特别限定，相对于100重量％的基质型缓释制剂，通常为5~90重量％，优选为8~70重量％，较优选为10~60重量％，最优选为15~50重量％。另外，基质型缓释制剂中的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的总量没有特别限定，相对于100重量％的基质型缓释制剂，通常为25~95重量％，优选为35~95重量％，较优选为35~90重量％，最优选为35~75重量％。[0057]本发明的基质型缓释制剂中，水不溶性聚合物优选为乙基纤维素，且肠溶性聚合物优选为选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少I种。更优选水不溶性聚合物为乙基纤维素，且肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。[0058]基质型缓释制剂中的水不溶性聚合物的量没有特别限定，相对于100重量％的基质型缓释制剂，通常为I~90重量％，优选为3~70重量％，较优选为5~50重量％，特别优选为5~35重量％。[0059]本发明的基质型缓释制剂具有下述极其优良的特性，即，在溶出试验中，可以确保溶出初期碱性药物或其盐以低PH依赖性溶出，并且随着溶出试验进行，碱性药物或其盐在酸性溶出试液(下面称为“酸性试液”)中的溶出率与碱性药物或其盐在中性溶出试液(下面称为“中性试液”)中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/中性试液中的溶出率)与溶出初期相比较，在溶出后期随溶`出时间而降低。本发明的基质型缓释制剂通过将肠溶性聚合物与上述在酸性水溶液及中性水溶液中的溶解度比在碱性水溶液中的溶解度高的碱性药物或其盐混合，可以抑制该碱性药物或其盐在酸性及中性溶出试液中的溶出。当与水不溶性聚合物和肠溶性聚合物混合时，与水不溶性聚合物混合的肠溶性聚合物的量越多，该碱性药物或其盐在酸性及中性溶出试液中的溶出速度降低越大，由此容易地提供一种基质型缓释制剂，其中能够确保在溶出试验中碱性药物或其盐在溶出初期以低pH依赖性溶出，同时，随着溶出试验的进行，碱性药物或其盐在酸性试液中的溶出率与碱性药物或其盐在中性试液中的溶出率之比(在酸性试液中的溶出率/中性试液中的溶出率)随着溶出时间而降低(与溶出试验初期相比，该比值在溶出后期减少)。[0060]此处，本发明的基质型缓释制剂的特征可以通过在溶出试验中使用pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液作为中性溶出试液、使用0.1N盐酸溶液作为酸性溶出试液得到的溶出图具体地证明。即，具体而言，当在日本药典的溶出试验法旋桨法的溶出试验中碱性药物或其盐从本发明的基质型缓释制剂中释放时，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出率之比随着溶出时间降低，直至碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸缓冲液中的溶出率达到90%时的溶出时间为止。并且，本发明提供一种基质型缓释制剂，其中在日本药典的溶出试验法旋桨法的溶出试验中，在I小时时碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率不大于60%，优选不大于50%，更优选不大于40%。另外，在日本药典溶出试验旋桨法的溶出试验的溶出初期，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液中的溶出率与碱性药物或其盐在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液的溶出率之比在溶出时间为3小时时为0.3~1.5，优选为0.3~1.4，更优选为0.3~1.3，最优选为0.3~1.2。需要说明的是，日本药典的溶出试验法旋桨法在日本药典第14版中记载，例如，可以以50rpm的桨旋转数进行试验。[0061]本发明的基质型缓释制剂优选还含有水溶性糖及/或水溶性糖醇。水溶性糖及/或水溶性糖醇没有特别限定。水溶性糖的例子包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、支链淀粉等。水溶性糖醇的例子包括但不限于甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇等，优选为乳糖、甘露糖醇。本发明的基质型缓释制剂中的水溶性糖或水溶性糖醇的量没有特别限定，相对于100重量％的基质型缓释制剂，通常为3~70重量％，优选为5~60重量％，较优选为10~60重量％，更优选为12~60重量％。[0062]本发明的基质型缓释制剂还含有多种药理学上允许的载体，例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等、以及根据需要添加的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、增塑剂等制剂添加物。也可以根据需要，对配制得到的基质型缓释制剂实施薄膜包衣等。稀释剂的例子包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸铝镁等。润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁(MallinckrodtBaker,Inc.USA)、硬脂酸|丐、滑石、硬脂酰富马酸钠等。粘合剂的例子包括但不限于羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。崩解剂的例子包括但不限于羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代的羧丙基纤维素等。防腐剂的例子包括但不限于对氧苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂的例子包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。着色剂的优选例的例子包括但不限于水不溶性色淀色素、天然色素(例如胡萝卜素、叶绿素、红氧化铁)、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、黑色氧化铁等。甜味剂的例子包括但不限于糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、stevia等。增塑剂的例子包括但不限于甘油脂肪酸酯(商品名=Myvacet)、柠檬酸三乙酯(商品名:Cit!X)fleX2)、丙二醇、聚乙二醇等。薄膜包衣基剂的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。[0063]本发明的基质型缓释制剂中所含的载体的量没有特别限定，例如相对于100重量％的基质型缓释制剂，润滑剂的量通常为O重量％~5重量优选为0.01重量％~4重量％，较优选为0.1重量％~3重量％,更优选为0.3重量％~I重量％。另外,相对于100重量％的基质型缓释制剂,粘合剂的量通常为O重量％~10重量优选为0.1重量~8重量％,较优选为0.5重量％~6重量％,更优选为I重量％~3重量。[0064]本发明的基质型缓释制剂例如含有(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，5~90重量％的肠溶性聚合物，及(c)3~70重量％的水溶性糖醇。本发明的基质型缓释制剂优选含有(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，8~70重量％的肠溶性聚合物，及(c)5~60重量％的水溶性糖醇。本发明的基质型缓释制剂更优选含有(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，10~60重量％的肠溶性聚合物，及(C)10~60重量％的水溶性糖醇。本发明的基质型缓释制剂特别优选含有(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，15~50重量％的肠溶性聚合物，及(c)12~60重量％的水溶性糖醇。[0065]或者，本发明的基质型缓释制剂例如含有(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，5~90重量％的肠溶性聚合物，(c)3~70重量％的水溶性糖醇，及(d)I~90重量％的水不溶性聚合物。本发明的基质型缓释制剂优选含有，例如，(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，8~70重量％的肠溶性聚合物，(c)5~60重量％的水溶性糖醇，及(d)3~70重量％水不溶性聚合物。本发明的基质型缓释制剂更优选含有，例如，(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，10~60重量％的肠溶性聚合物，(C)10~60重量％的水溶性糖醇，及(d)5~50重量％的水不溶性聚合物。本发明的基质型缓释制剂特别优选含有，例如，(a)碱性药物或其盐，(b)相对于100重量％的基质型缓释制剂，15~50重量％的肠溶性聚合物，(C)12~60重量％的水溶性糖醇，及(d)5~35重量％的水不溶性聚合物。[0066]本发明的其他方案还提供一种基质型缓释制剂的制备方法，所述方法包括下述步骤:混合碱性药物或其盐以及至少I种肠溶性聚合物，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高于在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度；将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。本发明还提供了另外一种基质型缓释制剂的制备方法，包括下述步骤，混合(I)碱性药物或其盐和(2)至少I种肠溶性基剂，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度为Img/mL或以上，在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是在PH8.0的碱性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2;将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。在本发明的基质型缓释制剂的制备方法的优选方案中，上述混合步骤中还混合水不溶性聚合物。[0067]另外，本发明的其他方案提供一种基质型缓释制剂的制备方法，所述方法包括下述步骤:混合碱性药物或其盐以及至少I种肠溶性聚合物，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高；将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。本发明还提供另外一种基质型缓释制剂的制备方法，包括下述步骤:混合(I)碱性药物或其盐和(2)至少I种肠溶性基剂，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且其在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少是其在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍，且不大于其在PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2;将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。在本发明的基质型缓释制剂的制备方法的优选方案中，上述混合步骤中还混合水不溶性聚合物。[0068]并且，本发明提供一种基质型缓释制剂的制备方法，包括下述步骤:混合(A)碱性药物或其盐，(B)至少I种肠溶性聚合物，以及(C)至少I种水不溶性聚合物，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高，所述碱性药物或其盐在PH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为其在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的I/2;将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。另外，本发明提供一种基质型缓释制剂的制备方法，包括下述步骤:混合(I)碱性药物或其盐，(2)至少I种肠溶性聚合物，及(3)至少I种水不溶性聚合物的步骤，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，并且在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为在PH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度I/2;将上述混合步骤中得到的混合物压缩成型。[0069]根据本发明的优选方案，上述基质型缓释制剂的制备方法在压缩成型步骤前还包括对混合步骤中获得的混合物进行造粒的步骤。或者，可以在混合步骤中混合碱性药物或其盐、肠溶性聚合物及水不溶性聚合物。当然，在混合步骤中也可以混合其他药理学上允许的添加物。作为本发明的更优选的方案，造粒步骤采用湿法造粒步骤，更优选该湿法造粒步骤包括使用水溶性粘合剂。[0070]在本发明的基质型缓释制剂的制备方法中，根据需要可以在基质型缓释制剂中混合水溶性糖及/或水溶性糖醇，并可以混合其他药理学上允许的添加物。混合及压缩成型可以根据制剂【
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】中通常的惯用方法进行，没有特别限定。基质型缓释制剂可以在混合步骤后使用压片机用直接压片法压缩成型进行制备，也可以通过包括在混合后、压缩成型前对混合物进行造粒的步骤的制备方法进行制备。例如，可以使用任意造粒法，包括湿式造粒法、干式造粒法、流化床造粒法、湿法挤出造粒法、喷雾造粒法等。[0071]基质型缓释制剂只要是口服制剂，就没有特别限定，例如，本发明可以制备片剂、颗粒剂、微粒剂或胶囊剂等。胶囊内可以填充一种或多种基于本发明的基质型缓释制剂的片剂、颗粒剂、微粒剂。例如，可以在硬胶囊内填充多个基于基质型缓释制剂的小直径的小片剂，或者，可以填充上述基于基质型缓释制剂的颗粒剂或微粒剂，或者也可以填充基于基质型缓释制剂的片剂与基于基质型缓释制剂的颗粒剂或微粒剂。根据需要也可以对基质型缓释制剂进行薄膜包衣等。需要说明的是，有无对本发明的基质型缓释制剂进行该水溶性薄膜包衣几乎不影响该碱性药物或其盐从基质型缓释制剂的溶出行为。[0072]另外，本发明提供一种方法，所述方法是通过混合碱性药物或其盐及至少I种肠溶性聚合物，并将该混合物进行压缩成型，(在溶出试验的初期)减少相当于胃排空时间的溶出时间2~3小时时上述碱性药物或其盐的溶出的pH依赖性，所述碱性药物或其盐在0.1N的盐酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。本发明的基质型缓释制剂的制备方法还可以包括添加至少I种水不溶性聚合物。即，本发明提供下述方法:通过混合碱性药物或其盐、至少I种肠溶性聚合物及至少I种水不溶性聚合物，然后将该混合物压缩成型，(在溶出试验的初期)减少相当于胃排空时间的溶出时间2~3小时时上述碱性药物或其盐的溶出的pH依赖性，所述碱性药物或其盐在0.1N的盐酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的碱性水溶液中的溶解度高。[0073]或者，本发明提供下述方法，所述方法通过混合碱性药物或其盐及至少I种肠溶性聚合物，然后将该混合物压缩成型，(在溶出试验的初期)减少相当于胃排空时间的溶出时间2~3小时时上述碱性药物或其盐的溶出的pH依赖性，所述碱性药物或其盐在0.1N的盐酸溶液及PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高。本发明的基质型缓释制剂的制备方法还包括添加至少I种水不溶性聚合物的步骤。即，本发明提供下述方法，通过混合碱性药物或其盐、至少I种肠溶性聚合物及至少I种水不溶性聚合物，然后将该混合物压缩成型，(在溶出试验的初期)减少相当于从胃排空时间的溶出时间2~3小时时上述药物或其盐的溶出的pH依赖性，所述碱性药物或其盐在0.1N的盐酸溶液及PH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度高。[0074]本发明中，提供了一种控制碱性药物或其盐以低pH依赖性释放的方法，包括以下步骤:混合(I)碱性药物或其盐、(2)至少I种肠溶性聚合物及(3)至少I种水不溶性聚合物；将混合步骤获得的混合物进行压缩成型，其中，所述碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液及pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为1mg/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为0.2mg/mL或以下，在pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度至少为在pH8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度的1/2。[0075]本发明的基质型缓释制剂，例如可以根据下述方法进行制备。在造粒机中混合130g盐酸多奈培齐(卫材(株)制)、624gEthocellOFP(乙基纤维素，DowChemicalCompany)、780gEudragitL100-55(R6hmGmbH&C0.KG)及988g乳糖。在上述混合物中加入将52g羟丙基纤维素溶解于适量纯化水得到的水溶液，进行湿式造粒，使用厢式干燥机加热干燥获得的颗粒，整粒，获得需要的颗粒大小。整粒后，每99g颗粒添加Ig硬脂酸镁(MallinckrodtBaker,Inc.)并混合,用旋转式压片机进行制片，得到200mg中含有IOmg盐酸多奈培齐的直径为8_的片剂。另外，可以使用包衣机对该片剂涂覆以含羟丙基甲基纤维素等为主要成分的水溶性膜。[0076]本发明的基质型缓释制剂，例如也可以通过以下的方法制备。在造粒机中混合20g盐酸美金刚(Lachemas.r.0CzechRepublic)、48gEthocellOFP(乙基纤维素，DowChemicalCompany)、60gEudragitL100-55(RohmGmbH&C0.KG)及66g乳糖。在上述混合物中加入将4g羟丙基纤维素溶解于适量纯化水中得到的水溶液，进行湿式造粒，使用厢式干燥机加热干燥获得的颗粒，整粒，得到需要的颗粒大小。整粒后，每99g颗粒添加Ig硬脂酸镁(MallinckrodtBaker,Inc.)并混合,用旋转式压片机进行制片,得到200mg中含有20mg盐酸美金刚的直径为8mm的片剂。另外，可以使用包衣机对该片剂涂覆以含羟丙基甲基纤维素等为主要成分的水溶性膜。[0077](试验例I)[0078]在本发明的基质型缓释制剂中，在水不溶性聚合物的存在下，评价肠溶性聚合物对溶出行为的效果，如下所示。[0079]使用盐酸多奈培齐，根据如下所示的比较例1、实施例2及实施例4，配制基质型缓释制剂，对其进行溶出试验。需要说明的是，使用乙基纤维素作为水不溶性聚合物，使用EudragitL100-55作为肠溶性聚合物配制基质型缓释制剂。比较例1、实施例2、实施例4中的乙基纤维素:EudragitL100-55之比分别为25重量％:0重量％、25重量％:25重量％、25重量％:50重量％。另外，溶出试验根据第14版日本药典的溶出试验法，在桨型搅拌器旋转数为50rpm下，在以下两种类型的试液中进行。使用以下所示试液A作为酸性试液、试液B作为中性试液进行溶出试验。[0080]试液A:0.1N盐酸溶液[0081]试液B:pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液(用盐酸调节至ρΗ6.75~ρΗ6.84的50mM磷酸钠溶液的缓冲液)[0082]需要说明的是溶出率是用吸光光度法或HPLC分析法测定随溶出时间采集的试样液中的盐酸多奈培齐液的浓度而算出的。吸光光度法在测定波长为315nm、参照波长为650nm的测定条件下进行。HPLC分析法在测定柱:InertsiIODS-2(GLScience)、流动相:水/乙腈/70%高氯酸水溶液=650/350/I的混合液、检测器波长:271nm的测定条件下进行。溶出试验的比较结果如图1及图2所示，比较例1、实施例2、实施例4的结果如表1、表2所示。[0083][表1][0084]【权利要求】1.一种基质型缓释制剂，其含有(1)盐酸多奈培齐和/或盐酸美金刚；(2)肠溶性聚合物，其为选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少1种；和(3)水不溶性聚合物，其为选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1种，其中，该基质型缓释制剂中的所述肠溶性聚合物的量相对于100重量％基质型缓释制剂为15~50重量％。2.如权利要求1所述的基质型缓释制剂，其还含有水溶性糖，该水溶性糖为选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精和支链淀粉中的至少1种。3.如权利要求1或2所述的基质型缓释制剂，其还含有水溶性糖醇，该水溶性糖醇为选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇中的至少1种。4.如权利要求1~3中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，所述水不溶性聚合物为乙基纤维素。5.如权利要求1~4中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，该基质型缓释制剂中的所述水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的总量相对于100重量％基质型缓释制剂为35~95重量％。6.如权利要求2~5中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述水溶性糖的总量相对于100重量％基质型缓释制剂为3~70重量％。7.如权利要求3~6中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，所述水溶性糖醇的总量相对于100重量％基质型缓释制剂为3~70重量％。8.如权利要求1~7中任一项所述的基质型缓释制剂，其中该基质型缓释制剂为片剂、颗粒剂、微粒剂或胶囊剂。【文档编号】A61K9/22GK103550190SQ201310421659【公开日】2014年2月5日申请日期:2005年12月27日优先权日:2004年12月27日【发明者】植木洋祐,藤冈贤申请人:卫材R&D管理有限公司