一种雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐及其制备方法与用途
【专利摘要】本发明公开了一种雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐及其制备方法与用途。所述雷公藤红素具有如下所示的结构，将所述雷公藤红素衍生物与药用可接受的无机酸或有机酸混合反应制备获得所述衍生物的生物盐。所述雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐可以作为制备抗肝纤维化药物，同时，通过在C-28位羧酸引入含氮的亲水性基团，以及将所述的雷公藤红素衍生物盐化，显著改善了其药代性质，提高了生物利用度，增加了安全性。
【专利说明】一种雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐及其制备方法与用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及的是一种雷公藤红素衍生物以及该衍生物的生物盐，尤其涉及的是一种雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐及其制备方法与用途。【背景技术】
[0002]肝纤维化指肝组织内细胞外基质(ECM)成分过度增生与异常沉积，会导致肝脏结构或功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化，功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。肝纤维化常见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展可形成肝硬化。我国属乙型肝炎病毒感染高流行区，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%，抗肝纤维化是慢性肝病的重要治疗措施和关键问题。肝星状细胞在肝纤维化中起着重要的作用，正常情况下肝星状细胞处于静止状态。当肝脏受到肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型，转变为肌成纤维细胞，表达α-平滑肌动蛋白、沉积ECM等。肝星状细胞的持续激活是肝纤维化发生发展过程中的关键环节。
[0003]雷公藤红素(Celastrol)，又名南蛇藤素，是从雷公藤根皮中分离到五环三萜类化合物。具有确切的抗炎、免疫抑制及抗癌作用。研究表明，雷公藤红素对狼疮性肾炎肾小球硬化有防治作用，对支气管哮喘气道炎症有抑制作用，对结肠炎大鼠有显著保护作用，同时具有诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管内皮细胞生长的作用，但是对肝纤维化的研究甚少。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐及其制备方法与用途，所述雷公藤红素衍生物、该衍生物的生物盐具有制备抗肝纤维化药物的作用。
[0005]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0006]一种雷公藤红素的衍生物，具有如下所示的结构:
【权利要求】
1.一种雷公藤红素的衍生物，其特征在于，具有如下所示的结构:
2.如权利要求1所述的一种雷公藤红素的衍生物，其特征在于，所述链状烷烃选自甲基、乙基、轻乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戍基和正己基中的一种。
3. 如权利要求1所述的一种雷公藤红素衍生物，其特征在于，所述杂环选自四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基和N-取代哌嗪基中的一种。
4.一种制备如权利要求1所述雷公藤红素衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将0.1mol的雷公藤红素、0.1~0.5mol的1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、0.1~0.5mol的1-羟基苯并三唑和0.1~0.5mol的含氮化合物溶于二氯甲烷中配成浓度为0.1~0.5mol/L的溶液，冰浴搅拌30min，加入0.2~0.5mol的三乙胺，室温搅拌12~24h，点板检测，待雷公藤红素反应完全后，停止反应，获得反应液，其中，所述含氮化合物选自Cl~C6的链状胺、四氢吡咯、哌啶、苯胺和含氧、硫杂原子取代的胺的一种； (2)将步骤(1)中的反应液中加入3~6倍体积的去离子水，用二氯甲烷萃取3次，合并所述萃取过程中的上层液体，无水Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩得暗红色油状的粗产物； (3)将步骤(2)中的粗产物经硅胶柱层析分离，将得到的洗脱液点板检测，选择可见光下显黄色且极性大于雷公藤红素的洗脱液，合并洗脱液；其中，所述硅胶柱层析的流动相为体积比为1:1的石油醚与乙酸乙酯混合液或体积比为20:1的氯仿与甲醇混合液。 (4 )减压蒸馏步骤(3 )中的洗脱液，得到的产物干燥后，即获得所述雷公藤红素衍生物。
5.如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物作为制备抗肝纤维化药物的用途。
6.一种如权利要求1所述的雷公藤红素衍生物的生物盐，其特征在于，所述生物盐具有如下所示的结构:
7.一种制备如权利要求6所述雷公藤红素衍生物的生物盐的方法，其特征在于，包括以下步骤： 将所述的雷公藤红素衍生物与药用可接受的无机酸或有机酸混合反应，制成的水溶性衍生物即为所述生物盐，其中，所述药用可接受的无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸的一种，所述有机酸选自柠檬酸、苹果酸和福马酸的一种。
【文档编号】A61P1/16GK103524592SQ201310447104
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】汤文建, 王静, 史天陆, 张红, 童旭, 臧洪梅 申请人:安徽医科大学