雷公藤甲素与1-甲基海因的药物组合物及制备和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于复方药物领域，特别涉及雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合 物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 雷公藤甲素（Triptolide)是从雷公藤riJ/hri/ii Hook. f.)中 分离出的天然环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤的主要活性成分，具有显著的免疫抑制、抗 炎、抗肿瘤和抗生育等活性，在临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤病、恶 性肿瘤、肾炎和器官排斥反应等50多个病种。雷公藤甲素也是雷公藤的主要毒性成分， 具有肝脏、肾、心脏和生殖系统毒性，其小鼠口服半数致死量（LD5。）约为0. 8mg/kg，属于毒 性很强成分，而且它的有效剂量与中毒剂量很相近，因此临床用药很不安全，这大大限制 了雷公藤甲素在治疗类风湿性关节炎等疾病中的应用。雷公藤甲素具有免疫抑制、抗炎 反应、诱导细胞凋亡、抑制血管增生、保护软骨以及基因调控等方面的抗类风湿性关节炎 药理作用，作为一种新型免疫抑制剂，雷公藤甲素抗类风湿性关节炎的作用方式与其他西 药不同，它兼具症状缓解药与病情缓解药的双重作用，还具有类激素样作用和免疫调节作 用，临床应用优势明显。虽然毒副作用制约了雷公藤甲素的临床应用，但是从治疗类风湿 性关节炎疗效优势来看，目前还没有其它药物能够取代雷公藤甲素。因此研究开发降低 雷公藤甲素的毒性，同时保持或增强其药理活性的方法，对于提高雷公藤甲素临床应用的 安全性具有十分重要的意义。复方配伍是降低药物毒性的重要方法之一。1-甲基海因 (l-methylhydantoin)又名 1-甲基-2, 4-咪挫二酮（l-methyl-2, 4-imidazolidinedione)， 1-甲基乙内酰脲，为海因类化合物。存在于白附子、海蛇、林蛙油(蛤蟆油)和细菌等生物材 料中，也可以通过人工合成获得。文献研究表明1-甲基海因具有止咳平喘祛痰、抗炎、抗抑 郁、抗肿瘤以及消除活性氧与自由基等药理活性。本发明公开了雷公藤甲素与1-甲基海因 配伍的药物组合物及其制备和用途，该药物组合物与雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治 疗类风湿性关节炎效果更好，毒性更小的优点，而且该药物组合物抗炎活性和治疗类风湿 性关节炎效果显著优于1-甲基海因。从疗效和毒性总体来讲，该药物组合物显著优于单一 雷公藤甲素或1-甲基海因，可作为抗炎和治疗类风湿性关节炎药物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物及其制备和用 途，该药物组合物与雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治疗类风湿性关节炎效果更好，毒性 更小的优点，而且该药物组合物抗炎活性和治疗类风湿性关节炎效果显著优于1-甲基海 因。从疗效和毒性总体来讲，该药物组合物显著优于单一雷公藤甲素或1-甲基海因，可作 为抗炎和治疗类风湿性关节炎药物。
[0004] 本发明的技术方案是这样实现的：雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物 由重量份的雷公藤甲素1份和1-甲基海因〇. 1-1000份组成，将上述重量份的雷公藤甲素 与1-甲基海因混合均匀即得药物组合物。该药物组合物可直接药用，或采用常规方法加入 合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型使用，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂、酊 剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂。
[0005] 雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物与单一雷公藤甲素或1-甲基海因的 毒性，抗炎与治疗类风湿性关节炎的药理学实验数据见实施例6-9。药理学实验结果表明： 该药物组合物与雷公藤甲素相比，具有抗炎活性和治疗类风湿性关节炎效果更好，毒性更 小的优点，而且该药物组合物抗炎活性和治疗类风湿性关节炎效果显著优于1-甲基海因。 从疗效和毒性总体来讲，该药物组合物显著优于单一雷公藤甲素或1-甲基海因，可作为抗 炎和治疗类风湿性关节炎药物。
【具体实施方式】
[0006] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0007] 实施例1: 取雷公藤甲素1克与1-甲基海因0. 1克混合均匀得药物组合物，将药物组合物采用常 规方法加入合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射 剂、酊剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂，药物组合物及其制剂作为抗炎与治疗类风 湿性关节炎药使用。
[0008] 实施例2: 取雷公藤甲素1克与1-甲基海因1克混合均匀得药物组合物，将药物组合物采用常 规方法加入合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射 剂、酊剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂，药物组合物及其制剂作为抗炎与治疗类风 湿性关节炎药使用。
[0009] 实施例3 取雷公藤甲素1克与1-甲基海因10克混合均匀得药物组合物，将药物组合物采用常 规方法加入合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射 剂、酊剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂，药物组合物及其制剂作为抗炎与治疗类风 湿性关节炎药使用。
[0010] 实施例4 取雷公藤甲素1克与1-甲基海因100克混合均匀得药物组合物，将药物组合物采用常 规方法加入合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射 剂、酊剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂，药物组合物及其制剂作为抗炎与治疗类风 湿性关节炎药使用。
[0011] 实施例5 取雷公藤甲素1克与1-甲基海因1000克混合均匀得药物组合物，将药物组合物采用 常规方法加入合适药用辅料制成药剂学上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注 射剂、酊剂、滴丸、软膏、乳剂以及缓释和控释制剂，药物组合物及其制剂作为抗炎与治疗类 风湿性关节炎药使用。
[0012] 实施例6 急性毒性比较试验：将实施例1~5制得的药物组合物与单一雷公藤甲素或1-甲基海因 进行毒性比较实验。采用改良寇氏法进行小鼠口服急性毒性比较试验，结果表明药物组合 物比雷公藤甲素急性毒性均有较大的降低，见表1。
[0013] 与空白对照组比较* P〈0. 05,与雷公藤甲素组比较Δ P〈〇. 05 实施例7 对大鼠肝功能的影响对比试验：SD大鼠，雌雄各半，体重180_220g，随机分成空白对照 组、雷公藤甲素组、雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物组、1-甲基海因组，每组10 只。按以下剂量灌胃给药：雷公藤甲素组〇. 7mg/kg，药物组合物组给药剂量均以雷公藤甲 素计为0. 7mg/kg，1-甲基海因组700. 7mg/kg。连续给药3天，每天两次，最后一次给药后禁 食，正常饮水，一小时后，股动脉取血，3500rpm离心10min，取血清，按试剂盒操作说明生化 分析仪检测ALT和AST。采用SPSS11. 5软件进行统计分析，组间差异比较采用单因素方差 分析，P< 0.05表示差异有统计学意义，试验结果见表1。结果表明药物组合物对大鼠肝 损伤比雷公藤甲素轻，说明药物组合物毒性更低。
[0014] 实施例8 抗炎作用比较试验：小鼠耳廓肿胀实验：取昆明种小鼠，雌雄各半，体重18_22g，随机 均分成空白模型组、雷公藤甲素组、雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物组、1-甲 基海因组，每组10只。按以下剂量灌胃给药：雷公藤甲素0. lmg/kg，药物组合物组给药剂量 均以雷公藤甲素计0. lmg/kg，l-甲基海因组100. lmg/kg。连续给药3天。末次给药后lh， 将20 μ 1二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳不涂为对照，1.5h后将小鼠处死，剪下双 耳，用直径6_的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，以左右耳片重量差作为肿 胀度，计算抑制率，试验结果见表2。结果表明药物组合物组抑制率均大于雷公藤甲素组 及1-甲基海因组，说明药物组合物组抗炎效果优于单独给药组。
[0015] 实施例9 治疗类风湿性关节炎作用比较试验：采用大鼠佐剂性关节炎模型评价。动物适应性 饲养一周后，将SD大鼠随机分组，分为空白对照组，模型组，雷公藤甲素组、雷公藤甲素与 1-甲基海因配伍的药物组合物组、1-甲基海因组，每组10只，造模前测右后足容积，而后除 空白对照组外，其余各组左后足皮内注射0. lml完全弗氏佐剂造模，空白对照组注射等量 生理盐水。自致炎第十二天起开始给药每天一次，按以下剂量灌胃给药，雷公藤甲素0. lmg/ kg，药物组合物组均以雷公藤甲素计0. lmg/kg，1-甲基海因组100. lmg/kg，模型组给2% 丙二醇，连续十二天，并测右后足容积，每四天测一次，分别为12d (第12天)、16d、20d、24d、 28d。并在致炎后d 12、d 16、d 20、d 24、d 28观察并记录四肢关节病变程度，以继发侧 足肿胀体积(AV ml)表示。并统计关节炎指数（AI):在28d测量一次各组全身关节病变 程度。全身病变按5级评分法评价，根据未注射佐剂的其余3只肢体的病变程度累积计 分，计算出指数。标准如下：〇分：无红肿；1分：小趾关节红肿；2分：趾关节和足跖肿胀； 3分：踝关节以下的足爪肿胀；4分：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。把各个关节的累积 计分起来，即为每只大鼠关节肿胀的指数试验结果见表3。各组实验数据均以平均值±SX表示，采用统计软件Spss20. 0进行单因素方差分析。
[0016] 与空白对照组相比*P〈0. 05,与模型组相比ΔΡ〈〇. 05,与雷公藤甲素组相比 #Ρ〈0. 05,与1-甲基海因组相比&Ρ〈0. 05。
【主权项】
1. 雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物，其特征在于它是由下述重量份的原 料药混合均匀制成的：雷公藤甲素1份、1-甲基海因0. 1 -1000份。2. 如权利要求1所述的药物组合物，可直接药用，或采用常规方法加入合适药用辅料 制成药剂学上可接受的剂型使用。3. 如权利要求1或2所述的药物组合物在制备抗炎与治疗类风湿性关节炎药物中的应 用。
【专利摘要】本发明属于复方药物领域，公开了雷公藤甲素与1-甲基海因配伍的药物组合物及其制备和用途。该药物组合物由下述重量份原料药混合均匀制成：雷公藤甲素1份、1-甲基海因0.1—1000份。该药物组合物在制备抗炎与治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
【IPC分类】A61P19/02, A61K31/4166, A61P29/00, A61K31/585
【公开号】CN105287606
【申请号】CN201510792749
【发明人】刘建群, 张国华
【申请人】江西中医药大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月18日