山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用，可有效解决抑郁症的防治用药问题，技术方案是将山茱萸粉碎，加水制成混悬液，混悬液浓度为相当于含生药1g/mL，或将山茱萸粉碎，用水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、汽油或石油醚的一种，回流提取所得的山茱萸水提取液、山茱萸乙醇提取液、山茱萸丙酮提取液、山茱萸乙酸乙酯提取液、山茱萸汽油或石油醚提取液。本发明制备条件简单可行，原料来源丰富，可用于制备安全高效的抗抑郁药物，开拓了山茱萸的新药用价值，为中医药学的发展做出创造性贡献。
【专利说明】山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，特别是山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
二、【背景技术】
[0002]抑郁症(depression)是有多种原因引起的以持久的心境低落状态为主要临床表现的情感性精神障碍性疾病，常伴有严重的自杀倾向，给患者身心健康、家庭及社会造成极大的损害。据WHO统计结果显示，全球抑郁症的发病率约为11%，抑郁症已经成为世界第四大疾病，预计到2020年可能将成为仅次于心脏病的人类第二大疾患，抑郁症将成为21世纪人类的主要杀手。目前用于治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂，但均有不同程度的副作用，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等，临床中尚未有疗效好且无副作用的治疗药物。
[0003]山茱萸为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉，主要分布于华东至黄河中下游地区，主产河南、陕西、山西、山东、安微、浙江、四川等省。山茱萸药性酸涩、微温，归肝、肾经，具有补益肝肾、涩精固脱作用，以其阴阳双补、补力平和、壮阳而不助火，滋阴 而不腻膈、收敛而不留邪等特殊功效被历代医学所喜用，可用于眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、遗尿尿频、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴等证的治疗。山茱萸是我国著名传统中药材，含有多种具有药用价值的化学成分，主要有环烯醚萜、三萜、鞣质、黄酮、有机酸及其酯类、糖类、以及蛋白质、氨基酸、维生素、挥发性成分和矿物元素等，具有抗菌、免疫调节、降血糖、抗氧化、强心和抗休克等重要的药用价值，是中医临床中常用的一味药。结合山茱萸的药效及应用，山茱萸在一定程度上可以通过补肝肾而具有潜在的防治抑郁症的作用。然而，目前尚无关于山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用的公开报导。
三、
【发明内容】
[0004]针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用，通过研究发现中药山茱萸混悬液、提取物具有较好的抗抑郁症的作用，是较有发展前途的抗抑郁剂，用于制备治疗抑郁症的药物，可有效解决抑郁症的防治用药问题。
[0005]本发明解决的技术方案是，将山茱萸粉碎，加水制成混悬液，混悬液浓度为相当于含生药lg/mL，或将山茱萸粉碎，用水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、汽油或石油醚的一种，回流提取所得的山茱萸水提取液、山茱萸乙醇提取液、山茱萸丙酮提取液、山茱萸乙酸乙酯提取液、山茱萸汽油或石油醚提取液。应用时，在混悬液或提取物的制备工艺中加入常规药用辅料，制成任何一种药学上所称的浓度为相当于含生药lg/mL的浸膏、流浸膏、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂的一种。
[0006]本发明中药山茱萸制成的混悬液或提取物，用于制备治疗抗抑郁症的药物，从而解决抑郁症的防治用药问题，开辟了山茱萸用于防治抑郁症的新用途，这是中药上的一大创新。
四、【具体实施方式】
[0007]以下结合具体情况和实施例对本发明的【具体实施方式】作详细说明。
[0008]实施例1
[0009]本发明山茱萸混悬液的制备在具体实施中，是采用山茱萸饮片粗粉，加水制成混悬液，使混悬液以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0010]实施例2
[0011]本发明山茱萸提取物在具体实施中，可由以下方式实现:
[0012]山茱萸水提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL水(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收水，使提取液浓度以生药计，含山茱萸为lg/mL ；
[0013]山茱萸50%乙醇提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL的50%乙醇(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙醇至无醇味，使提取液浓度以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0014]山茱萸70%乙醇提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL的70%乙醇(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙醇至无醇味，使提取液浓度以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0015]山茱萸95%乙醇提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL的95%乙醇(W/V=l: 10)，回流提`取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙醇至无醇味，使提取液浓度以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0016]山茱萸乙酸乙酯提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL乙酸乙酯(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙酸乙酯至无有机溶媒味，以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0017]山茱萸丙酮提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL丙酮(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收丙酮至无有机溶媒味，使提取液浓度以生药计，相当于含山茱萸Ig/mL。
[0018]山茱萸120#汽油或石油醚提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL的120#汽油或石油醚作有机溶媒(W/V=l: 10)，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收120#汽油或石油醚至无有机溶媒味，使提取液浓度以生药计，相当于含山茱萸lg/mL。
[0019]上述各提取液可根据需要制成浸膏、流浸膏、酒剂、酊剂、口服液。
[0020]本发明山茱萸的混悬液、提取物在制备治疗抑郁症的中的应用，可根据需要制成浸膏、流浸膏、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂；所述的丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂为，称取山茱萸粗粉250g，每250g加入2500mL(W/V=l: 10)的任一溶媒的水、50%~95%乙醇、乙酸乙酯、丙酮或120#汽油或石油醚，回流提取3次，每次2小时，过滤合并滤液，回收溶媒至浸膏，干燥，粉碎，过100目筛，加入12.5g硬脂酸镁或淀粉、糊精，混匀，制成丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂。[0021] 申请人:要指出的是，上述实施例应理解为仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所请求的保护范围。
[0022]本发明中药山茱萸混悬液或提取物经试验和分析，可用于制备治疗抑郁症的药物，有效解决抑郁症的防治用药问题。并经试验取得了满意的技术效果，有关试验资料如下:
[0023]小鼠悬尾实验(tailsuspension test, TST)和强迫游泳实验(forced swimtest，FST)均是验证药物具有抗抑郁作用常用的动物实验，故本发明首先用其验证中药山茱萸对实验性动物抑郁症的防治作用。由于具有中枢兴奋作用的药物在TST或(和)FST实验中也可能表现为阳性结果，而开野实验(open field test, OFT)能排除这种假阳性的情况。因此，本发明随后考察了山茱萸在OFT实验的情况，以确保验证结果的科学、可靠。
[0024]1.1实验材料
[0025]1.1.1受试动物
[0026]昆明(KM)小鼠，3，体重18~22g，由郑州大学实验动物中心提供[SCXK (豫)2010-0002]。
[0027]1.1.2受试药物，本发明的山茱萸混悬液、提取物，包括:
[0028]山茱萸全粉混悬液、山茱萸水提取液、山茱萸50%乙醇提取液、山茱萸70%乙醇提取液、山茱萸95%乙醇提取液、山茱萸乙酸乙酯提取液、山茱萸丙酮提取液、山茱萸120#汽油或石油醚提取液。
[0029]1.2实验方法
[0030]1.2.1TST 实验
[0031]采用KM雄性小鼠，体重18~22g，每组10只。阳性药盐酸氟西汀(Fluoxetinehydrochloride，HO及山茱萸各提取液(全粉混悬液、水提液、乙醇提取液、乙酸乙酯提取液、丙酮提取液、120#汽油或石油醚提取液)均以0.5%CMC-Na溶解或混悬至所需给药浓度，FH剂量0.01g/kg，山茱萸各提取液组剂量均以2g/kg，模型组(CMC-Na)给予同等体积的
0.5%CMC-Na,各组均连续灌胃(ig)给药7天，每天一次,末次给药Ih后测试。测试方法如下。
[0032]将单个小鼠尾端(在距尾尖部2cm处)用胶布粘于悬尾箱(30cmX 30cmX 25cm)上部支架上，使其成倒挂状态，头部离箱底约5cm，一次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间出现间断性不动，显示失望状态。悬挂时间为6min,统计后4min内悬尾累计不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
[0033]1.2.2FST 实验
[0034]采用KM雄性小鼠，体重18~22g，每组10只。阳性药!7H及山茱萸各提取液(全粉混悬液、水提液、乙醇提取液、乙酸乙酯提取液、丙酮提取液、120#汽油提取液)均以
0.5%CMC-Na溶解或混悬至所需给药浓度，FH剂量0.01g/kg，山茱萸各提取液组剂量均以2g/kg,模型组(CMC-Na)给予同等体积的0.5%CMC_Na,各组均连续灌胃(ig)给药7天，每天一次，末次给药Ih后测试。测试方法如下。
[0035]将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱形玻璃缸中，缸内水深10cm，水温(25±2)°C,从小鼠入水后计时6min,记录后4min内游泳累计不动时间(指小鼠在水中停止挣扎，或显漂浮状态，仅有微小的肢体运动以保持头部浮在水面)。
[0036]1.2.30FT 实验
[0037]采用KM雄性小鼠，体重18~22g，每组10只。阳性药FH及山茱萸各提取液(全粉混悬液、水提液、乙醇提取液、乙酸乙酯提取液、丙酮提取液、120#汽油提取液)均以
0.5%CMC-Na溶解或混悬至所需给药浓度，FH剂量0.01g/kg，山茱萸各提取液组剂量均以2g/kg,模型组(CMC-Na)给予同等体积的0.5%CMC_Na,各组均连续灌胃(ig)给药7天，每天一次，末次给药Ih后测试。测试方法如下。
[0038]敞箱装置为长宽各50cm、高25cm、底面划分为25个等边方格的木箱，内面用黑漆涂满。在安静的房间内进行此试验观察。将小鼠放入中心方格内，观察记录小鼠在3分钟内穿格次数。
[0039]1.3实验结果
[0040]如表1所示，与模型组比较，各给药组可使小鼠TST不动时间均显著降低(P〈0.05)，且山茱萸全粉混悬液、50%~95%的乙醇提取液、乙酸乙酯提取液组的FST不动时间也均显著降低(P〈0.05)，其中尤以95%醇提物作用最强，与阳性药相比没有显著性差异(P>0.05)。本实验结果表明山茱萸多种溶媒提取物均有防治动物抑郁症的作用，且以70%~95%的乙醇和乙酸乙酯的作用最强，与阳性药作用也相当。
[0041]小鼠OFT穿格次数各组相比均无显著性差异(P>0.05)，排除了可能因中枢兴奋作用所带来的在TST或(和)FST实验中假阳性的情况，表明各给药组的防治实验性抑郁症的作用的结果科学、可靠。
[0042]表1对小鼠TST/FST不动时`间及OFT穿格次数的影响(η = 10, x ±s)
[0043]
【权利要求】
1.山茱萸的混悬液、提取物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用，其特征在于，所述的山茱萸的混悬液为，将山茱萸粉碎，加水制成混悬液，混悬液浓度为相当于含生药lg/mL ;所述的山茱萸的提取物为，将山茱萸粉碎，用水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、汽油或石油醚的一种，回流提取所得的山茱萸水提取液、山茱萸乙醇提取液、山茱萸丙酮提取液、山茱萸乙酸乙酯提取液、山茱萸汽油或石油醚提取液。
2.根据权利要求1所述的山茱萸的混悬液、提取物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用，其特征在于，所述的: 山茱萸水提取液:采用山茱萸饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL水，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收水，使提取液浓度以生药计，含山茱萸为Ig/mL ； 山茱萸乙醇提取液:采用山茱萸根茎饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加10mL的质量浓度为50%~95%的乙醇，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙醇至无醇味，使提取液浓度以生药计，含山茱萸lg/mL ； 山茱萸乙酸乙酯提取液:采用山茱萸根茎饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL乙酸乙酯，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收乙酸乙酯至无有机溶媒味，使提取液浓度以生药计，含山茱萸lg/mL ； 山茱萸丙酮提取液:采用山茱萸根茎饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL丙酮，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收丙酮至无有机溶媒味，使提取液浓度以生药计，含山茱萸lg/mL ； 山茱萸汽油或石油醚`提取液:采用山茱萸根茎饮片粗粉，按质量体积比计，每Ig山茱萸粗粉加IOmL的120#汽油或石油醚作有机溶媒，回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液，回收120#汽油或石油醚至无有机溶媒味，使提取液浓度以生药计，含山茱萸lg/mL。
3.权利要求1或2所述的山茱萸混悬液、提取物在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，在制备治疗抑郁症的浸膏、流浸膏、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的山茱萸的混悬液、提取物在制备治疗抑郁症的中的应用，其特征在于，所述的丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂为，称取山茱萸粗粉250g，每250g加入2500mL的任一溶媒的水、50%~95%的乙醇、乙酸乙酯、丙酮、120#汽油或石油醚，回流提取3次，每次2h，过滤合并滤液，回收溶媒至浸膏，干燥，粉碎，过100目筛，加入12.5g硬脂酸镁或淀粉、糊精，混匀，制成丸剂、散剂、滴丸、片剂或胶囊剂。
【文档编号】A61K36/40GK103505491SQ201310477400
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年10月12日 优先权日:2013年10月12日
【发明者】王君明, 张月月, 崔瑛 申请人:河南中医学院