盐酸昂丹司琼脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途
【专利摘要】本发明盐酸昂丹司琼脂质体组合药物及其大工业化制备和用途，其特征是，公开本发明的盐酸昂丹司琼脂质体组合药的各组份原料摩尔数比；其特征是，本发明还提供所述组质体组合药物的大工业化制备方法；其特征是，按药剂学允许的剂量，制成盐酸昂丹司琼脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗肿瘤。
【专利说明】盐酸昂丹司琼脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用 途
[0001] 本申请为享受国内优先权申请。在先申请国为中国，在先申请的专利申请号为 201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷雾干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》；本申请又为分案申请，在先申请国为中 国，在先申请的专利申请号为201110212139. 9,申请日为2011年07月28日，名称为《前列 地尔等脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途》，该专利享受国内优先权的在先申 请的专利申请号为201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷 雾干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》，2013年07月12日， 发文序号为2013070900958420的《第一次审查意见通知书》中，审查员提出分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，发明主题是 用溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设 备既可大工业化生产脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。
【背景技术】
[0003] 我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平20年。现大量的是生产二代普通制剂， 而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有：
[0004] 1、现有生产、科研制备脂质体药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不统 一，既浪费资源、能源，投资大，又质量不高，污染环境。
[0005] 2、现有技术中可能使脂质体药物工业化生产的方法有：高压匀质法、超声波法、有 机溶剂干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法 粒径可控，但是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控且粒径分布不集中， 有机溶剂残留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题；
[0006] 3、现有脂质体制备方法使脂质体药物载体的包封率不能达100%，各批次波动、变 化大；泄漏率大，失去脂质体药物意义；
[0007] 4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂 质量不可控、不稳定、重现性差；
[0008] 5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体药物缺乏高 度无菌观念，致使脂质体药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效期极短，几 乎失去药用价值；
[0009] 6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标；
[0010] 7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新 药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长；
[0011] 8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资 2000万元以上，再好的药品发明专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资 回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。
【发明内容】
[0012] 本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是：用溶解超滤-喷雾干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产 脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。提供溶解超滤-喷雾干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥工业化生产脂质体组合药物的规范配方及规范制备方 法。形成二代药物制剂创新提升到四代靶向制剂。
[0013] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0014] 本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下：
[0015] 1、 原料药 0? 05-0? 20 2、 磷脂原料 0. 50-4. 00 3、 抗氣剂 0.01-0. 06 4、 _脂膜分子态稀释剂 1,00-6. 00 5、 脂质体载药体分敗剂及赋形剂 2.00-8. 00 6、 表面活性剂 0.01-0. 05
[0016] 7、 乙醇 彡75%浓度（体枳比，乙醉：水>75%, +丨'燥时挥发.中:尽）适 8、 沈射比_酸盐缓冲液 0? 01 -0. 05M浓度PlHfi 5. 0-8. 0 (丨'*燥时挥发个:尽） 迠y: 9、 〇?:射丨丨j水 （ + 切丨?:射丨Ij磷酸&等体积
[0017] 所述原料药为强脂溶性强或水溶性强特性，配方剂量是现有二代对应口服或注射 剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一。优选：前列地尔与吲达帕胺摩尔数比1 :30 的组合物，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500 :1的组合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1 :1的组合物，或是紫杉醇 与前列地尔摩尔数333 :1的组合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韦，或是黄芩苷元， 或是丹参酮II A，或是前列腺素A1，或是美罗培南，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羟基喜树碱，或是硝普钠，或是伐昔洛韦，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比1000 :1组合物，或是川芎嗪磷 酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星，或是头孢匹胺钠，或是米托蒽醌，或是盐酸昂丹司琼。
[0018] 所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与 多烯磷脂酰胆碱的组合物，摩尔数比为1一5 :0. 5的组合物。
[0019] 所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽。
[0020] 所述磷脂膜分子态稀释剂，或称磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，又是抗氧剂，是 二巯丙醇。
[0021] 所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇。
[0022] 所述表面活性剂是去氢胆酸钠。
[0023] 脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标 准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。
[0024] 本发明还提供所述脂质体组合药物的规范制备方法：
[0025] 1、在溶解罐中，将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，将此溶液在121 °C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25 °C时，用截留分 子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液； 再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶液分别用5% - 8%的分析纯氢 氧化钠溶液调PH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 y m以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、 高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值 为5. 0-8. 0。若是水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 滤，除热原，所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀，再经0. 05 y m孔径以下膜滤过，除去原 料药溶液中菌、不溶性粒子。原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶 液中。若是脂溶性的原料药溶解则按下面第3步处理。
[0026]2、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度1〇〇级压缩空气（由压缩机来，室温）混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气（由引风机引来，高温）气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用。
[0027] 3、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重 在I. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 y m以下孔径膜滤过，除 去热原、细菌、不溶性粒子。
[0028] 4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及 沸腾干燥常法操作，先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份。在设备底部改为引入 无水、无菌、无油、无〇. 001 U m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C温度下，对 第2步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的(三分之一体积的） 磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混 合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm - 450mm物料(木糖醇）流的最密集处，在沸腾物料 粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔 固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第 一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、 无0. 001 y m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20 分钟，这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操作，分别进行第二、第三次 两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液与B溶液的交替 包衣-干燥操作。最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，或是溶于水的原料药、木糖醇的组 合物的微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份< I. 〇%，残留的二巯 丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料药，则是原料药及木糖醇在B溶液中对A溶液的干燥 颗粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料药。
[0029]5、在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充 氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5°C ;调搅拌转速为500-700转 /分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60±5°C，并在100转/分钟搅拌下 保持60-120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C;再在100转/分 钟搅拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0。
[0030]6、在保药液持温度在30±5°C范围内，在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 15iim膜滤过 第5步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液。按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥。至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%。真空压塞，乳盖，检 验合格后进库。制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂。此冻干针剂还可配成无菌喷雾 剂。
[0031] 7、在100级无菌级别下，将第6步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗 粒洗到10%的按第1步操作灭菌、除热原新制备的10%木糖醇溶液中，测定药液中总磷脂原 料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中 总磷脂含量在40-80mg/ml ;把这药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速 度，30-60分钟内加热到50±5°C，保持这温度范围搅拌60-120分钟；再保持冲氮气下，100 转/分钟转速，冷却药液至20-25°C，把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干 机组的冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2%。二巯丙醇残留量为 小于0. 2%。得到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80 -100 目，按药剂学允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。
[0032]8、所有操作都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌要求进行。口服制剂也得按 注射剂无菌要求进行。
[0033]本发明的脂质体药物，无菌冻干针剂在使用时，当西林瓶内用输液水化溶解时，磷 脂分散剂把脂质体载药体迅速分散，并在木糖醇液表面张力及表面活性剂作用下，形成粒 径50nm - 150nm范围单室纳米粒径的脂质体载药粒子均匀分散体系；口服制剂在肠内形成 150-1000nm粒径粒子。包封率都在100%。脂质体载药体分散在输液中6小时内泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分层，分散均匀。本发明的药物口服后在胃肠道液中分散组成单室 及多室混合脂质体药物，提高药物的治疗指数。
[0034]本发明的优势有：
[0035] 1、以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体药物注射剂，又可大工业化 生产脂质体药物口服制剂。
[0036]2、用二代制剂的设备创新及二代制剂工艺的创新组合制备四代靶向制剂，使神秘 的脂质体药物从实验室实施工业化稳定生产。开拓了脂质体组合药物的规范配方、规范制 备方法，而且是注射剂、口服制剂、其它给药途径制剂有统一的核心配方及制备方法，在廉 价设备内生产，极大地节省厂房、设备、人力、时间、能源，也可实现三废零排放。
[0037] 3、本发明重在理念创新带来创新技术突破：以安全、有效、优质、经济这一基本原 贝U，对发明药品从选料开始、到制备过程、到使用最终脂质体药物分散到输液中全程对药品 的无菌、热原、粒径、粒径分布、包封率、泄漏率、腐败率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是 高要求地、完善地符合这一基本原则，使本发明药品产业化开发上市风险小。
[0038] 4、本发明中的药品核心技术有：磷脂原料摩尔数投入量突破现有技术用量，是现 有技术用量的5倍，是原料药的10倍，并且原料药是选脂溶性或水溶性强于分散剂木糖醇 的药物，磷脂对药物的包封率大大地大于对木糖醇的包封率，包封率达100% ;同时磷脂原 料用量大，存在大量空白脂质体，在体内空白脂质体被巨噬细胞吞噬，使载药脂质体少被吞 噬，疗效更高；表面活性剂溶于脂质体磷脂膜层中，对脂质体双分子层起"封堵"，加固作用， 这因为脂质体表面活性剂是钠盐，当溶解生理盐水及葡萄糖等PH值小于6输液中，部分其 钠盐变成不溶于水的酸分子，而进入磷脂双分子层中，代替胆固醇也起"封堵"、加固脂质体 粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性剂还有抗脂质体在输液中的沉淀、凝聚作用，还有加 强脂质体分散成均匀的脂质体输液作用；由于加入磷脂膜分散剂二巯丙醇，在包衣干燥时， 使磷脂膜呈分子态的微孔固态分散代替高压撞击破碎、超声波波碎磷脂膜粒子，比高压撞 击破碎的磷脂原料粒子小千万倍，在包衣时木糖醇取代挥发的二巯丙醇位置，组成磷脂与 木糖醇分子态微孔固体分散体系，使木糖醇成为脂质体的分散剂；本研究发现，木糖醇也和 甘露醇样具有保护脂质体载药体在冷冻干燥时不被小冰渣破坏的保护作用，但甘露醇在静 脉滴注时对血管有刺激作用；二巯丙醇在包衣时抗氧化作用，保护谷胱甘肽、磷脂、原料药 不被氧化，使谷胱甘肽在体内起抗氧化及抗过氧化组用，并保护肝脏不受药物损害；磷脂材 料本研究发现，氢化大豆卵磷脂这饱和磷脂和多烯磷脂酰胆碱组合物制成脂质体稳定、泄 漏率低，磷脂对人体无抗原及对肝脏无损害；本发明的脂质体冻干针剂是制成了脂质体均 匀分散体系再冷冻干燥，在重新水化时，保持脂质体物理及化学性质不变。
[0039] 5、由于上述作用本发明药物在输液中的粒径、粒径分布不变，包封率100%、泄漏率 < 5%、腐败率为0%、沉降率为0%、凝聚率为0%，消除了脂质体药物冰箱储运、含量及包封率 递降、泄漏率递升，有效期短于原料药的四大世界性难题。令人满意地成为优良的可实用的 四代制剂。
[0040] 6、本发明制备的脂质体药物，磷脂膜中磷脂是以分子状态成固态溶液分散于磷 脂膜吸释剂及表面活性剂中，且比超声波法、高压均匀质破碎磷脂粒子要小千万倍；在包 衣-干燥时溶剂及二巯丙醇的挥发使磷脂膜层形成无数微小孔层，这比冷冻干燥法形成网 状结构比表面积要大得多，因为冻干过程中固体中水分子升华挥发路程比包衣层路程长 千万倍，使网状结构溶解凝结；又由于磷脂膜层和木糖醇层是磷脂膜分散剂层，在水化时迅 速、高度分散磷脂。这三种优势，比现有技术形成的脂质体粒子粒径更稳定、更重现性好地 形成纳米粒径范围，且粒径呈正态分布。
[0041] 7、本发明组合药物由于选的磷脂是天然磷脂，是人体及微生物细胞膜组成物质， 对病菌、病毒细胞、肿瘤细胞及血管壁破坏处有更好靶向释药功能，治疗指数高，所以原料 药用量仅是二代药物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料药的不良反应几乎没 有了。原料药的用量减少，加大磷脂用量，确保包封率达100%，并有"封堵"加固脂质体作用 的表面活性剂，所以泄漏率为零。
[0042] 8、本发明组合药物的磷脂膜分散剂又是磷脂膜包衣的支撑剂。又是与表面活性剂 共同控制前脂质体水化时脂质体粒子大小的物质，它们是由在水溶液中形成一定范围的表 面张力作用所致。木糖醇可对糖尿病、肝病患者供给能量，是理想的磷脂膜分散剂及赋型 剂。
[0043] 9、本发明的组合药物的磷脂膜稀释剂，由既溶于乙醇又溶于水，在喷雾干燥时挥 发，形成磷脂膜成分子态固体分散体系的微孔磷脂膜层，在水化时磷脂膜中磷脂是以分子 态破碎程度并和表面分散剂把磷脂分散到水中，形成均匀的纳米粒脂质体载药体，其中的 二巯丙醇又是优良的脂质体的抗氧剂，在包衣时保护磷脂及药物。
[0044] 10、本发明的组合药物的表面活性剂作用第一是在磷脂水化时把磷脂分散到水 中，第二在进入PH值4. 0 - 6. 0的输液中，它又由钠盐酸化为分子结构有机酸，又进入脂质 体双分脂层中，起到脂质体"封堵"加固作用，第三在脂质体表面起表面活性剂作用。
[0045] 11、本发明能使脂质体药物有效期达一年，采用四个有效措施：一是加了抗氧剂， 保护磷脂膜及原料药不氧化；二是在磷脂分散剂包衣层在磷脂膜包衣层外面，包护磷脂膜 层；三是口服制剂也是按注射剂选材、灭菌及无菌操作，消除细菌对磷脂的腐败分解，这是 所有现有脂质体口服制剂乃至注射剂技术重大失误的地方；四是在脂质体分散于输液中， 有0. 2%的二巯丙醇络合输液中金属离子，使输液中带来的金属离子不会破坏磷脂及脂质 体载药体，在维生素C-谷胱甘肽-二巯丙醇组合抗氧剂、在脂质体表面活性剂、分散剂共同 作用下不泄漏、不沉淀、不分层、不凝聚、不氧化、不腐败，从而使脂质体载约体真正过了有 实际使用价值难关。脂质体载药体分散在输液中，由于脂质体本身缺陷及输液的作用下，使 脂质体组合药物产生质变，也是本发明弥补现有技术的重大失误之处。
[0046] 12、本发明的脂质体药物在制备过程中，磷脂液及磷脂分散剂液都经过0.05 孔径以下的膜滤过(通常注射剂制备都是经〇. 22 y m膜滤过)，使不溶解性粒子粒径降至允 许值的四分之一，使脂质体水化后粒径50nm至150nm粒子全为脂质体粒子。可精确测定脂 质体载药体的粒径及粒径分布。这也是本发明弥补现有技术重大失误的地方。
【具体实施方式】：
[0047] 实施例1
[0048] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0049] 1、原料药M前列地尔^吲达_胺 摩尔数1 : 3〇m介物 0,05 2、 磷脂KmM人? 多婦馨 摩尔*1: 0,5的fl合物 0.50 3、 ?氧劍是?原11谷o.m 4、 磷脂Ii分+态稀释劃是二臻M醇 1.00 5、 Jiftl*載葯_分散創及赋形創是*糠醇 2.養 0、表面活性劍是去氣胆酸_ 0. Ol 7、 乙醇：80? (v/v)(干燥时挥发至尽） 适M 8、 注射用磷?變盐缓冲液0, 05MpH值5. 0-8,O 适fi: 9、 注射州水 （千燥时挥发甲尽）O注射)jj_8S盐缓冲液等体积
[0050] 本实施例的规范制备步骤和方法：
[0051] 1、在溶解罐中，将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，将此溶液在121 °C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25 °C时，用截留分 子量IOOOD的超滤膜的超滤柱超滤除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液； 再在室温下，等分超滤得到的溶液为A、B溶液，将A、B溶液分别用5%-8%的分析纯氢氧化 钠溶液调PH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 y m以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高 价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为 5. 0-8. 0。原料溶液要求检验热原及不溶性粒子合格。
[0052] 2、将A溶液在药用注射剂级喷雾沸腾干燥器中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度1〇〇级压缩空气（由压缩机来，室温）混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气（由引风机引来，高温）气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用。
[0053] 3、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，若原料药 溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料药溶解度理想为止，尽量不加及尽量 少加二氯甲烷，制成比重在I. 〇至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的聚四氟乙烯材质膜 超滤，再经0. 05 y m以下孔径钛膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子。
[0054] 4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到喷雾沸腾包衣-沸腾干燥机中， 按沸腾包衣、沸腾干燥常法操作，先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份。在设备底 部改为引入无水、无菌、无油、无0. 001 y m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C 温度下，对第2步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的(三分之 一体积的)磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩洁净级别为100级纯 氮气混合，喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm-450mm物料(果糖与甘露醇组合物）流的最 密集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使 溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干 燥15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液 在无水、无菌、无油、无0. OOl U m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包 衣后，沸腾干燥20分钟,这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操作,分 别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷 脂液与B溶液的交替包衣-干燥操作。最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，或是溶于水 的原料药、木糖醇的组合物的微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水 份彡1. 0%，残留的二氯甲烷及乙醇为0%，残留的二巯丙醇彡0. 2%。
[0055] 5、在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充 氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5°C，调搅拌转速为500-700转/ 分钟，在罐内充氮气下，在30分钟-60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60 ± 5 °C，并在100转/分钟搅拌下保持 60-120分钟。再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C。再在100转/分钟 搅拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0。
[0056] 6、在保药液持温度在30±5°C范围内，在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 15iim膜滤过 第5步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液。按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥。至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量小于0. 2%，乙醇及二氯甲烷残留 都为0%。真空压塞，乳盖，检验合格后进库。制成冻干针剂。此冻干针剂可配成无菌喷雾 剂。
[0057] 7、在100级无菌级别下，将第6步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗 粒洗到10%的按第1步操作灭菌除热原合格的木糖醇溶液中，测定药液中总磷脂原料的含 量，并用灭菌除热原合格的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在 40-80mg/ml。把药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速度，30-60分钟内 加热到50± °C，保持这温度范围搅拌60-120分钟，再保持冲氮气下，100转/分钟转速，冷 却药液至20-25°C，把药业分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻干燥 箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分残留量小于2%，二巯丙醇残留量小0. 2%，乙醇及二 氯甲烷残留为0%。得到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下：粉碎至 80-100目，按药剂学允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。
[0058] 8、所有操作都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌要求进行。口服制剂也得按 注射剂无菌要求进行。
[0059] 实施例2
[0060] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0061] I、原料药址K料药坫前列地尔勾吲达#1胺 摩尔数1 : 3〇组介物 OJO 2、 磷腦Ji料是大a_磷脂多錄講》_胆碱 摩尔数5 : 0.5的组合物 4.00 3、 抗Ii剂是还原型谷胱甘肽 0.06
[0062] 4、 磷脂脱分子态稀释剂M:巯'内》 6.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂足木糖》 8.00 6、 表面活忡剂处去酸钠 0.05 7、 乙醇8〇*? (v/v) (+r?燥时挥发至尽） 适S 8、 注射)Ij_酸盐缓冲液0. 05MpH值5. 0-8. 0 适M 9、 注射出水 （千燥时挥发吊尽）~注射)jj__盐缓冲液等体积
[0063] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0064] 实施例3
[0065] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0066] 1、 原料药是前列地尔与吲达帕胺 摩尔数i:30fi合物 0,05 2、 磷脂原料是大登卵馨脂与多*磷脂酸胆贼 摩尔数2: OJftJfi合物 小00 3、 ?氧_是o.m 4、 磷脂膜分子塞稀释劍是二巯両醇 6.00 5、 《屢偉载葯体分散_及_形_是木糖醇 2.00 6、 表犯酸鈉 CUW 7、 乙醉80?! (v/v)(千燥Hf挥发至尽） MM： 8、 注射用磷酸ft缓冲液0.05MpH値5.0-8,0 适W 9、 沈射州水 （+1'?燥时揮发里尽）1打KW川磷酸tt缓冲液等体賴
[0067] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0068] 实施例4
[0069] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0070] 1、 原料药M前列地尔与吲达帕胺
[0071] I?尔数1:30组介物 0,05 2、 磷:脂原料足大豆卵_脂1j多烯磷脂酰IFrt 摩尔数3 :0.5的组合物 0.50 3、 抗氣剂足还原型tf肢甘狀 0.01 4、 磷脂膜分子态稀释剂是-:巯丙fff 1.00 5、 脂賴体载药体分散剂及赋形剂足木糖醉 2.00 6、 表_活竹.剂M去M胆酸钠 0.01 7、 乙醉80% (v/v) (T-燥时挥发至g) ASM If丨谢缓冲液 0. ()5MpH值 5. 0-8. 0 9、汗射用水 rr?燥时挥发年尽）》rfi?:射Uj磷酸a缓冲液等体积
[0072] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0073] 实施例5
[0074] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0075] 1、 原料药是前列地尔与叫I达帕胺 摩尔数I: 30姐介物 0,20 2、 磷脂原料足大見卵_脂1j多烯磷脂隱11碱 摩尔数七0.5 1%组合物 0. 50 3、 抗氧剂足还原型谷肢甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子态稀释剂足二巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及献形剂足木糖SI 8.00 6、 表面活性剂足去氢胆酸钠 0.01 7、 乙醇80-- (v/v)(千燥时挥发至尽） 适M 8、 注射用磷酸盐缓冲液0. 05MpH値5, 0-8. 0 适M 9、 注射用水 （IP燥时挥发至尽）与注射用磷酸盐缓冲液等体积
[0076] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0077] 实施例6
[0078] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0079] 1、 原料药足乙氧黄_ 0.05 2、磷脂原料足大豆卵磷脂勾多烯_脂酰胆碱 摩尔数5 :0.5的组介物 0.50 3、 抗氧剂足还原型咎胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子态稀释剂足.......:巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及tt形剂M木糖醇 2.00 6、 表活性剂是去M胆酸钠 0. 01 7、 乙_ 80% (v/v) (T燥时挥发午:尽） 适 8、 注射川磷酸盐缓冲液（).(刷pll納：5. ()-8. 0 适 9、 汗射丨Ij水 （r?燥时挥发午.尽）|招謝圯磷*冲*等体积
[0080] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0081] 实施例7
[0082] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0083] 1、说料药足乙氣則M 0.20 2、 _脂拟料M大w: _fi_脂1 j多烯磷胞酸組碱 摩尔数1: 0,5的Ilfr物 4,00 3、 抗氣剂足还芥胱甘肽 〇. 06 4、 _脂脱分子态稀释剂M :巯内'# 6.00 5、 脂續体载药体分散剂及献形剂足木糖醉 8.00 6、 农_財丨丨剂變钠 〇. 05 7、 乙辭：《(? (v/v) (r燥时挥发个:W) JaSM: ?、注 WlIJ磷ft缓冲液 0, _ 倒.5. 0-8. 0 适 W： 9、il.:射州水 （+ r'燥时押发午:杉）1 MHWIBiI酸*缓冲液等律?
[0084] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0085] 实施例8
[0086] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0087] 1、原料药足乙氣黄酬 2.00 2、 磷脂拟料M大W:_磷脂^多烯磷脂 摩尔数2: 0,5的组介物 0.50 3、 抗％1剂M还teffl芥賊甘肽 0,06 4、 磷脂脱分子态稀释剂娃：巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂足木糖Bf 8.00 6、 表Ifil活tl:剂是去MB酸钠 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (T?燥时挥发至以） ^SM 8、 注射丨Ij磷〖駿盐缓冲液0, 05MpH值5. 0_8. 0 适M 9、 注射〗Ij水 （干燥时挥发负尽）夂注射)U磷酸ft缓冲液等体賴
[0088] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0089] 实施例9
[0090] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0091] U原料药是乙祕凌銅 1.90 2、 磷脂原料M大W.__靡与多烯磷廟釀胆截 摩尔*1: 〇.1--合物 2.50 3、 抗氣剂是述Kim谷?曹駄 0.04 4、 磷IMi分子态稀释劃是二巯丙醇 4.00 5、 *顔体载葯#分及_形_是木糖醇 6.00 6、 表If活ttlWM.l：?氣 11酸_ 0.03 飞、TM繼UM(斤mmmmmm 8、注射州磷缓沖液0, 05議Pll値5.0-S. 0 适M：
[0092] 9、注射.1Ii水 （千燥时发至尽）与注射)I〗磷酸盐缓冲液等体积
[0093] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0094] 实施例10
[0095] 原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0096] 1、 说料药处乙氣t_ 0.05 2、 磷脂原料坫人粦脂1 j多烯磷脂ft胆碱 摩尔数1: (). 1的组介物 0.50 3、 抗H剂足还拟喂芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子态稀释剂足1:巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分敗剂及赋形剂足木糖醇 2.00 6、 表_活性剂是去M胆酸钠 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (+P燥时挥发至尽） 适讀 8、 注射川_酸盐缓冲液0. 05M pH值5. CH8.0 适凌 9、 注射川水 （干燥时挥发节尽）勾注射用磷酸盐缓冲液等体积
[0097] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例1。
[0098] 以上实施例所述脂溶性的原料药，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500 :1 的组合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩 尔数比1 :1的组合物，或是紫杉醇杉醇与前列地尔摩尔数333 :1的组合物，或是克林霉素 磷酸酯，或是氢蒿琥酯，或是黄芩苷元，或是前列地尔，或是丹参酮II A，或是前列腺素Al， 或是二高_ Y _亚麻酸、或是羟基喜树碱，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或 是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比1000 :1组合物，或是米托蒽醌。
[0099] 实施例11
[0100] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0101] 1、 拟料药坫以t-+ff利 0J5 2、 5#脂Ki料M人? _碧脂与多烯磷脂醜胆* 摩尔数1: (). 1的组fr物 〇. 5〇 3、 抗^剂足还脈甘肽 0,01 4、 磷脂脱分+态稀释剂足：巯内'fl 1.00 5、 脂质体载药体分傲剂及K形剂M木糖醇 2.00 6、 活性剂足去氨胆_钠 0.01 7、 乙醉801 (v/v) rr?燥时挥发至尽） 适a 8、 注射川磷I變盐缓冲液0. 05M pH值5. 0-8. 0 适S: 9、 注射川水 （干燥时挥发尽）~注射扣_酸盐缓冲液等体积
[0102] 本实施例的规范制备步骤及方法：
[0103] 1、在溶解罐中，将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，将此溶液在121 °C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25 °C时，用截留分 子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液； 再在室温下，等分超滤得到的溶液为A、B溶液，将A、B溶液分别用5% - 8%的分析纯氢氧化 钠溶液调PH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 y m以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高 价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为 5. 0-8. 0。将水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超滤， 除热原，合并到B溶液中搅拌均匀，再经0.05 孔径以下膜滤过，除原料药中菌、除不溶性 粒子。原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中。
[0104] 2、将A溶液在制备药用注射剂级喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气（由压缩机来，室温）混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气（由引风机引来，高温）气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用。
[0105] 3、分别加入磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶 液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 y m以下孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶 性粒子。
[0106] 4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到喷雾沸腾包衣-沸腾干燥机中， 按沸腾包衣、沸腾干燥常法操作，先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份。在设备底 部改为引入无水、无菌、无油、无0. 001 y m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C 温度下，对第2步制得的木糖醇干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的(三分 之一体积的)磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100 级纯氮气混合，喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm - 450mm物料(果糖与甘露醇组合物）流 的最密集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快 地使溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸 腾干燥15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一 溶液在无水、无菌、无油、无〇. 001 U m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包 衣，包衣后，沸腾干燥20分钟,这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操 作，分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进 行磷脂液与B溶液的交替包衣-干燥操作。最外层包衣层是溶于水的原料药、木糖醇的组 合物的微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份< 1. 〇%，残留的二巯 丙醇彡0. 2%，乙醇残留量为0%。
[0107] 5、在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充 氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5°C，调搅拌转速为500-700转/ 分钟，在罐内充氮气下，在30分钟-60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60 ± 5 °C，并在100转/分钟搅拌下保持 60-120分钟。再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C。再在100转/分钟搅 拌下，分别加入抗氧剂还原型谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0。
[0108] 6、在保持药液温度在30±5°C范围内，在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 15iim膜滤过 第5步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液。按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥。至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量小于0.2%，乙醇残留量为0%。真 空压塞，乳盖，检验合格后进库。制成冻干针剂。此冻干针剂或可配成无菌喷雾剂。
[0109] 7、在100级无菌级别下，将第6步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗 粒洗到10%的按第1步操作灭菌除热原合格的新制备的木糖醇溶液中，测定药液中总磷脂 原料的含量，并用灭菌除热原合格的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷 脂含量在40-80mg/ml。把药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速度， 30-60分钟内加热到50±°C，保持这温度范围搅拌60-120分钟，再保持冲氮气下，100转/ 分钟转速，冷却药液至20-25°C，把药业分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冷冻干燥 机组的冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2%，二巯丙醇残留量为 0. 2%，乙醇残留量为0%。得到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下，粉 碎至80-100目，按药剂学允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。
[0110] 8、所有操作都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌要求进行。口服制剂也得按 注射剂无菌要求进行。
[0111] 实施例12
[0112] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0113] 1、 ）以料药足卡托烨利 0.05 2、 磷脂)&料M大磷脂^多烯磷脂stm碱 摩尔数 1: 〇. I 物 〇. 5〇 3、 抗兄剂足还拟沏芥E甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子态稀释剂足：巯丙醉 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木Wfff 2,00 6、 表丽活性剂足+iMm酸钠 〇. 〇1 7、 乙Bf: 8〇? (v/v) rr?燥时挥发至尽） 适M 8、 注射用UK盐缓冲液0, 05MpH姐5. 0-8. 0 适S 9、注射州水 （千燥时挥发尽）勾注射酸盐缓冲液等休积
[0114] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0115] 实施例13
[0116] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0117] 1、 原料药MK'托泠利 0.05 2、 磷脂原料足大磷脂1 j多烯_層酰胆確 摩尔数1: 0. 1的组介物 0.50 3、 抗氣剂足还原胱甘肽 0.01
[0118] 4、 磷脂膜分子态稀释剂足........:巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂足木糖醇： 2.00 6、 表面活性剂是*氢胆_钠 0. 01 7、 乙醉8(? (v/++v) (丁?燥时挥发￥.尽） 适S 8、 it射川磷_tt缓冲液〇?(翻_M5. 0-8. 0 MM： 9、 水 （T?燥时挥发+个:从）々ft射)UBI讀鐘緩冲*等体《
[0119] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0120] 实施例14
[0121] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0122] 1、 原料药MI、?托费利 0.05 2、 磷JS原料是大麗靡磷_与多録磷脂*胆雜 摩尔数1: 0.〗的组合物 0. 50 3、 抗氣剂是还原型谷胱甘肽 0.01 4、 《!脂膜分子态Il释剂是-:巯丙醇 1,00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 2,00 6、 表面活性剂足*氣IE酸钠 0.01 7、 乙醇so% (v/++v)rr?燥时挥发至尽） 适M 8、 注射用_潜盐缓冲液0. 05MpH也5. 0-8. 0 适M 9、 注射丨Ij水 （干燥时挥发吊尽）勾注射Ilj磷酸盐缓冲液等体积
[0123] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0124] 实施例15
[0125] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0126] 1、K料药Mk托普利 0.05 2、 磷脂原料足火以卵磷脂1j多烯磷脂_胆截
[0127] 摩尔数1: 0. 1的组-物 0.50 3、 抗氣剂是还原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子态稀释剂足_______:巯丙醇 1,00 5、 脂质体载药体分散剂及献形剂足木糖醇 2.00 6、 表面活性剂足±氢11酸钠 0.01 7、 乙醇OM(v/v)(千燥时挥犮至尽） 适S: 8、 注射用iHfll盐缓冲'液〇? 〇5MpH姐5. 0-8. 0 适S 9、 注射用水 （T?燥时挥发至尽）与注射用盐缓冲液等体积
[0128] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0129] 实施例16
[0130] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0131] 1、 原料药是硫酸卡那霉素 0,05 2、 磷脂原料是大豆_磷脂与多烯磷脂酰胆碱 摩尔數1: 0. 1的组合物 0. 50 3、 抗氣剂是还原型谷*甘肽 0.01 4、 《!脂膜分+态稀释剂是limn:巯丙靜 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂足木糖_ 2.00 6、 表Iil活性剂是去氢胆酸钠 0.01 7、 乙醇80% (v/+v)(干燥时挥发至尽+) 适M 8、 注射相磷_盐缓冲液0. 05MpH值5. 0-8. 0 适S: 9、 注射用水 （_丨:燥时挥发至尽）与注射用it?盐缓冲液等体积
[0132] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0133] 实施例17
[0134] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0135] 1、拟料药足硫酸K?那苒'素 0.05 2、 磷脂拟料M大w:_磷脂^多烯磷脂Mn碱 摩尔数1: 0, 1的组介物 0. 50 3、 抗氣剂M还teffltWI光甘肽 0,01 4、 磷脂脱分子态稀释剂娃：巯丙醇 1.00 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂足木糖Bf 2.00 6、 表Ifil活tl:剂适去MB酸钠 0.01 7、 乙醉80% (v/v) (T?燥时挥发至以） ^SM 8、 注射丨Ij磷〖駿盐缓冲液0, 05MpH值5. 0_8. 0 适M 9、 注射〗Ij水 （干燥时挥发负尽）夂注射)U磷酸ft缓冲液等体賴
[0136] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0137] 实施例18
[0138] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0139] 1、 11料药坫硫酸十鄭布+素 0.05 2、f#脂Kl料M人'WJN磷脂4 +多烯磷脂醜II* 摩尔数1: 0. 1的HitV物 0. 50 3、 抗^剂足还Kiffl*甘肽 0.01 4、 磷脂.脱分子态稀释剂M:巯丙酸： 1.00 5、 脂质体栽药体分散剂及_形剂M木糖fi?: 2.00 6、 农_活彳1:剂足太氣11_钠 0,01 7、 乙醉80% (v/v) (+I'燥时挥发+ 牟:尽） 适M； 8、i-K射州磷酸&缓冲液 0. 05MpHfit5. 0-8. 0 适W: 9、 注射坩水 （r?燥时挥发半:私）I州?:射屬_酸鐘缓冲液等体觀 本实施例的规范制备步骤及方法M实施例IU
[0140] 实施例19
[0141] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0142] 1、原料药是硫酸卡那霉素 0.05
[0143] 2、 磷脂拟料是大w:_磷脂1 j多烯磷脂SUE碱 摩尔数1: 0. 1 _组介物 0. 50 3、 抗氣剂站还JSifflffK甘肽 0.01 4、 磷脂脱分子态稀释剂M :巯丙? 1,00 5、 ）指质体载药体分散剂及献形剂足木糖醉 2.00 6、表[tf活忡剂足去酸納 0. 01 7、 乙鮮：80% (v/v)(下?燥时挥发甲每） 适欤 8、 注射川磷酸盐缓冲液0, 05M pH M 5. 0-8. 0 适M 9、 注射用水 （下?燥时挥发至敁）与注射IU磷酸Il缓冲液等体积
[0144] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0145] 实施例20
[0146] 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下：
[0147] 1、JS料葯是硫酸I、-.扉符+素 0.05 2、 磷脂)a料M人___与多烯_旨_? 摩尔*1: 0.1的ft合物 0.50 3、 抗氧荆是SJSIi替SITft 0. OI 4、 磷脂Ii分子态稀释荆是二巯丙醇 1.CM) 5、 脂薦体载葯体分?劃及赋形劍是*糖? 2.00 6、 表__活t;li剂抵胆钠 〇.〇1 7、 乙醉80% (T'燥时挥发适 8、 i〗?:射)|』磷_盐缓冲液0. 05M r,H似5. 0-8. 0 适M； 9、 汴射州水 （+丨"燥时挥发辛从）勾往射圯磷酸盐缓冲液等体积
[0148] 本实施例的规范制备步骤及方法同实施例11。
[0149] 实施例11至实施例20所述水溶性的原料药：优选更昔洛韦、或是阿糖胞苷、或是 硝普钠、或是伐昔洛韦、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸盐、或是盐酸左氧氟 沙星、或是头胞匹胺钠、或是盐酸昂丹司琼、或是美罗培南。
[0150] 技术经济及质量指标对比
[0151] 本发_方法 匀质冷冻T?燥法 流化床+包衣法 1、 +可制剂11_、注射剂 注射剂、II服 H服腦质体 脂质体栽药体 脂.I贞体栽药体 載药体 2、 丨OOkg/批脂 质体设备投资 1600力'兀 2600Al兀 OOO万元 3、I:时 2+1小时/批 .18小时/批 8小时/批 4、 无菌率 100ui 90% 打限菌落 5、 热拟 sS50EU/ral 5；IOOIil/ml ^800EU/100mg 6、 包封率 100% 80%-90% 80%- 90% 7、 泄漏率 《55% 彡20% 彡20% 8、 粒径nm ?5150 系200 =C2000 9、 产牛.杂质 3%-5?1 101-20% 5%-10%
[0152] 结论：本发明技术制备脂质体载药体与现有匀质冷冻干燥法、流化床包衣法技术 制脂质体载药体相比，本发明技术经济及主要质量指标都优越于匀质冷冻干燥法，质量指 标都优于流化床包衣法。
[0153] 药效学验证试验：
[0154] 1、抗胃溃疡药物药效学验证试验：实验动物选建康大鼠，性别不限，体重 200-250g，每组8只。使用药物及剂量见试验结果表。实验前，大鼠禁食24小时，自由饮 水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向 管腔内加入冰乙酸〇. 2ml，1. 5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第 二天随机设立空白对照组1组及阳性对照组1组，空白对照组用生理盐水给药，0. 5ml/次， 腹腔注射给药，阳性对照组以法莫替丁用生理盐水溶解，取〇. 5ml/次，本发明的脂质体药 物给药组设注射给药、口服给药组。脂质体药物注射给药，用生理盐水溶解脂质体药物，取 0. 5ml/次。给药15天，每天给药2次，12小时一次。分为注射给药和口服給药。每实施例 制出样品分别连接给药3天。给药15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，测量溃疡面积mm2， 计算各组平均溃疡面积。
[0155] 药效学试验结果表：
[0156]
【权利要求】
1. 一种盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，盐酸昂丹司琼脂质体组合药物纳米 粒径冻干针剂，或盐酸昂丹司琼脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂；盐酸昂丹司琼脂质体 组合药物纳米粒径冻干针剂和盐酸昂丹司琼脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分 原料的摩尔数的配比如下：
磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂 酰胆碱的组合物，摩尔数比为1一5 :0. 5的组合物； 磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽； 磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，或称磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，是二巯丙 醇； 脂质体载药体分散剂，又为赋形剂，为木糖醇；木糖醇除了上述摩尔数配比的量，作为 盐酸昂丹司琼脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外，还要按以下规定增加量作为盐酸昂 丹司琼脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂用：1〇%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂， 木糖醇量和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过 上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合 格的10%新制备的木糖醇溶液中，测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体 药物总磷脂原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达 到控制药液中总磷脂含量在40-80mg/ml ;详见制备方法的第（7)步； 表面活性剂是去氢胆酸钠； 盐酸昂丹司琼脂质体组合药物的规范制备方法： (1)将盐酸昂丹司琼脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量，在注射用磷酸 盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，将此溶液在121°c蒸汽灭菌20分钟，当 溶液温度为20- 25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及 热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、 B溶液分别用5% - 8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 ii m以下 孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用 8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0 ; (2) 将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用； (3) 分别加入脂溶性的原料药盐酸昂丹司琼、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌 溶解完全，制成比重在I. 〇至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 y m 以下孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子； (4) 将第（2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸 腾干燥常法操作，先将第（3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部改为引入 无水、无菌、无油、无〇. 001 U m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C温度下，对 第（2)步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的 磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混 合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集处，在沸腾物料粒 子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固 体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一 步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无 0. 001 ii m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20分 钟，这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操作，分别进行第二、第三次两 种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作，进行磷脂液与B溶液的交替 包衣-干燥操作；最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥物 料中残留水份彡1. 〇%，残留的二巯丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充氮 气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5°C;调搅拌转速为500-700转/分 钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60 ± 5 °C，并在100转/分钟搅拌下保持 60-120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C ;再在100转/分钟搅 拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持药液温度在30±5°C范围内，在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 15iim膜滤过第 (5)步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液；按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥；至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%，真空压塞，乳盖，检 验合格后进库；制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂；此冻干针剂还可配成无菌喷雾 剂； (7)在100级无菌级别下，将第（6)步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗粒 洗到按第1步操作、灭菌、除热原新制备的10%木糖醇溶液中；这新制备定义：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇量和磷酸盐液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物 量而定，是新增加的、超过配方中的量的10%木糖醇溶液，测定药液中总磷脂原料的含量， 并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量 在40-80mg/ml ;把这药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速度，30-60分 钟内加热到50±5°C，保持这温度范围搅拌60-120分钟；再保持冲氮气下，100转/分钟转 速，冷却药液至20-25°C，把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻 干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2% ;二巯丙醇残留量为小于0. 2% ;得 到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80-100目，按药剂学 允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。
2. 依权利要求1所述的盐酸昂丹司琼质体组合药物的规范制备方法，其特征是，制造 步骤中：第（1)步是溶解超滤；第（2)步是喷雾干燥；第（3)步部是分子分散和超滤；第 (4)步是分子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧剂；第（6)步是冷冻干燥制冻干针剂； 第（7)步是冷冻干燥制口服制剂；总结为：溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制 粒-冷冻干燥的分子分散法的工业化制备脂质体药物的方法。
3. 依权利要求1所述的盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，按药剂学允许的剂 量，制成盐酸昂丹司琼脂质体组合药物的冻干针剂，或再按常法配制成喷雾剂。
4. 依权利要求1所述的盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，盐酸昂丹司琼脂质 体组合药物，是药剂学允许的盐酸昂丹司琼脂质体组合药物的无菌肠溶口服制剂，或盐酸 昂丹司琼脂质体组合药物无菌栓剂。
5. 依权利要求1所述的盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗肿 瘤。
6. 依权利要求1所述的一种盐酸昂丹司琼脂质体组合药物，其特征是，其工业化制造 所用的设备是溶解罐_超滤柱_喷雾干燥机-沸腾包衣机-冷冻干燥机的组合。
【文档编号】A61P35/00GK104323993SQ201310520781
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2011年7月28日 优先权日:2010年7月29日
【发明者】蔡海德, 王秀丽, 刘会梅, 张连印 申请人:湖南康都制药有限公司