一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于高分子药物【技术领域】，具体涉及一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物及其制备方法。首先将叶酸与氨基聚乙二醇进行酰胺化反应，然后与7-羧甲基-4-羟甲基香豆素进行酰胺化反应，获得具有叶酸受体靶向、光响应基团的聚乙二醇柔性链，最后通过酯活化与含有氨基的抗肿瘤药物偶联，获得一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物。本发明制备所得的偶联物，能够通过叶酸受体介导靶向肿瘤细胞，经过内吞进入细胞，加快药物在肿瘤细胞内的蓄积，经特定波长紫外光或近红外光照射，偶联物发生光解释放原药，快速达到有效浓度，获得一种“时／空”可控治疗；同时本发明为制备靶向可控光响应高分子药物偶联物提供了一种简单而有效的途径。
【专利说明】一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子药物【技术领域】，具体涉及一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来，刺激响应型高分子药物偶联物设计合成为实现肿瘤靶向治疗目标带来了新思路。其核心内容是将细胞毒性小分子药物与含有特殊基团的高分子偶联，从而形成暂时无活性的药物偶联物。在体内，以非活化形式被输送至病灶部位，继而利用病灶区域生理环境或外部特殊性刺激，使其活性母体药物得以释放。许多抗肿瘤小分子药物的结构中含有可发生酰化反应的氨基，并且这些氨基往往影响着药物的化学和生物学特性，一旦被其他基团修饰，将导致药物的毒性下降，当修饰基团离去药效得以复原。高分子与药物偶联的策略可以延长药物在体内的循环时间，增加病灶组织细胞对药物的有效摄取，提高药物的生物利用度、降低药物的毒副作用。
[0003]另一方面，为了使药物快速在特定肿瘤组织中达到有效药物治疗浓度，采用受体靶向策略，即是利用受体分布的不均匀性达到增强药物在靶细胞周围富集一种有效措施。
[0004]由于环境光源的纯净性和时/空可控性，光动力治疗在肿瘤的治疗中已引起人们的极大关注。本发明采用香豆素基团作为光敏基团，香豆素具有光解效率高，双光子吸收截面高，可以发生在近红外双光子光解反应且光解后不会产生毒副产物等优点，由于近红外光具有很低的光毒性，较大的组织穿透深度。因此，具有很好的临床应用前景
[0005]目前尚未见到此类光致断裂受体靶向抗肿瘤药物偶联物的文献报道。
【发明内容】
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[0006]本发明的一个目的是提供一种叶酸受体介导靶向、光(紫外光、近红外双光子)激活式抗肿瘤药物偶联物。
[0007]本发明的另一个目的是提供所述偶联物的制备方法。
[0008]本发明的目的通过以下技术方案来予以实现:
[0009]提供一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物，其结构通式:
[0010]
【权利要求】
1.一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物，其特征在于其结构式:
2.根据权利要求1所述一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物，其特征在于所述结构通式中的D为阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、吉西他滨或5-氟尿嘧啶。
3.权利要求1或2所述一种叶酸受体介导、光响应抗肿瘤药物偶联物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将叶酸与双端氨基聚乙二醇反应，得到叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇； (2)将叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇与羧甲基香豆素反应得到主链末端含有香豆素光敏基团的聚乙二醇； (3)将步骤(2)得到末端含有香豆素光敏基团的聚乙二醇与N，N’- 丁二酰亚胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一种进行酯化反应，得到一种羟基活化的光敏基团聚合物； (4)将羟基活化的光敏基团聚合物与含氨基的抗肿瘤药物发生亲核取代反应，得到高分子药物偶联物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，在二甲亚砜溶液中，采用二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和三乙胺(TEA)组合催化剂，叶酸(FA)、双端氨基聚乙二醇NH2-PEG-NH2、DCC、NHS和TEA的摩尔用量为I:1:1.5:1.5:5，室温下搅拌反应5~15小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤⑵中，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入FA-PEG-NH2和7-羧甲基-4-羟甲基香豆素，在EDC、NHS组合催化下进行反应，它们的摩尔用量为1:1:1.5:1.5，室温下搅拌反应5~15小时。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，将步骤(2)产物溶解在乙腈中，加入催化剂DMAP，再加入N，N’ - 二丁二酰亚胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一种，在5~60°C下反应5~15小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，将步骤(3)得到的产物溶解在N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入溶解有阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、吉西他滨或5-氟尿嘧啶的一种和Et3N的DMF溶液，搅拌反应5~15小时。
【文档编号】A61K41/00GK103768614SQ201310567544
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】张怀红, 孙柏旺, 孙玉, 仓辉, 蔡照胜 申请人:盐城工学院