用于治疗或预防注意力缺陷多动障碍(adhd)的二胺氧化酶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗和预防注意力缺陷多动障碍(ADHD)的二胺氧化酶。
【专利说明】用于治疗或预防注意力缺陷多动障碍（ADHD)的二胺氧化 酶
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗或预防注意力缺陷多动障碍（ADHD)的二胺氧化酶（DAO)。
【背景技术】
[0002] 注意力缺陷多动障碍（ADHD)是在儿童中特别普遍的病症，伴随有运动性活动 增加和注意力减少。它是一种行为综合征，具有神经基础和很强的遗传成分（genetic component)。它是影响5 %至10 %的婴儿-青少年人群的非常普遍的病症，3倍常见于男 性。已证实没有地理区域、文化群体或社会经济水平的差异。其占转诊到婴儿-青少年精 神科服务数目的20 %?40 %。
[0003] 这是一种行为的神经病症，其特征在于中度或重度注意力分散、注意力短暂、坐立 不安、情绪不稳定和冲动行为。虽然其最初在儿童期被意认识到是在儿童期，但是由于其 持续到并显示在青春期以后，因此已认识到其具有慢性特性。长期的研究已经证实表明， 60%?75%的患有ADHD的儿童在成年生活中继续出现症状。
[0004] ADHD的主要特征首先是在保持注意力集中方面的困难（注意力缺陷），尤其是在 低刺激的环境中，其次是对冲动缺乏抑制或认知控制，通常伴随有运动性坐立不安（多动 冲动）。这两组征兆可以分别或一起出现。
[0005] ADHD症状分为三组：
[0006]-缺乏注意力（漫不经心）
[0007]-多动
[0008]-冲动行为（冲动）
[0009] 一些患ADHD的儿童具有的病症类型主要是缺乏注意力。其他可以有多种类型的 组合。那些患缺乏注意力类型病症的儿童失调较少，而且他们有更少的可能被诊断出患 ADHD。
[0010] 缺乏注意力的症状是：
[0011] -由于对学校作业粗心大意而不仔细关注细节或犯错误。
[0012] -在任务或游戏中难以保持注意力。
[0013] -当直接对话时看不出来在聆听。
[0014] -不听从指令，并且不完成学校作业、家庭作业或工作上的其他职责。
[0015] -在组织任务和活动中有困难。
[0016]-避免或不想完成需要持续脑力的任务（如学校作业）。
[0017] -经常丢失任务和活动必需的玩具、学校作业、铅笔、书本或工具。
[0018] -很容易注意力分散。
[0019] -在日常活动中经常被观察到是健忘的。
[0020] 多动的症状是：
[0021] -当就座时，玩手或脚并且坐立不安。
[0022] -当被希望保持就座时离开椅子。
[0023] -在不恰当的情况下过分地跑步或攀爬。
[0024] -难以安静地玩耍。
[0025] -通常说话太多，总是"忙碌"或像"由发动机驱动"一样行动。
[0026] 冲动的症状是：
[0027] -在听完整个问题前回答。
[0028] -在等待轮到他们时有困难。
[0029] -用"但是"插话（butting in)或打断别人（破坏谈话或游戏）。
[0030] 经常地，执拗的儿童被错误地归类为患有注意力缺陷多动障碍的儿童，在另一方 面，许多患有该病症的儿童仍然没有被诊断出。在任何情况下，他们通常在学习和情绪波动 方面非常有困难。美国儿科学会（AAP)已公布指导准则，以帮助阐明此事。
[0031] 该诊断基于非常具体的症状，所述症状必须在超过一种情况中出现：
[0032] -儿童必须有至少6种注意力缺陷的症状，或6种多动和冲动的症状，且一些症状 在7岁之前出现。
[0033] -这些症状必须出现至少6个月，在两种以上的情况中被观察到，而且不是由其他 问题引起的。
[0034] -这些症状必须严重到它们在许多情况下引起明显的困难，包括在家庭、学校中和 在与朋友的关系中。
[0035] 在年长的儿童中，当仍存在症状时ADHD是部分缓解的状态，但它不符合该病症的 完整定义。
[0036] 如果怀疑儿童患有ADHD，则所述儿童必须接受医生的评估，这可能包括：
[0037] -针对家长和教师的问卷（例如，Connors, Burks)。
[0038] -对儿童和家庭的心理学评估，包括智商测试和心理测试。
[0039] -精神的、营养的、身体的、心理社会的和综合性发展的评估。
[0040] 目前，尚无实验室测试被确立为注意力缺陷多动障碍的临床评价的诊断法。
[0041] 抑郁、缺乏睡眠、学习困难、抽搐和行为问题可能会与ADHD混淆，或与ADHD -起出 现。当怀疑儿童患有这种病症时，他们必须由医生进行仔细检查，排除他们行为的其他可能 病症或原因。
[0042] ADHD的症状表示的是生物学上的问题，目前由药理学治疗处理，药理学治疗这仍 是最重要的治疗方法。常见的疗法治疗是反常自相矛盾地基于兴奋剂，其已被观察到改善 症状。在兴奋剂中有咖啡因和尼古丁，这两种兴奋剂有时被青少年和成年人用于自我药疗 法。认可使用精神兴奋剂的第一个报告回溯至1937年，那时Charles Bradley证实了安非 他明硫酸盐治疗多动儿童的效力和安全性。
[0043] 目前，在美国最广泛使用的物质是哌醋甲酯（商品名Ritalin的活性成分）和 DL-安非他明（Adderall)，随后是右旋安非他明（Dexedrine)和甲基苯丙胺。其他用于ADHD 治疗的二线精神兴奋剂是匹莫林（Cylert)和莫达非尼（Modiodal)。近年来，具有即刻效应 的药物倾向于被其他制剂取代，所述制剂使用相同的活性成分，实现更长的持续效果，提高 儿童的生活质量，特别是学龄儿童。许多这些药物的使用由于其发生的副作用而受到质疑。
[0044] 虽然兴奋剂是针对这种病症的一线疗法，一些抗抑郁药如氟西汀（Prozac)、丁氨 苯丙酮（Wellbutrin)、文拉法辛（venlafaxine) (Effexor)和地昔帕明已经表现出一些价 值，特别是当ADHD与如重度抑郁症或焦虑症（例如广泛性焦虑症）的共病（co-morbidity) 一起发生时。
[0045] 临床研究正在争取试图扩大肾上腺素能活性成分、如阿托西汀（atomoxetine) (Strattera，一种突触去甲肾上腺素重摄取抑制剂）的非兴奋剂（如阿托西汀 (atomoxetine) (Strattera，一种突触去甲肾上腺素重摄取抑制剂））以及如氯压定和胍法 辛的α-肾上腺素能激动剂（如氯压定和胍法辛）的应用。在这三者中，只有阿托西汀已 被批准用于此适应症。阿托西汀在2002年上市，当兴奋剂不能被良很好耐受兴奋剂时，阿 托西汀被提出作为二线药物。治疗成功率没有超过传统药物的治疗成功率。其也没有非常 良性的副作用特点。作为一种新的物质，缺乏涉及所预期的长期效果的完整信息。最近，阿 托西汀已与肝毒性增加的风险相关，尽管对此的证据是初步的。此外，2005年9月28日， 加拿大卫生局发出一份警告，将这种药物的使用与在成人患者和儿科患者中出现的人格解 体、自我伤害和自杀思想的可能现象联系在一起。
[0046] 与治疗主要是药物学的其他精神病理学一样，ADHD的诊断和药物治疗的可行性都 被所谓反精神病学运动的支持者公开拒绝。
[0047] 相关行为问题的心理治疗也被接受。这些类型的干涉是对药理学治疗的补充，并 且通常试图通过认知行为型疗法减少儿童在多种环境下的破坏性行为。类似地，教育心理 学咨询对于学习困难是可取的，这种所述学习困难通常出现在很大一部分比例的患有ADHD 的受试者中。目前，积极发展疗法正在儿童中展开，试图尝试通过运动和群体活动力（group dynamics)加强年轻人的潜能。许多研究人员已经在几组患有ADHD的儿童中通过代币行为 矫正法（token economy)开发强化模型,且已显示出，当被良好实施时,其比个体疗法取得 更好的结果。以这种方式，可以探索如自尊和社会技能等方面。
[0048] 组胺[2-(4-咪唑基）乙胺]是在包括炎症、胃酸分泌、神经调节和免疫功能调节 的许多生物学过程中的重要介质。由于其强的药理学活性（即使在非常低的浓度时），必须 非常小心地控制组胺的合成、运输、储存、释放和降解，以防止不期望的反应。循环中高浓度 的游离组胺已被记载引发不想要的作用，如头痛、鼻塞或流鼻涕、呼吸道梗阻、心动过速、胃 和肠道疾病、眼睑肿胀、皮疹、血压降低、支气管痉挛等。
[0049] 组胺由人体产生，并以无活性的形式存储在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的异染颗粒 中，在异染颗粒中可立即释放。最高的组胺浓度是在肺部测量到的。释放后，组胺是在众多 的生理学和病理生理学过程中非常强的介质，通常与细胞因子相互作用。
[0050] 组胺也能从外面进入人体，因为组胺在加工食品过程中通过微生物作用产生，因 此在许多食品和发酵饮料如葡萄酒、香槟酒以及大部分酒精饮料中大量存在。
[0051] 摄入的组胺的失活的主要途径是伯胺基团的氧化脱氨，其由二胺氧化酶（DAO)催 化，以得到咪唑乙醛。
[0052] DAO的主要功能是防止从食物中摄取的组胺通过肠到达血液。
[0053] 除了组胺，DAO可以降解其他生物胺，如腐胺、亚精胺和尸胺。其分子量约为 182kDa，具有11%的碳水化合物比例。它属于含有铜的胺氧化酶类，并催化伯胺氧化脱氨， 以获得醛、氨和过氧化氢。DAO使用分子氧来使组胺氧化脱氨为咪唑乙醛、氨和过氧化氢。
[0054]
【权利要求】
1. 用于治疗和预防注意力缺陷多动障碍（ADHD)的二胺氧化酶。
2. 根据权利要求1的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以片剂、胶囊或囊剂的 形式口服给药。
3. 根据权利要求1和2的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以0. l-50mg的剂 量给药。
4. 根据权利要求1-3的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述剂型还包含咖啡因。
5. 根据权利要求4的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述咖啡因以l-100mg的剂量 给药。
6. 根据权利要求1-5的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述剂型具有胃保护作用。
7. 根据权利要求1-6的用于所述用途的二胺氧化酶，其中所述DAO以游离形式、粉末、 冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或脂质体使用。
8. 包含根据上述权利要求中任一项的用于所述用途的二胺氧化酶的组合物。
【文档编号】A61P25/18GK104284672SQ201380020361
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年4月18日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】C·德鲁里乌, J·J·德鲁里乌 申请人:医疗保健博士西班牙运营有限公司