用于治疗急性疼痛的新的阿芬太尼组合物的制作方法

用于治疗急性疼痛的新的阿芬太尼组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗疼痛例如短期疼痛的药物组合物，其中所述组合物包含一种混合物，该混合物包含：(a)阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒，所述微粒存在于更大的载体粒子的表面；(b)水溶性弱碱；和(c)弱酸化合物，所述酸与阿芬太尼或其盐的微粒存在于均匀混合物中。所述组合物可以进一步包含崩解剂。所述酸优选柠檬酸。
【专利说明】用于治疗急性疼痛的新的阿芬太尼组合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的含有阿芬太尼的药物组合物，其有用于治疗疼痛，特别是急性疼 痛、与外科手术、诊断和/或护理相关的程序有关的短期疼痛，并且其可以经黏膜特别是舌 下施用。

【背景技术】
[0002] 在医学领域阿片类药物被广泛用作镇痛药。事实上，目前公认在减轻中度至重度 疼痛中，没有更有效的治疗剂存在。
[0003] 阿片激动剂镇痛药被用于治疗中度至重度的慢性癌症疼痛（其通常与非留体抗 炎药（NSAID)联合）以及中度至重度的急性疼痛（例如，在外科手术的恢复期间和爆发性 疼痛）。另外，其在慢性、非恶性疼痛的管理中的应用正在增加。
[0004] 此外，介入性的外科手术和/或诊断程序经常引起短暂但是剧烈的疼痛，其如果 可能的话最好加以控制。特别是对于老年患者，经常进行痛苦的、介入性诊断程序例如软组 织活检。在医院设置中经常进行痛苦的治疗程序例如骨科操作、骨折复位、小手术和介入性 动脉内干预。此外，日常护理程序例如伤口包扎、床边检查、翻身、运送、移动和各种成像程 序是另外的经常被报道的短暂的、中度至重度疼痛的例子。
[0005] 不言而喻，这些疼痛本身就是个问题。如果特别剧烈，即使是非常短暂的，这种疼 痛也能够引起患者的令人不悦的应力/创伤。另外，这种疼痛的恐惧/预感本身就可以引 起一些需要外科手术和/或诊断程序的患者的应力/焦虑，并且在某些情况下其甚至可以 导致不配合（即，不同意被给予所述程序）。在那些对疼痛具有低耐受性的患者例如儿童中 特别存在问题。
[0006] 并且，对于许多以上提及的程序，介入的质量可能取决于有效的疼痛管理。
[0007] 因此，目前存在对于用于预防中度至重度、以及短暂的疼痛的有用的和可靠的短 效产品的未满足的临床需求，所述疼痛与痛苦的外科手术、诊断和/或护理相关的程序有 关。
[0008] 目前，在所述程序之前可以将短效镇痛药和/或局部麻醉剂给予患者，但是这种 处理通常是高度不便的。除了所述麻醉剂典型地通过注射给予（其可能具有如上所确定的 相似的问题），残余的局部或全身药物可能需要数小时来逐渐消除。另外，目前的非肠道外 的治疗替代品承受着远远达不到实际需求的漫长的起效时间和作用持续时间，这导致不必 要的副作用。
[0009] 国际专利申请 TO00/16751、TO2004/067004、W02006/103418 和 W02008/068471 均 公开了用于治疗现有疼痛的通过舌下施用的药物递送系统，其应用了相互作用的混合物 (interactive mixture)原理，其中以微粒形式的活性成分在生物粘附和/或粘膜粘附促 进剂的存在下被粘附于更大的载体粒子表面。
[0010] 现有技术文献，包括国际专利申请 W003/005944、W002/067903、W02007/141328、 W02010/132605、W001/30288和美国专利申请US2009/0263476A1采用pH调节剂来促进活 性成分的溶解和/或吸收。
[0011] 另一方面，欧洲专利申请EP2114383,美国专利申请US2008/0268023、 US2009/0048237 和 US2011/0091544,以及国际专利申请 TO2007/081949 和 TO2008/085765 涉及包含（特别叙述的）阿片类药物例如舒芬太尼的无序混合物、生物粘附剂和硬脂酸的 制剂，其在使用中形成水凝胶（舌下递送）。国际专利申请W02010/059504涉及包装成最小 降解的包含氧清除剂的舒芬太尼制剂。在该文献中叙述了在固体舒芬太尼制剂中使用抗氧 齐U，例如丁羟甲苯（BHT)不会停止API的降解。
[0012] 其中药物被嵌入基质中的可溶性锭剂公开于美国专利申请US2002/0160043和国 际专利申请W091/03237中。国际专利申请W02008/106689和美国专利申请US2009/0011030 公开了用于吸入的粉末，但也交叉引用了芬太尼棒棒糖Aciiq?。
[0013] 在国际专利申请冊2006/097361和美国专利申请2010/0233257中公开了层片。在 W02006/097361中，由甘露醇和微晶纤维素（以及任选的其它赋形剂）制得单一压实片芯。 然后，在溶液或混悬液中用活性成分（例如阿片类物质）包衣该片芯。在该阶段可以加入 pH调节成分。在US2010/0233257中还公开了喷雾包衣的制剂。在这两个文献中均没有提 及或提示可压缩的相互作用的混合物。
[0014] 已经研究了阳离子药物的pH依赖性转运（参见例如Palm等人J. Pharmacol. Exp. Ther.，291，435 (1999)和 Wang 等人，Eur. J. Pharm. Sci.，39, 272 (2010))。美国专利申请 2007/0104763公开了用于口内递送的锭剂，其包含分散于含有右旋糖的基质中的微粒化的 芬太尼。美国专利申请2009/0263476指出了含有阿片类物质（例如芬太尼）的口含片，其 中采用了填充剂，其为一种促进药物经黏膜吸收的碱金属氧化物或氢氧化物。例如，产生更 高PH的氧化镁和氢氧化镁的使用被叙述用于增加吸收而不导致其它碱所呈现的药物的不 稳定。
[0015] 在 Waterman 等人，Pharmaceutical Development and Technology, 7, 1 (2002)的 综述文章中广泛讨论了药物对于氧化降解的稳定性。美国专利申请2011/0150989还公开 了特别稳定的含吗啡喃的颗粒。
[0016] 尤其在美国专利申请 2005/0142197、2005/0142198、2007/0036853 和 2011/0071181中公开了含有阿片类物质的泡腾制剂，国际专利申请W099/24023公开了含 有阿片类物质例如吗啡、甘露醇和柠檬酸（除柠檬酸钠）的舌下片剂。
[0017] 目前没有商业可得的含有阿片类镇痛剂阿芬太尼的固态口服制剂。反而是作为无 菌的、无热原的、不含防腐剂的水性溶液，以基于每毫升500 i! g阿芬太尼的浓度静脉内施 用。所述溶液含有（作为唯一赋形剂）用于等渗的氯化钠。就 申请人:所知，没有报道过关 于注射用阿芬太尼溶液的短期或长期稳定性的问题。


【发明内容】

[0018] 我们已经令人惊奇地发现，当尝试将阿芬太尼制成固态，即片剂时，产生了显著的 不稳定性。通过加入少量的弱酸，如柠檬酸，出乎意料地解决了该不稳定性，条件是该酸与 API存在于均勻混合物（intimate mixture)中。
[0019] 另外，我们还发现，弱碱如磷酸钠也可以被添加入该制剂中以增加吸收，甚至更令 人惊讶的是：
[0020] (a)弱碱的存在没有如所预期的那样对阿芬太尼在该制剂中的稳定性产生不利影 响；和
[0021] (b)由弱碱的存在所提供的增加的吸收并非如所预期的那样被该制剂中存在的弱 酸所消除或抵消。
[0022] 根据本发明的第一个方面，提供一种适合于舌下递送的药物组合物，其包含一种 混合物，所述混合物含有：
[0023] (a)阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒，所述微粒存在于更大的载体粒子的 表面；
[0024] (b)水溶性弱碱，如磷酸盐；和
[0025] (C)弱酸化合物，所述弱酸与阿芬太尼或其盐的微粒存在于均匀混合物中。
[0026] 下文中将所述组合物称为"本发明组合物"。
[0027] 阿芬太尼及其药学上可接受的盐以微粒的形式存在于本发明的组合物中。微粒优 选具有在约0. 5 ii m至约30 ii m之间，如约15 ii m的，例如在约I ii m和约10 ii m之间的基 于重量的平均直径（weight based mean diameter)、基于数量的平均直径（number based mean diameter)和/或基于体积的平均直径（volume based mean diameter)。本文所用的 术语"基于重量的平均直径"将被本领域技术人员理解为包括平均粒径特征为并且定义为 以重量计的颗度分布，即，分布其中在每个尺寸分级中现有的分数（相对量）被定义为重量 分数（weight fraction)，例如由筛分获得（例如湿法筛分）。如本文所用的术语"基于数 量的平均直径"将被本领域技术人员理解为包括平均粒径特征为并且定义为以数量计的颗 度分布，即，分布其中在每个尺寸分级中现有的分数（相对量）被定义为数量分数（number fraction)，例如由显微镜测量。本文所用的术语"基于体积的平均直径"将被本领域技术 人员理解为包括平均粒径特征为并且定义为以体积计的颗度分布，即，分布其中在每个尺 寸分级中现有的分数（相对量）被定义为体积分数（volume fraction)，例如由激光衍射测 量。
[0028] 活性成分的微粒可以通过标准微粒化技术，例如研磨、喷射研磨、干磨、湿磨、沉淀 等制备。如果需要，可以随后利用空气淘析过程制备特定尺寸的级分（fraction)。
[0029] 阿芬太尼优选的盐为盐酸盐。
[0030] 可以提及的弱酸性材料包括那些当溶于水和/或唾液中时，使得提供的pH(在 施用本发明组合物时）在约2. 0至约6. 5之间。对于本发明的目的，该术语包括对于哺 乳动物中的使用是安全的物质，并且包括弱酸、弱酸衍生物和其它体内转化为弱酸的化学 品（例如，通过例如根据局部环境的性质被相继活化而体内转化为酸的前体）。弱酸典 型的PKa值在约-1.5(例如约-1.74)至约16 (例如约15. 74)之间的范围内（例如参见 Vollhardt, Organic Chemistry(1987))。优选的范围在约1至约10之间。更优选地，所 述弱酸性材料包含对于人类消耗安全的弱酸，例如食品酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马 酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、醋酸、草酸、马来酸、氯化铵或其组合。优选的酸包括酒石酸和特 别是柠檬酸。
[0031] 代替（和/或除了）弱酸，还可以使用螯合剂（chelating agent)或鳌合剂 (sequestering agent)。术语"螯合（chelating)"或"鳌合（sequestering)"剂可以定义 为通过至少两个相互作用能够整合金属的任何配体。这样的试剂的例子包括己二酸、琥珀 酸、乳酸、草酸、马来酸，和任一这些酸的盐，更优选羟丙基倍他环糊精，或醋酸、钆喷酸、谷 氨酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、依地酸、苹果酸、或任一这些酸的盐，包括醋酸钙、依地酸二 钠，和特别是柠檬酸钠。
[0032] 因此，可选地，本发明组合物可以包含：
[0033] (a)阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒，所述微粒存在于更大的载体粒子的 表面；
[0034] (b)水溶性弱碱，例如磷酸盐；和
[0035] (C)鳌合剂的化合物，所述试剂与阿芬太尼或其盐的微粒存在于均匀混合物中。
[0036] 在这种情况下，本文对于弱酸材料所描述的本发明的所有优选的特征和涉及弱酸 材料的所有叙述和/或参考文献也可以同样适用于鳌合剂。
[0037]为了提供本发明组合物，阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒与弱酸性材料粒 子存在于均匀混合物中。"均匀混合物"指在阿芬太尼/盐的微粒与弱酸性材料粒子之间发 生某种形式的混合步骤（简单混合、制粒或其它方式）以使得它们彼此紧密接触。在该方 面，如本文所使用的，术语"均匀混合物"和"紧密接触"可以互换使用。
[0038] 本发明组合物以含有载体粒子的混合物的形式存在，在载体粒子的表面存在（例 如粘附）阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒。可以将这样的混合物称为相互作用混合 物。
[0039] 相互作用混合物中的载体粒子可以包含溶于水的药学上可接受的物质，例如碳水 化合物，例如糖如半乳糖，和糖醇如甘露醇、山梨醇和木糖醇；或者药学上可接受的无机盐， 例如氯化钠。可选地，载体粒子可以包含不溶于水或微溶于水的药学上可接受的物质，例如 无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、碳酸钙、和硫酸钡；淀粉和预成胶淀粉；生物粘 附材料和膜粘附材料，例如交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠；以及其它聚合物，例如微晶 纤维素、纤维素；或其混合物。
[0040] "溶于水"包括在大气压下（例如Ibar)和室温（例如21°C )材料具有水中33. 3mg/ mL以上的溶解度。另一方面，术语"微溶于水或不溶于水"包括在相同条件下材料具有水中 小于33. 3mg/mL的溶解度。优选的载体粒子材料包括碳水化合物，包括糖醇，例如山梨醇、 木糖醇和特别是甘露醇。
[0041] 为了提供阿芬太尼或其盐的微粒和弱酸性材料的粒子的均匀混合物/紧密接触， 弱酸性材料的粒子可以例如：
[0042] (i)存在于所述载体粒子中（即，作为载体粒子的至少一部分），以使得所述载体 粒子包含所述弱酸材料或由所述弱酸材料组成，例如，载体粒子可以包含弱酸材料和另一 载体颗粒材料的复合体；和/或
[0043] (ii)与阿芬太尼或其盐的微粒一起存在于载体粒子的表面上（例如作为相互作 用混合物的一部分）。
[0044] 在该方面中，可以采用涉及迫使弱酸性材料和携带阿芬太尼或其盐的微粒的载体 粒子合在一起的任何技术，例如压实技术，如压片和/或制粒。
[0045] 尽管弱酸性材料也可以存在于所述携带阿芬太尼/盐的载体粒子之间，但我们已 经发现包含在本发明组合物中的至少一些弱酸性材料（例如，约10%，如约20%，例如约 30 %，包括约40 %，例如约50% )与阿芬太尼/盐存在于均匀混合物中是重要的，例如其 作为相互作用混合物的一部分，以使得其与载体粒子的表面接触（例如粘附于载体粒子表 面），和/或如本文所描述的在所述载体粒子中。我们已经发现如果弱酸性材料以本文所提 及的量仅存在于所述携带阿芬太尼/盐的载体粒子之间（即，与碱一起在"散装物（bulk)" 中），则令人惊讶地未观察到本文所讨论的稳定性优势。
[0046] 本领域技术人员将理解，术语"相互作用"混合物包括术语"有序的"混合物，并且 表示其中粒子不以单一单元在随机混合物中出现的混合物，而表示较小的粒子（例如，如 阿芬太尼的微粒）附着于（即，粘附或与其结合）更大的载体粒子的表面的化合物。所述 混合物的特征在于在载体粒子和表面相关粒子之间的相互作用力（例如范德华力、静电或 库仑力、和 / 或氢键）（参见，例如，Staniforth, Powder Technol. ,45, 75 (1985))。在最终 的混合物和包含所述混合物的组合物中，相互作用力需要足够强力以将粒子粘附于载体表 面。
[0047] 当采用相互作用混合物时，载体粒子的尺寸（基于重量和/或体积的平均直径，参 见上文）可以在约30 ii m至约1000 ii m之间（例如约800 ii m，如约750 ii m)，并且优选在约 50 (例如约100 y m)至约600 ii m(例如约500 ii m，或者约450 ii m)之间，例如约400 ii m。 [0048]当与在载体粒子表面的阿芬太尼或其盐以颗粒形式引入均匀混合物中时，可以采 用的弱酸性材料的合适的粒径在上文中对于阿芬太尼或其盐所讨论的范围内。
[0049] 含有弱酸性材料的载体粒子可以包含所述材料与其它载体粒子材料的复合体，并 且可以通过直接压片或制粒（湿法或干法）制备，例如，如下文所述。在这种情况下，可以 采用的弱酸性材料的合适的粒径（基于重量和/或体积的平均直径，参见上文）高于上文 所讨论的范围，并且可以在约30 ii m至约400 ii m)的范围内，并且优选在约40 ii m(例如约 50 ii m)至约200 ii m(例如约150 ii m或约100 ii m)之间。
[0050] 本领域技术人员将理解，当于室温或约室温和大气压下采用不是固体（因此不是 颗粒）的弱酸时，它们可能被吸收在颗粒载体材料（如二氧化硅）上以提供含有弱酸性材 料的粒子。然后，可以将其与阿芬太尼/盐一起引入均匀混合物中，或作为载体复合体的一 部分。
[0051] 本发明组合物进一步包含弱碱，例如水溶性磷酸盐。可能提及的弱碱进一步包括 当溶解于水和/或唾液中时，使得提供的pH(在施用本发明组合物时）在约7. 5至约13. 0 之间的那些碱。为了本发明的目的，该术语包括对于哺乳动物的使用安全的物质，并且包 括弱碱、弱碱衍生物和其它可以体内转化为弱碱的化学品（例如，通过例如根据局部环境 的性质被相继活化而体内转化为碱的前体）。弱碱的典型的PKb在约-1. 5至约16的范围 内。优选的范围在约1至约10之间。更优选地，弱碱对于人类消耗是安全的，例如磷酸盐 喊（phosphate base)、碳酸盐喊（carbonate base)或氧氧化物喊（hydroxide base)。
[0052] 在本发明的文本中采用的术语"水溶性磷酸盐"表示能够溶解于水和/或唾液中 以形成溶液的含有磷酸盐的无机盐。术语"水溶性"如上所定义。优选的磷酸盐包括磷酸 钾盐和钠盐，例如磷酸二氢钠，更优选磷酸氢二钠（例如，二水合磷酸氢二钠）和特别是磷 酸三钠（例如无水磷酸三钠）。代替磷酸盐或除了磷酸盐，还可以采用其他的碱，例如（例 如水溶性）碳酸盐，例如碳酸钠，和氢氧化物。在这种情况下，本文对于水溶性磷酸盐所描 述的本发明的所有优选的特征和对于水溶性磷酸盐的所有叙述和/或参考文献也可以同 样适用于其它弱碱，包括碳酸盐，例如碳酸钠。
[0053] 优选，本发明组合物是不起泡的。"不起泡的"是指口内施用以后，组合物的成分不 是这样的成分（和/或不以这样的量存在）使其产生：
[0054] ⑴可察觉的（即主体没有感觉到）；或
[0055] (ii)可测量的（即通过科学仪器）
[0056] 唾液中或其它具有约4至约9之间的范围内，如约8的pH的水性介质中的气泡的 放出。
[0057] 可以固态形式在本发明组合物中应用水溶性磷酸盐材料。磷酸盐不必与阿芬太尼 或弱酸紧密接触，或者例如作为相互作用混合物的一部分。令人惊讶地，弱酸性材料不必与 磷酸盐碱接触。
[0058] 如上所提及的，尽管已经发现阿芬太尼和其盐在溶液中高度稳定，但是已经出人 意料地发现如本文所描述的它们的固态剂型制剂产生不稳定问题。另外，阿芬太尼及其盐 与固态水溶性磷酸盐的共制剂（co-formulation)进一步增强了该不稳定问题。该问题通 过以本文所描述的方式与弱酸性材料的共制剂而得以解决。
[0059] 我们发现，弱碱（例如水溶性磷酸盐）可以增加阿芬太尼/其盐的跨越黏膜表面 的吸收。另外，如果如本文所述引入少量的弱酸（例如，按照本发明组合物的总重量的重量 计，直到达约1%，例如约〇. 75%，例如约0. 5% )，则可以改善在本发明组合物中的阿芬太 尼/其盐的化学稳定性。将预期弱酸材料如柠檬酸的存在将至少部分中和弱碱的吸收增加 效应，但是如存在于本发明组合物中，情况并非如此。甚至更令人惊讶地，过量弱碱的存在 (如存在于本发明组合物中）并没有如预期的那样，影响了阿芬太尼或其盐的稳定性。
[0060] 因此，阿芬太尼及其盐在固态制剂中的不稳定性的完全出乎意料的观察的问题本 身以反直觉的方式被解决：将预期酸（提供固态的稳定性）和碱（提供施用后增加的吸收） 的积极作用被它们的各自的消极作用（即，由于酸的存在而降低施用后的吸收和由于碱的 存在而使得固态的阿芬太尼不稳定）抵消，但并没有观察到如此。
[0061] 根据本发明的另一方面，提供一种稳定含有阿芬太尼或其药学上可接受的盐的固 态药物组合物（例如，用于舌下施用的片剂）的方法，所述方法包含提供均匀混合物中的弱 酸（例如柠檬酸）粒子与阿芬太尼或其盐的粒子。在所述方法中，药物组合物可以进一步 包含弱碱（例如水溶性磷酸盐）。所述弱碱过量存在（以相对于弱酸的重量计）。
[0062] 进一步提供弱酸稳定包含阿芬太尼或其药学上可接受的盐的固态药物组合物 (例如，用于舌下施用的片剂）的用途。所述用途优选包含提供均匀混合物中的所述弱酸的 粒子与阿芬太尼或其盐的粒子。优选地，所述药物组合物可以进一步包含弱碱（例如水溶 性磷酸盐），例如过量的弱碱（以相对于弱酸的重量计）。
[0063] 优选采用弱碱如磷酸盐和弱酸以确保施用本发明的制剂后，获得的pH(例如舌下 施用弱碱）在约7至约9的范围内，例如约8。这取决于采用的磷酸盐（或其它碱）的性 质，并且采用的合适的重量比可以不低于1:1 (碱例如磷酸盐对比酸），例如约2:1，例如约 4:1，例如约10:1，例如不低于约50:1。如果采用磷酸三钠和柠檬酸，优选该比例在约2:1 至约12:1之间，例如约4:1。
[0064] 根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含阿芬太尼或其药学上可接 受的盐的微粒、弱酸粒子（其优选与阿芬太尼或其盐的微粒在均匀混合物中）和水溶性磷 酸盐，其中以组合物中特征化的相对量采用酸和磷酸盐以使得提供的PH(当施用时）在约 7.0至约9.0之间（如约8.0)，优选同时保持pH在该范围内持续适当的时间（例如直到达 约5分钟）以利于阿芬太尼微粒的溶解，和/或其后的阿芬太尼跨越舌下黏膜的吸收。
[0065] 产生在上述范围内的pH的磷酸三钠（如果采用）的优选量为基于本发明组合物 的总重量的重量计约0.25%至约4%，例如约2%。柠檬酸的优选量（如果采用）为基于本 发明组合物的总重量的重量计约〇. 05%至约1%，例如约0. 75%
[0066] 本发明组合物还可以包含崩解剂和/或超崩解剂材料。所述材料可以至少部分作 为载体粒子表面的颗粒和/或作为载体粒子之间的颗粒存在。
[0067] 可以采用的崩解剂（disintegrant)或"崩解剂（disintegrating agent) "可以被 定义为任何能够加速本发明组合物的崩解/分散至可测量程度的的材料。因此，崩解剂可 以提供体外约30秒或更少的崩解时间，正如根据例如标准美国药典（USP)崩解测试方法所 测定的（参见 FDA Guidance for Industry:Orally Disintegrating Tablets ;2008 年 12 月）。可以例如通过材料获得崩解，当置于与水和/或黏液（例如唾液）接触时所述材料能 够膨胀、芯吸和/或变形，因此当如此湿润时导致片剂崩解。
[0068] 合适的崩解剂（如例如 Rowe 等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6thed. (2009)所定义的）包括纤维素衍生物例如羟丙基纤维素（HPC)、低取代的HPC、甲基纤维 素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、改性的纤维素胶； 淀粉衍生物例如中度交联淀粉、改性淀粉、羟丙基淀粉和预胶凝淀粉；以及其它崩解剂例如 藻酸钙、藻酸钠、藻酸、壳聚糖、多库酯钠、瓜尔胶、硅酸铝镁、波拉克林钾和聚维酮。可以使 用两种或多种崩解剂的组合。
[0069] 优选的崩解剂包括所谓的"超崩解剂"（如例如Mohanachandran等 人，International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)所定义），例如交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素 纳。可以使用两种或多种超崩解剂的组合。
[0070] 在本发明组合物中还可以将崩解剂与超崩解剂组合。
[0071] 优选以基于组合物的总重量的重量计0. 5至15%之间的量（例如总量）应用崩解 剂和/或超崩解剂。优选的范围是以重量计，约0.1至约5%，例如约0.2至约3% (例如 约0? 5%，如约2% )
[0072] 如果以颗粒形式应用，则崩解剂和/或超崩解剂的粒子的粒径（基于重量和/或 体积的平均直径，参见上文）可以在约〇. 1至约100 y m之间（例如约1和约50 i! m)。
[0073] 可选地，崩解剂和/或超崩解剂还可以作为复合赋形剂中的组分存在。复合赋形 剂可以被定义为共处理（co-processed)赋形剂混合物。含有超崩解剂的复合赋形剂的例 子为 Partcck? 〇DT、Ludipress?;和 Prosolv? EASYtab。
[0074] 生物/黏膜粘附材料也可以存在于本发明组合物中。当本发明组合物的成分以相 互作用混合物的形式存在时，所述材料可以存在于（粘附于）载体粒子的表面。本文所提 及的超崩解剂材料还可以起到生物/黏膜粘附材料的作用。
[0075] 可以将本发明组合物应用于治疗和/或预防疼痛。本发明组合物特别有用于治疗 或预防中度至重度和/或短期疼痛，因此其特别有用于在痛苦的诊断、外科手术和/或护理 相关程序之前立即施用给患者。
[0076] "中度至重度"和/或"短期"疼痛是指引起患者不舒服和/或心烦意乱程度，但是 短暂（即，持续约1小时以内，例如持续约30分钟以内）的疼痛。当所述疼痛与诊断、外科 手术或护理相关程序有关时，其通常仅持续较短的时间（例如，几秒或直到达约一小时）， 这取决于所进行的程序。
[0077] 可以药理学有效量应用阿芬太尼和其药学上可接受的盐，其指无论是单独施用或 与其它活性成分联合施用均能够赋予待治疗的患者需要的治疗效果的活性成分的量。这样 的效果可以是客观的（即，通过一些测试或标记可测量的）或主观的（即，受试者给出起效 的指示或感觉到起效）。典型地，使用数字评定量表（NRS)和/或视觉模拟评分法（VAS)进 行疼痛的主观测量。
[0078] 因此，阿芬太尼（或其盐）的合适的药理学有效量包括，例如当在外科手术、诊断 和/或护理相关程序之前被施用时，能够产生需要的治疗效果和/或有助于产生需要的治 疗效果，即预防/消除疼痛的那些量，所述疼痛包括中度至重度和/或短期疼痛。
[0079] 可以应用于本发明组合物的阿芬太尼/盐的量因此可以由本领域技术人员根据 最适合于个体患者的情况确定。其可能随着施用途径、待治疗的病情的类型和严重程度、以 及特定待治疗患者的年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和应答而变化。
[0080] 可以应用于本发明组合物的阿芬太尼/盐的总量可以在以基于组合物的总重量 的重量计约0. 1 %，例如约0. 5%至约5%，例如约2%的范围内。该活性成分的量也可以单 位剂型（例如片剂）的量表示。在这种情况下，可以存在的阿芬太尼/盐的量可以是足够 提供每单位剂型的剂量，所述剂量在约30 ii g，包括约75 ii g至约3mg(例如约2. 5mg)之间 的范围内。优选的范围在约IOOug至约2, OOOiig之间。可以同时施用一个、两个或多个 剂量单位。
[0081] 本发明组合物一经制备可以作为舌下施用的粉末剂施用（例如，在含有不溶性载 体粒子的组合物的情况下，以包含其中阿芬太尼或其盐不溶或难溶的溶剂的喷雾剂的形式 施用）。然而，优选将其直接压制/压实成单位剂型（例如片剂）以用于哺乳动物（例如人 类）患者施用，例如如下文所述。
[0082] 用于例如舌下施用的片剂形式的本发明组合物还可以包含粘合剂。粘合剂可以 被定义为能够起到键形成增强作用，利于将粉末物质压缩成均匀压缩体的材料。合适的粘 合剂包括纤维素胶和微晶纤维素。如果存在，优选以基于片剂的总重量的重量约2%至约 20%的量应用粘合剂。优选的范围是以重量计约6%至约20%，例如约8%至约17% (例 如，约12%至约16% )。
[0083] 本发明组合物中可以应用的合适的另外的添加剂和/或赋形剂，特别是用于例如 舌下施用的片剂形式中的那些可以包含：
[0084] (a)润滑剂（例如硬脂酰醇富马酸钠或优选硬脂酸镁）；
[0085] (b)矫味剂（例如柠檬、薄荷粉末或优选薄荷醇），甜味剂（例如新桔皮苷、乙酰舒 泛钾或优选蔗糖素）和染料；和/或
[0086] (C)其它成分，例如着色剂、包衣材料、防腐剂和光滑剂（例如硅胶）。
[0087] 可以通过本领域技术人员公知的标准技术，并使用标准仪器制备本发明组合物。
[0088] 当以相互作用混合物形式存在时，例如阿芬太尼/盐的粒子可以与相关的载体粒 子经历使得适当量的各自的活性成分粘附于载体粒子表面的足够长的时间而干燥混合。还 可以将此应用于任何上文所定义的其它活性成分和/或相关赋形剂（例如弱酸）。
[0089] 本领域技术人员将理解，为了通过干粉末混合法获得相互作用混合物形式的制 齐U，更大的载体粒子必须发挥足够的力以破坏较小粒子的团聚体。该能力主要通过粒子密 度、表面粗糙度、形状、流动性、和特别是相对粒径来确定。
[0090] 在该方面可以使用标准的混合仪器。混合时间可能根据使用的仪器而改变，并且 本领域技术人员将不会存在困难来通过常规实验确定对于给定的活性成分和载体粒子材 料组合的合适的混合时间。
[0091] 还可以使用干混法之外的技术提供相互作用混合物，这些技术对于本领域技术人 员来说是熟知的。例如，某些弱酸可以作为例如水性溶液或混悬液被喷雾至载体粒子的表 面从而在所述载体粒子表面上提供（接着进行相关溶剂的蒸发）该材料的粒子。
[0092] 可选地，可以通过标准的混合法或其它制剂原理引入其它成分。
[0093] 可以本领域技术人员已知的适当的给药方式经黏膜施用本发明组合物，例如颊 内、直肠内、经鼻或优选地舌下施用。舌下片剂可以置于舌头下，并且通过周围的黏膜吸收 活性成分。
[0094] 在该方面，本发明组合物可以合并入各种旨在用于使用标准技术经黏膜（例 如舌下）施用的药物制剂中（参见，例如，Lachman等人，"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy"，Lea & Febiger，3rd 版（1986)和"Remington:The Science and Practice of Pharmacy，'，Gennaro (ed. )，Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th 版（1995))。
[0095] 可以通过将本发明组合物与本领域用于该制剂所使用的常规药物添加剂和/或 赋形剂组合来获得舌下施用的药物制剂，然后优选直接压制/压实为单位剂型（例如片剂） (参见，例如，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets. Volumel, 2nd 版，Lieberman 等人 (eds.) ,Marcel Dekker, New York 和 Basel (1989) p. 354-356 及其中引用的文献）。合适的 压实仪器包括标准压片机，例如 Kilian SP300、Korsch EKO、Korsch XPUKorsch XL100、 Korsch PharmaPress800 或 Manesty Betapress.
[0096] 合适的最终舌下片剂的重量在约5至约300mg的范围内，例如约10 (例如约50) 至约200mg，例如约30至约175mg，更优选在约30 (例如约40)至约150 (例如约140mg)之 间。可以同时服用两片或多片片剂。合适的最终片剂的直径在约3至约12_的范围内，例 如约4至约IOmm,更优选约5至约9mm。合适的最终片剂的厚度在约0? 5mm至约6mm的范 围内，例如约I. 5mm至约3_。可以制成各种片剂形状（例如圆形、三角形、方形、菱形、多边 形或椭圆形）。
[0097] 不论如上所述，包含崩解剂、生物粘附剂（或其它提供膨胀功能的赋形剂）的本发 明组合物应为基本上不含水的（例如，以基于制剂的总重量的重量计约20%以下）。"过早 发生的"水合作用将严重降低使用中片剂的效力并且可能导致活性成分的过早溶解对于本 领域技术人员来说是显而易见的。
[0098] 本文在表述尺寸（例如片剂尺寸和重量、粒径等）、表面覆盖度（例如活性成分粒 子对于载体粒子的表面覆盖度）、量（例如组合物中个体组分或组合物中一种成分的相对 量以及活性成分和/或赋形剂的绝对剂量（包括比例））、温度、压力、时间、PH值、pKa值、 浓度等的情况下所采用的词语"约"，将被理解为这样的变量是近似的，并且可以偏离本文 所限定的数值的±10%，例如±5%且优选±2% (例如±1% )而变化。本文在表述药代 动力学特性（c_、t_、AUC)等的情况下所采用的词语"约"，将被理解为这样的变量是近似 的，并且可以±15%，例如±10%而变化。
[0099] 可以通过本领域技术人员已知的适当的给药方式施用本发明组合物。例如，可以 将舌下片剂置于舌头下，通过周围的黏膜吸收活性成分。
[0100] 本发明组合物可能产生阿芬太尼以完全不可预期的、并且是药学上有用的方式的 吸收特征。通过观察本发明组合物，例如，相比于含有芬太尼的现有技术制剂，本发明组合 物可以展现更快的起效、和/或更高的生物利用度。这使得本发明组合物非常适合于所计 划的指标（例如，短效且快速消除疼痛的止痛产品）。
[0101] 根据本发明的另一方面，其进一步提供一种治疗疼痛，例如中度至重度和/或短 期疼痛的方法，所述方法包含向需要该治疗的人类患者舌下施用药物组合物，所述药物组 合物包含约30 i! g至约3, 000 i! g之间（例如约100 i! g至约2, 000 i! g之间）的阿芬太尼 或其药学上可接受的盐，其中所述施用产生具有以下特征的所述施用后的血药浓度-时间 曲线：
[0102] ⑴所述施用后约5 (例如约10)至约25分钟之间的t_ (达到最大血药浓度的时 间）；和/或
[0103] (ii)所述施用后不大于约480分钟（例如约300分钟）的tlast (最后可测量的血 药浓度的时间）；和，任选地，
[0104] (iii)每mL血楽中约1 (例如约10)至约IOOng之间的Cniax (最大血药浓度）。
[0105] 所述方法可以进一步产生具有约40%以下的Cmax变动系数的所述施用后的血药 浓度-时间曲线。
[0106] 对于含有约700 i! g阿芬太尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述方法可 以进一步产生具有以下特征的所述施用后的血药浓度-时间曲线：
[0107] (a)约150ng. min/mL的施用后从0时至约30分钟（因此代表早期吸收相期间的 系统吸收）的AUC (血药浓度-时间曲线下面积）；和/或
[0108] (b)约1，500ng. min/mL的基于消除速率常数的从0时至无穷大所推测的最后的浓 度的 AUC(AUCQ_inf);和 / 或
[0109] (c)约50%以下的AUC变动系数。
[0110](本领域技术人员将理解，如果阿芬太尼/盐的剂量从约700 y g开始相应的增加 /减少，则上述AUC相关的值（a)至（c)将成比例地增加/减少）。
[0111] 另外，当在本发明组合物中舌下施用的阿芬太尼的绝对生物利用度可以为约70% 和/或约40 %在第一个小时内被吸收。
[0112] 可以应用根据本发明的方法来治疗或预防疼痛，特别是中度至重度疼痛，其可以 是短效和/或与诊断、外科手术和/或护理相关程序有关。在后者的情况下，可在所述诊断、 外科手术和/或护理相关程序之前立即（例如不大于约20分钟，例如约5至约10分钟之 间）施用本发明组合物。
[0113] 所述方法可以包含使用如本文所定义的本发明组合物。
[0114] 疼痛，包括中度至重度和/或短期（或短持续）疼痛（其可以与诊断、外科手术和 /或护理相关程序有关或无关）的"治疗"包括治疗性治疗，以及症状处理和姑息疗法。然 而，与诊断和/或外科手术程序相关的疼痛的"治疗"还指防止或预防另外与诊断和/或外 科手术程序有关的疼痛。
[0115] 根据本发明，可以将阿芬太尼或其盐与一种或多种其它镇痛药物，例如阿片类药 物（其可以舌下（例如丁丙诺啡）或口服施用）或者其它口服镇痛药（例如NSAID)。还可 以将阿芬太尼/盐与镇静剂（例如苯二氮平类药物）或a 2受体激动剂（例如氯压定、右 旋美托咪啶或氯胺酮）组合。可以将阿芬太尼/盐与其它药物组合用于本发明组合物中或 用于分开的联合治疗。
[0116] 本发明组合物有用于治疗疼痛，例如中度至重度和/或短期疼痛，例如与痛苦的 诊断、外科手术和/或护理相关程序有关的疼痛。
[0117] 当采用本发明组合物治疗或预防与诊断、外科手术和/或护理相关程序有关的疼 痛时，优选在所述诊断或外科手术程序之前立即（例如，不大于约20分钟，例如约5至约10 分钟之间）施用组合物。
[0118] 本发明组合物使得单位剂型的制备容易，并且对于生产是廉价的，并且其使得所 采用的活性成分能够迅速释放和/或经过黏膜，例如口腔黏膜迅速吸收，因此，使得症状迅 速缓解，正如上文所描述。
[0119] 本发明组合物还可以具有以下优势：它们可以使用已确定的制药工艺方法并采用 被批准用于食物或药物或属于食品法规管理的材料来制备。
[0120] 本发明组合物还可以具有以下优势：无论是用于治疗疼痛，例如中度至重度和/ 或短期疼痛（例如与诊断、外科手术和/或护理相关程序有关的疼痛）等，它们都可以相比 于现有技术已知的药物组合物更有效、更低毒、更快起效、更有力、产生更少的副作用、更易 被吸收、具有更好的患者接受性、具有更好的药代动力学特征、和/或具有其他有用的药理 学、物理学、或化学性质。

【专利附图】

【附图说明】
[0121] 通过以下实施例并参考所附的附图阐明本发明，其中图1显示含有阿芬太尼的舌 下片剂的各批次的化学稳定性比较；并且图2显示如临床试验所获得的，如下实施例5所述 制备的制剂的血药浓度-时间图的比较。

【具体实施方式】
[0122] 实施例1
[0123] 阿芬太尼舌下片剂一制成粒的载体粒子
[0124] (a)载体粒子
[0125] (i)由含有无水柠檬酸（细颗粒16/40级，DSM，瑞士，巴塞尔）和甘露醇 (Pearlitol?400DC，Roquette，Lestrem，法国）的制成粒的载体粒子制备八批次的载体粒 子（用于如下表1和2所确定的片剂批次1至8)。如下制备载体粒子。
[0126] 使用研杵和研钵手动研磨柠檬酸，然后过筛。在制粒中采用90 iim至180 iim之间 的粒径的级分。首先，按照以下的量：
[0127] (i) 0? 2502g 柠檬酸和 199. 8g 甘露醇；
[0128] (ii) I. 2524g柠檬酸和198. 8g甘露醇；和
[0129] (iii)2. 5109g 柠檬酸和 197. 5g 甘露醇；
[0130] 在小尺寸强力混合器（Braun电子式4261，Braun AG,德国）中干混合朽1檬酸和甘 露醇约1分钟。
[0131] 选择这些量以在最终的片剂中酌情提供以重量计0. 1%、〇. 5%和1%的柠檬酸含 量。
[0132] 然后，经过约1分钟加入约2.5% (w/w)的水。然后在加热箱中于60°C干燥湿颗 粒约17小时。然后，将干燥的颗粒过筛。从最终颗粒中移除粒径在710iim以上的级分。
[0133] (ii)另外制备两个批次的载体粒子，其中一个批次按照相同的湿法制粒过程但是 不使用任何柠檬酸（即，仅有甘露醇；200. 03g)，另一个批次使用干法制粒过程。采用第一 个批次制得片剂批次9,采用第二个批次制得片剂批次10,如下表1和2所确定的。
[0134] 再次研磨柠檬酸并过筛，并采用90i!m至ISOiim之间的粒径部分。在滚筒式搅拌 机中（Turbula，型号T2F，WAG，瑞士）干混合柠檬酸（2. 5492g)和甘露醇（97. 48g)15分钟。 选择这些量以提供最终片剂中以重量计2%的柠檬酸含量。
[0135] 然后，将硬脂酸镁（植物来源；0? 44g ;Peter Greven，Miinstereifel,德国；通过 0. 5mm尺寸的筛子过筛）加入到88. 52g甘露醇/柠檬酸混合中，并且持续混合2分钟。使 用配备20_圆形、平面冲头的单冲床（Korsch EK-0)将粉末压缩成团块以得到约1.9_宽 和90N抗碎强度的团块。然后，磨碎团块，首先过1，560 ii m尺寸的筛，然后过710 ii m的另 一个筛。弃除710 以上尺寸的级分。
[0136] (b)在具有IOOmL DUMA容器的滚筒式搅拌机中，于75rpm，将含有上述载体粒子共 混物之一的制成粒的载体（其量示于下表1)与微粒化的阿芬太尼盐酸盐（其量示于下表 I ;Johnson Matthey，West Deptford，NJ，US ;基于体积的平均粒径（直径）2. 360 u m) -起 混合持续20小时。
[0137] 然后，在滚筒式搅拌机中，将得到的相互作用混合物与微晶纤维素（3. 35g; Prosolv?SMCC90(粒径规格限制：d (10)-25-46 iim，d (50)-98-146 iim，d (90)-195-276 iim; JRS Pharma，Rosenberg，德国])、交联竣甲基纤维素纳（0? 261g ;AcDiSol?，FMC Biopolymer，Cork,爱尔兰；约50 ii m的大约粒径）和无水磷酸三钠（细颗粒；0? 75g或lg, 以分别提供最终片剂中3%或4%的适当量，Budenheim，德国）一起混合持续另外的30分 钟。
[0138] 然后，向该混合物中加入硬脂酸镁（0. 125g ;通过0. 5mm尺寸的筛子过筛）并且在 滚筒式搅拌机中继续混合另外的2分钟。
[0139] 然后，使用配备6mm圆形、平面、斜边冲头的单冲床（Korsch EK-0)将最终的粉末 混合物压制成片剂，以得到最终片剂重量为70mg以及片剂抗碎强度为20N的片剂。
[0140] 如下表1所述，制备了不同批次的片剂。
[0141] 表 1
[0142]

【权利要求】
1. 一种适合于舌下递送的药物组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含： (a) 阿芬太尼或其药学上可接受的盐的微粒，所述微粒存在于更大的载体粒子的表 面； (b) 水溶性弱碱；和 (c) 弱酸化合物，所述酸与阿芬太尼或其盐的微粒存在于均匀混合物中。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中弱酸性材料的粒子存在于载体粒子中，以使得 所述载体粒子包含： (i) 所述酸材料；和 (ii) 另一种载体粒子材料的复合体。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述弱酸性材料的粒子存在于所 述载体粒子的表面。
4. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述酸是柠檬酸。
5. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述水溶性弱碱包含磷酸盐，例如磷 酸三钠。
6. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述载体粒子包含甘露醇。
7. 根据前述权利要求任一项所述的药物组合物，其进一步包含崩解剂。
8. 根据权利要求7所述的组合物，其中所述崩解剂是超崩解剂，其选自交联羧甲基纤 维素纳、羧基乙酸淀粉钠、交联聚维酮或其混合物。
9. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其为适合于舌下施用的片剂形式。
10. -种制备如权利要求1至9任一项所定义的组合物的方法，其包括干混合载体粒子 和阿芬太尼或其盐。
11. 一种制备如权利要求9所定义的舌下片剂的方法，其包括直接压制或压实如权利 要求1至8任一项所定义的组合物。
12. -种治疗疼痛的方法，所述方法包括向患有疼痛或对疼痛敏感的人施用如权利要 求1至9任一项所定义的组合物。
13. -种根据权利要求1至9任一项所定义的组合物，其用于治疗疼痛的方法中。
14. 根据权利要求1至9任一项所定义的组合物在制备用于治疗疼痛的方法中的药物 中的用途。
15. 根据权利要求12所述的方法，根据权利要求13所述的组合物，或根据权利要求14 所述的用途，其中所述疼痛是中度至重度疼痛。
16. 根据权利要求15所述的方法、组合物或用途，其中所述治疗是短期的。
17. 根据权利要求15或权利要求16所述的方法、组合物或用途，其中所述疼痛与诊断、 外科手术或护理相关程序有关。
18. 根据权利要求17所述的方法、组合物或用途，其中在所述程序之前不超过约20分 钟施用所述组合物。
19. 一种根据权利要求12或15至18任一项所定义的疼痛的治疗方法，其中所述方 法包括向需要治疗的人类患者舌下施用药物组合物，所述药物组合物包含约30 ii g至约 3, 000 y g之间的阿芬太尼或其药学上可接受的盐，其中所述施用产生具有以下特征的所述 施用后的血药浓度-时间曲线： (I) 所述施用后约10至约25分钟之间的t_(达到最大血药浓度的时间）；和/或 (II) 所述施用后不超过约300分钟的tlast(最后可测量血药浓度的时间）；和，任选地， (III) 每mL血楽中约10至约100ng的Cmax(最大血药浓度）。
20.根据权利要求19所述的方法，其包括施用权利要求1至9任一项所定义的组合物。
【文档编号】A61K9/16GK104427978SQ201380022630
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年5月1日 优先权日:2012年5月2日
【发明者】A·彼得松, E·施万, B·约翰松 申请人:奥瑞克索股份公司