使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的制作方法

使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的制作方法
【专利摘要】通过使用葡萄籽提取物调节受试者中氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的方法，所述方法用于调节罹患代谢综合征(MetS)的受试者餐后的氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低。
【专利说明】使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降 低
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本发明要求以下2012年4月10日提交的美国临时专利申请号：61/622, 339和以 下2013年3月15日提交的美国非临时专利申请号：13/841,673的权益。这些申请的内容 通过引用整体并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及葡萄籽提取物调节患者、特别是罹患代谢综合征的患者中氧化应激、 炎症和胰岛素敏感度降低的用途。
[0004] 发明背景
[0005] 代谢综合征（Met. S)是工业化国家日益增长的医学问题，并且当存在以下因素中 的三个时即被诊断：腹部肥胖、升高的血浆甘油三酯、低血清高密度脂蛋白（HDL)浓度、升 高的血压和升高的血糖。该综合征与胰岛素抵抗、受损的葡萄糖控制、致动脉粥样化的血脂 障碍、氧化应激和升商的心血管风险有关。
[0006] 已知代谢综合征（MetS)的一个特征胰岛素抵抗与葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖 降低有关。容易利用的碳水化合物和脂肪高的膳食的消耗引起糖血和脂血以及氧化应激、 炎症和胰岛素抵抗标志物的餐后增加。
[0007] 已经显示高血糖在体外和体内通过增加特别是脂肪组织中的内源性活性氧类 (ROS)的生成而产生细胞氧化应激。增加的ROS转而通过激活核因子-κ B (NF- κ B)转录复 合物而促进炎症，导致许多编码促炎性细胞因子的基因表达。
[0008] 认为氧化应激和炎症在包括粥样硬化和糖尿病在内的几种疾病病变中发挥关键 作用。氧化应激损害肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取，并且减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，导 致延长的高血糖、增加的糖化终产物和内皮功能障碍，这所有都促成粥样硬化的发展。因为 胰岛素抵抗在糖尿病发展之前出现，用于减少胰岛素抵抗并提高葡萄糖控制的早期介入策 略可以减轻对血管的不利影响以及小和大血管疾病的风险。减少胰岛素抵抗并提高葡萄糖 控制的一种可能方法是增强机体的抗氧化状态。
[0009] 如之前描述的容易利用的碳水化合物和脂肪高的膳食的消耗导致氧化应激、炎 症和胰岛素抵抗标志物的餐后增加（参见，Burton-Freeman等人.I, (Burton-Freeman Bj Talbot Jj Park Ej Krishnankutty S，Edirisinghe I. , Mol Nutr Food Res. 2012 年 2 月 14 日.doi :10. 1002/mnfr. 201100649.[印刷之前的电子出版]PubMed PMID : 22331646) ;Burton-Freeman等人.II，（Burton-Freeman B，Linares A，Hyson D，Kappagoda Τ·，J Am Coll Nutr. 2010 年 2 月；29 (I) :46-54);和 Edirisinghe 等人，（Edirisinghe I,Banaszewski Kj Cappozzo Jj Sandhya K，Ellis CL,Tadapaneni R，Kappagoda CT，Burton-Freeman J Nutr.2011 年9 月；106(6) :913-22)·)。这些变化在其中 胰岛素功能受损、例如MetS(REF)的状态下加强。已经表明，水果和蔬菜，特别是具有较高 多酚含量的那些，由于其调节外周组织中氧化和炎性应激的能力而对人体健康具有有利 影响（参见，Rahman I.，Nutr Rev. 2008 年 8 月；66Suppl I :S42_5 ;和 Rahman I, Biswas SK, Kirkham PA, Biochem Pharmacol. 2006 年 11 月 30 日；72(11) :1439-52.)。葡萄籽是 多酚的浓缩来源，并且已经因其抗氧化能力和生物效应而受到相当关注（参见，Leifert WR 1Abeywardena MY. , Nutr Res 2008 ；28 :729-37 ；Chis IC1Ungureanu MI1Marton 200-4 ；Meeprom A, Sompong ff, Suwannaphet ff, Yibchok-anun S, Adisakwattana S., Br J 恥廿.2011年10月；106(8):1173-81;和灯111￥，〇1〇1￥，他111!1，>〇叩批，1^6了.，了]^(1 Food. 2012年3月8日。[印刷之前的电子出版]PubMed PMID :22400909.)。
[0010] 需要调节具有代谢综合征（Met. S)的患者的氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低 的方法。本文提供了一种方法，包括在罹患Met. S的患者饮食中快速补充葡萄籽提取物 (GSE)以在消耗促氧化高碳水化合物中度脂肪膳食之后改善抗氧化状态和受损的胰岛素作 用。
[0011] 发明概述
[0012] 在一个实施方案中，本发明提供了一种调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感 度降低或其组合的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于调节罹患代谢综合征的受试者餐后 的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的药物组合物，包含葡萄籽提取物和药学可 接受的赋形剂。
[0014] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗罹患代谢综合征的受试者的方法， 包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患代谢综合征 的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。这种方法还可以包括治疗或 预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中Π 型糖尿病。
[0015] 在另一个实施方案中，提供了治疗有效量的葡萄籽提取物用于调节受试者中氧化 应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的用途。
[0016] 在另一个实施方案中，提供了葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防代谢综合征 的药剂的用途。
[0017] 在另一个实施方案中，提供了葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防前期糖尿病 和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病的药剂的用途。
[0018] 附图简述
[0019] 图1 :示例说明餐后血浆氧自由基吸收能力（ORAC)值。（A)亲水性ORAC值和（B) 亲脂性ORAC值。值代表在含有葡萄籽提取物（GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐 膳食之前和之后各个时间点的平均血浆ORAC值及其垂直条表示的标准误差。如通过曲线 下增加的阳性面积评估的亲水相餐后ORAC值在含有GSE的膳食之后与安慰剂相比显著增 力口（**Ρ〈0· 01，η = 12)。
[0020] 图2 :示例说明餐后血浆氧化的LDL(OxLDL)浓度。值代表在含有葡萄籽提取物 (GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆Ox-LDL 浓度及其垂直条表示的标准误差。5小时时间点的餐后OxLDL浓度在GSE中与安慰剂相比 显著减少（**Ρ〈〇· 01，η = 12)。
[0021] 图3 :示例说明餐后血浆炎性标志物。（A):白介素-6(IL-6) (B):肿瘤坏死因 子-a (TNF-α )。值代表在含有葡萄籽提取物（GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐 膳食之如和之后各个时间点的平均血菜 IL-6或TNF-α浓度及其垂直条表不的标准误差。 如通过曲线下阳性面积评估的餐后血浆IL-6或TNF- α浓度在含有GSE的膳食之后与安慰 剂相比没有显著差异（Ρ>〇. 05, η = 12)。
[0022] 图4 :示例说明餐后血浆葡萄糖浓度。值代表在含有葡萄籽提取物（GSE)或安慰 剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆葡萄糖浓度及其垂 直条表示的标准误差。如通过曲线下总面积评估的餐后葡萄糖浓度在含有GSE的膳食之后 与安慰剂相比显著降低（*Ρ〈〇. 05, η = 12)。
[0023] 图5 :示例说明餐后血浆胰岛素浓度。值代表在含有葡萄籽提取物（GSE)或安慰 剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆胰岛素浓度及其垂 直条表示的标准误差。如通过曲线下总面积评估的餐后葡萄糖浓度在含有GSE的膳食之后 与安慰剂相比没有显著差异（Ρ>〇. 05, η = 12)。
[0024] 详述
[0025] 本文提供了一种方法，包括在罹患Met. S的患者饮食中快速补充葡萄籽提取物 (GSE)以在消耗促氧化高碳水化合物中度脂肪膳食之后改善抗氧化状态和受损的胰岛素作 用。一个实施方案提供了调节受试者中氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的方法，包括给 所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物（GSE)。还提供了治疗罹患代谢综合征的受试 者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患 代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。这种方法还可以 包括治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病。
[0026] 如本文所述，认为高脂肪含量膳食是其40%或更多卡路里源于脂肪的膳食。因此， 认为高脂肪含量饮食是其每日40%或更多卡路里摄入来自脂肪的饮食。认为中度脂肪含量 膳食或每日饮食是其中30%至40%卡路里源于脂肪的膳食或每日饮食。正常脂肪含量膳 食或每日饮食是其中25%至30%卡路里源于脂肪的膳食或每日饮食。
[0027] 如本文使用的，术语"受试者"指18岁年龄或更老和/或具有18. 5以上、例如18. 5 和40kg/m2之间的体重指数的人。如本文使用的术语"生物利用度"指其活性成分或活性 部分从药物产品吸收并在作用部位变成可利用的速率和程度。例如，可以通过本领域技术 人员已知的任何药代动力学参数来确定药物组合物的生物利用度。此类参数的实例包括： t1/2(半衰期）、Cmin(最低血浆浓度）、Cmax(最大血浆浓度）和AUC(曲线下面积）。AUC可以 是例如血浆/血清/血液浓度-时间曲线下面积。AUC可以是例如AUC Q_t，AUCchoo15 AUCQ_t 可以是例如从时间零至时间t的AUC，其中t是个体制剂具有可测浓度的最后时间点。
[0028] "治疗有效量"表示葡萄籽提取物的量，当施用给受试者时，在调节受试者的氧化 应激、炎症和/或胰岛素敏感度降低方面足以具有有益作用。"治疗有效量"会根据病症及 其严重度、待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
[0029] GSE的饮食补充改善了在被诊断患有Met. S的人类受试者消耗高脂肪膳食诱导的 氧化应激之后的抗氧化状态和受损的胰岛素抵抗。具体地，消耗容易利用的碳水化合物/ 脂肪高的饮食增加了餐后氧化应激并减少了胰岛素反应，并且受试者饮食中GSE的加入可 能通过减少具有Met. S的人类受试者中的氧化应激而恢复了胰岛素作用。Met. S是心血管 疾病（CVD)的主要风险因素之一。氧化应激、炎症和胰岛素抵抗是与CVD相关的共同特征。
[0030] GSE是多酚富集的提取物，富含单、寡和多聚多酚，具有复杂聚合物和简单酚化合 物的独特分布。体内活性化合物可能不是提取物中存在的天然化合物。它们更可能是天 然化合物衍生的代谢物。多酚化合物在体内是广泛轭合的，并且非轭合的代谢物最通常仅 占循环代谢物的小部分。这在葡萄衍生产品的情况下是特别明显的，葡萄衍生产品是单聚 体的，并且通常在吸收期间被肠微生物群改变。因此，生物利用度可能由于差的代谢物检 测和鉴别而被低估。如 Sivaprakasapillai 等人（Sivaprakasapillai B. ,Edirisinghe I·，Randolph J·，Steinberg F·，和 Kappagoda T.，Metabolism(2009) ;58(12), pp 1743-1746)所述，GSE中的一种化合物儿茶素被吸收入血并在摄入后90-120分钟观察到最 大血浆浓度（Cmax)。
[0031] 已经显示葡萄糖和脂肪高的膳食消耗导致的餐后氧化应激为粥样硬化病变和糖 尿病和肥胖症的其他慢性疾病状态的主要因素。这与如下发现一致：容易利用的碳水化 合物和脂肪高的膳食消耗导致氧化应激标志物的餐后增加，并且胰岛素抵抗与此观察一致 (参见，Burton-Freeman 等人 I，Burton-Freeman 等人 II，和 Edirisinghe 等人）。而且，分 别在膳食之后30和180分钟发现了峰值血浆葡萄糖和甘油三酯浓度。
[0032] 在本文提供的方法的一个实施方案中，在膳食之前60分钟施用GSE，以在受试者 峰值血糖时间的血液中具有显著量的GSE化合物/代谢物。也可以在受试者消耗膳食之前 5分钟至180分钟、优选30分钟至120分钟、更优选60分钟至120分钟、甚至更优选60分 钟至90分钟施用GSE。在如本文提供的使用GSE的这种方法中，调节具有MetS的人中与单 一高脂肪膳食相关的氧化应激。不受理论束缚，此类反应可能与降低的餐后葡萄糖浓度和 未改变的血楽胰岛素分布相关。
[0033] 认为氧化应激在作为心血管疾病前身的血糖控制发病和脂质代谢疾患中起作用。 认为源于植物食物的多酚化合物在通过其抗氧化活性预防这些疾病中发挥其有益作用， 但是这些作用的潜在精确机制还未确定。在本文描述的方法中，GSE的施用导致血浆中餐 后抗氧化活性（如亲脂和亲水级分两者的ORAC值所定义的）的增加和氧化的LDL浓度 的相应减少。在Leighton等人报道的研究中（Leighton F, Cuevas 0·，Guasch V，Perez D. D. , Strobel P. , San Martin A. , Urzua IL，Diez M. S. , Foncea R. , Castillo 0. , Mizon C. , Espinoza Μ. A. , Urquiaga I. , Rozowski J.，Maiz Α·，和 Germain Α·，Drugs Exp. Clin. Res. (1999) ;25 (2-3)，ρρ 133-141.)，描述了补充红色葡萄酒的高脂肪饮食与其基线值相 比显著增加了血浆总的抗氧化活性。如被非侵入性评价为肱动脉的流动介导的血管反应性 的内皮功能也受到高脂肪饮食的抑制。Leighton等人描述了与高脂肪饮食相关的氧化应激 和内皮功能丧失在补充葡萄酒之后正常化。几项其他研究解决了这些变化中涉及的潜在机 制。Serafini 等人（Serafini M, Maiani G,和 Ferro-Luzzi A.，J Nutr. 1998 年 6 月；128(6): 1003-7)描述了无乙醇的红葡萄酒的摄入可以引起血浆总自由基捕获抗氧化参数（TRAP) 值和多酚浓度在摄入后50分钟显著增加。Neri等人（Neri S, Signorelli SS, Torrisi B,Pulvirenti D,Mauceri B, Abate G,Ignaccolo L,Bordonaro F, Cilio D,Calvagno S, Leotta C.，Clin Ther. 2005 年 11 月；27(11) :1764-73)描述了具有 2 型糖尿病的患者和 具有葡萄糖耐量降低（IGT)的患者在中度脂肪饮食之后氧化-还原平衡、NO生物利用度和 非血栓形成内皮因子的变化。然而，所有受试者的这些餐后变化在标准抗氧化剂补充15天 之后逆转。而且，如Sivaprakasapillai等人所述，在消耗300mg/d的GSE持续4周的Met. Sy受试者中评价了血浆Ox-LDL浓度与其基线的反相关。在安慰剂组中没有发现这些差异。 [0034] 过多的卡路里摄入和减少的体力活动诱导了胰岛素抵抗的状态。当β细胞不再 能够通过充分增加胰岛素生成而抵偿胰岛素抵抗时，出现葡萄糖耐量降低，特征为过度的 餐后高血糖。如果葡萄糖耐量降低继续，其可能发展成为明显的糖尿病。胰岛素抵抗、葡萄 糖耐量降低和糖尿病是心血管疾病发展的主要因素。所有这些病症还伴随氧化应激的出 现，并且氧化应激可能是胰岛素抵抗发展的一种机制。在本文描述的调节氧化应激、炎症、 胰岛素敏感度降低或其组合的方法中，可以在消耗GSE的受试者中实现与安慰剂组相比显 著减少的餐后葡萄糖反应。然而，餐后胰岛素水平在GSE和安慰剂组之间保持不变。本文 描述的在消耗膳食之前给受试者施用GSE的方法改善了胰岛素功效。
[0035] 胰岛素信号传导在氧化应激状态下受损，并且已经显示多酚逆转氧化应激诱导的 胰岛素信号传导受损。不受理论束缚，在本文描述的方法中，GSE对减少的血浆葡萄糖的作 用可以通过改善的胰岛素经济而介导，可能是通过调节细胞氧化还原状态，改善胰岛素信 号传导。氧化应激可以增加胰岛素受体基底I(IRS-I)蛋白分子中丝氨酸（Ser-307)磷酸 化。已经描述了 IRS-I的丝氨酸磷酸化可能抑制胰岛素介导的下游信号传导，导致葡萄糖 吸收减少。这样，Sandhya等人报道的体外研究描述了在氧化应激状态下用草莓提取物处 理骨骼肌细胞可以减少IRS-I、Ser-307磷酸化，并增加 IRS-I、Tyr磷酸化，胰岛素介导的下 游信号传导的刺激机制（参见，Sandhya K.等人（Sandhya K, Tada paneni R, Banaszewski Kj Cappozzo J，Edirisinghe I，Burton-Freem an Β·，The FASEB Journal 2010 ;24 : 541. 13)。在超重的男人和女人中，具有高碳水化合物-中度脂肪膳食的草莓饮料的消耗与 消耗具有安慰剂饮料的膳食相比显著减少了餐后胰岛素反应，同时葡萄糖反应在治疗之间 没有差异（参见Edirisinghe等人）。而且，Stull等人，2010描述了在使用高胰岛素正 常血糖钳夹术补充蓝莓8周之后肥胖、非糖尿病和胰岛素抵抗受试者中增加的胰岛素敏感 度（Stull AJ，Cash K C，Johnson WD，Champagne CM, Cefalu WT. J Nutr. United State s， 2010 :1764-8),并且Brasnyo等人描述了红葡萄酒中发现的白藜芦醇（一种均二苯乙烯多 酚）改善了具有Π 型糖尿病的人类受试者的胰岛素敏感度（Brasnyo P, Molnar GA, Mohas M等人Br J Nutr.Engla nd，2011:383-9)。利用本文描述的方法使用所述GSE提供了，在 消耗膳食之前施用GSE改善了胰岛素抵抗。
[0036] 高脂肪饮食的消耗可以导致餐后血脂障碍，导致免疫细胞的活化和免疫细胞基因 表达谱的变化。然而，在本文描述的方法中，如通过血浆IL-6和TNF-水平评价的餐后炎 症标志物在对GSE消耗的响应中不受影响。Perez-Herrera等人描述了多酚可以通过抑 制核因子 _KB(NF_kB)途径而抑制炎性反应（Perez-Herrera A,等人.，Mol Nutr Food Re s. 2011 年 12 月 9 日· doi :10. 1002/mnfr. 201100533.[印刷之前电子出版]PubMed PMID :22162245)。而且，Blanco-Colio 等人（Blanco-Co Iio L.M·, Valederrama M.,和 Alvarez-Sala LA.，Circulation 2000 ;102 :pp 1020-1026)描述了在脂肪富集的膳食之 后，外周血液单核细胞（PBMC)中的NF-kB活化在360分钟得到最大刺激，并保持刺激540 分钟；而与膳食一起消耗红葡萄酒预防了 360和540分钟的NF-k B活化，并且使用可选的 醇（伏特加）饮料没有观察到作用。
[0037] 这样，在一个实施方案中，本发明提供了调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏 感度降低或其组合的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。优选地，所 述受试者是罹患代谢综合征（MetS)的患者。具体地，本发明方法在罹患MetS的受试者消 耗中至高量容易利用的碳水化合物和/或脂肪的膳食之后调节氧化应激、炎症、胰岛素敏 感度降低或其组合。优选地，受试者的氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低通过受试者消耗 促氧化的高碳水化合物中度脂肪膳食而被诱导。氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低的水 平在消耗高脂肪含量膳食之后的受试者中可能甚至更高，本文提供的发明减少或减轻其作 用。
[0038] 本文提供的方法因为其对胰岛素敏感度和葡萄糖减少的餐后作用而对代谢综合 征（MetS)患者是有利的，而且在预防和/或治疗糖尿病前期罹患MetS的受试者的II型糖 尿病中也是有利的。这样，在本发明另一个实施方案中，提供了治疗罹患代谢综合征的受试 者的方法，包括给受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患代谢 综合征的受试者的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合，而且还包括治疗或预防糖 尿病前期并罹患代谢综合征的受试者的Π 型糖尿病。
[0039] 在受试者消耗膳食之前给受试者施用葡萄籽提取物（GSE)。优选地，GSE在受试者 消耗膳食之前5分钟至180分钟、更优选30分钟至120分钟、甚至更优选60分钟至120分 钟、甚至更优选60分钟至90分钟施用。施用的GSE的量根据诸如以下参数而可变化：受试 者体重，受试者罹患的疾病严重度和阶段，受试者预期消耗的膳食的脂肪和容易利用的碳 水化合物的含量。优选地，对于中至高的容易利用的碳水化合物和/或脂肪含量膳食，在其 消耗之前施用给受试者剂量IOOmg至lOOOmg、优选剂量200mg至500mg、更优选剂量200mg 至400mg、甚至更优选剂量300mg的葡萄籽提取物。优选地，每日施用给受试者的GSE的总 剂量是IOOmg至lOOOmg，更优选200mg至500mg。可以胶囊、片剂、粉剂、饮料中、食物中、作 为营养药物（neutraceutical)、凝胶糖（gummies)中和作为许多食品的形式提供GSE的剂 量。
[0040] 葡萄籽提取物是包含前花青素和花青素的多酚提取物。适当的葡萄籽提取物是 包含单体、二聚体、三聚体、四聚体、五聚体的多酚提取物，并且可以含有其他寡聚体和聚合 物。适合用于本文描述的方法的GSE可以根据美国专利号6, 544, 518 ("'581专利"）中描 述的提取方法制备，其内容通过引用整体并入本文。一般而言，'581专利描述了涉及以下步 骤的热水提取过程。在步骤（1)中，干燥或新鲜的葡萄籽可以用热水加热足以提取大部分 多酚的时间。可以采用140-212 °F、优选160-212 °F、更优选180-212 °F、更优选190-212 °F 的温度，持续约1-6小时。加热时间可以相对于使用的温度而变化。一般而言，较低的温度 需要较长的提取时间。在步骤（2)中，通过经金属筛网排水，可以将粗的葡萄籽-水提取物 与废弃籽分离。然后可以冷却提取物并用任何适当的可商业途径获得的溶解果胶的酶，例 如Novo Nordisk生产的l5eetinex? Ultra SP-L，以约50_200ppm的浓度处理，以分解细胞 壁成分。优选地，籽水提取物可以在80-120 °F温度下经酶处理两小时的时段。可选地，籽 水提取物可以在约40-50 T下酶处理7-14天或更长时间。在步骤（3)中，得到的浑浊籽提 取物可以用酸、优选矿物酸、更优选用硫酸酸化至大约1. 5-2. 5的pH，并允许反应约1小时 至约2天。可以冷却酸化的提取物达数周以允许大分子（包括蛋白质和其他多糖）沉降。 然后可以使用硅藻土过滤冷却的酸化提取物以产生澄清的籽提取物。还可以使用其他过滤 助剂，例如珠光体。
[0041] 适合用于本文描述的方法的葡萄籽提取物是包含没食子酸的多酚提取物，其一些 或全部可以是没食子酸化表儿茶素形式。此类没食子酸化四聚体的实例以下述结构显示：
[0042]
【权利要求】
1. 一种调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的方法，包括给所述 受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是罹患代谢综合征（MetS)的患者。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低通过 受试者消耗促氧化的高碳水化合物、中度脂肪膳食而被诱导。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中餐后的氧化应激、炎症或胰岛素敏感度 降低被调节。
5. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在患者消耗膳食之前 给受试者施用。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在受试者消耗膳食之前5分钟 至180分钟之间施用。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在受试者消耗膳食之前30分钟 至120分钟之间施用。
8. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的葡萄籽提取物以每日 100mg至lOOOmg所述葡萄籽提取物的剂量施用。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述剂量是200mg至400mg之间的所述葡萄籽提 取物。
10. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中受试者中的胰岛素敏感度增加。
11. 根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包 含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11 %单体、4-9%二聚体、2-4%三聚体、1-4%四聚 体、1%或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述葡萄籽提取物具有0-2重量％游离没食子 酸。
13. 根据权利要求11或12所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含12重量％或更多 的没食子酸表儿茶素单元。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含5. 7%总没食子酸、 6. 7%儿茶素、4. 8%表儿茶素、34. 4%二聚体B和46. 1%聚合物。
15. -种用于调节罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低 或其组合的药物组合物，其包含葡萄籽提取物和药学可接受的赋形剂。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包 含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11 %单体、4-9%二聚体、2-4%三聚体、1-4%四聚 体和1%或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量。
17. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物具有0-2重量％游离 没食子酸。
18. 根据权利要求16或17所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含12重量％或更多 没食子酸表儿茶素单元。
19. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物包含5. 7%没食子酸、 6. 7%儿茶素、4. 8%表儿茶素、34. 4%二聚体B和46. 1%聚合物。
20. -种治疗罹患代谢综合征的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的 葡萄籽提取物。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包含表示 为表儿茶素当量的按％重量计4-11 %单体、4-9%二聚体、2-4%三聚体、1-4%四聚体、1 % 或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量，并且具有0-2 重量％游离没食子酸。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中在罹患代谢综合征的受试者中治疗餐后的氧化 应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。
23. 根据权利要求20所述的方法，其中所述方法包括治疗或预防前期糖尿病和罹患代 谢综合征的受试者中II型糖尿病。
24. 治疗有效量的葡萄籽提取物用于调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低 或其组合的用途。
25. 葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防代谢综合征的药剂的用途。
26. 葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中 II型糖尿病的药剂的用途。
【文档编号】A61K36/87GK104379157SQ201380026503
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月10日 优先权日:2012年4月10日
【发明者】C·卡帕哥达, B·伯顿弗里曼, I·艾迪瑞辛格 申请人:加利福尼亚大学董事会