专利名称：一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用的制作方法
一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及β -苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用。
背景技术：
糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用引起胰岛素绝对或者相对不足以及靶组织对胰岛素敏感度降低，从而导致蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱的综合症。目前全球糖尿病人数3. 47亿，中国高达9240万，占四分之一。糖尿病患者长期高血糖状态可导致多种并发症，如糖尿病性白内障、周围神经病变、视网膜病、肾脏病、动脉样硬化等。糖尿病并发症所致的高致死率和高致残率已成为严重的社会问题。从2001年起，连续5年，世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。研究普遍认为，糖尿病并发症与激活醛糖还原酶介导的多元醇代谢通路有关。
醛糖还原酶(EC. 1. 1. 1. 21，aldose reductase, ALR2)是多元醇代谢通路中的关键限速酶，催化葡萄糖转化为相应的还原产物山梨醇。在高血糖环境下，ALR2过表达， 造成山梨醇在细胞内不断蓄积，导致一系列糖尿病并发，如白内障、神经组织传导阻滞、 视网膜病变、肾脏病变、动脉样硬化等。因此，ALR2被认为是治疗糖尿病并发症的重要靶标。目前认为，ALR2抑制剂是防止糖尿病并发症的有效药物。先后有10余种ALR2抑制剂被批准上市，但由于临床上引起各种不良反应，而被撤出市场。目前，仅有依帕司他 (Epalrestat，Microlabs Ltd)在中国和日本销售。当前，在研发中的ALR2抑制剂包括 Ranirestat(Dainippon and Sumitomo Pharm,Phase III)、QR-333(Quigley Pharm, PhaseII)GRT-3983Y(Gruenenthal,Phase II)及 Fidarestat(Sanwa Kagaku Kenkyusho, PhaseIII)。
目前，临床使用的一些药物存在副作用及比较差的选择性。因此，针对这一药物靶标，研究开发高效低度的药物是必要的，我们基于虚拟筛选的方法发现了全新的、高选择性、低细胞毒的醛糖还原酶抑制剂。发明内容
本发明的一个目的是提供一种β -苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用；本发明的另一个目的在于提供一种含有上述苯丙氨酸类化合物的药物组合物及其在治疗和预防由醛糖还原酶引起的疾病方面的应用。
本发明通过下述方案达到上述目的
一种β -苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其中所述β -苯丙氨酸类化合物的结构式为
代码为 SYSU-22439S 的
权利要求
1. 一种苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其特征在于所述β-苯丙氨酸类化合物的结构式为
2.根据权利要求1所述的苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其特征在于&进一步被取代，其取代基为Cl 4的烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或卤素。
3.根据权利要求1所述的苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其特征在于化合物存在手性中心且为S构型。
4.根据权利要求1所述的苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其特征在于所述苯丙氨酸类化合物的结构式为
5.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的β -苯丙氨酸类化合物。
6.权利要求5所述的药物组合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于作为治疗和预防由醛糖还原酶引起的疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述由醛糖还原酶引起的疾病为糖尿病性白内障、周围神经病变、视网膜病、肾脏病或动脉样硬化。
全文摘要
本发明公开了一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用。它们作为醛糖还原酶(ALR2)抑制剂，表现出与上市药物依帕司他类似酶学活性，而且显示对与ALR2有很高同源性的醛糖还原酶(EC1.1.1.2,ALR1)高的选择性，细胞毒测试表明该类化合物具有很小的毒性。此类化合物可用于制备治疗或预防糖尿病并发症(糖尿病性白内障、周围神经病变、视网膜病、肾脏病、动脉样硬化)的药物。该β-苯丙氨酸类化合物的骨架结构通式如下所示其中，R1，R4，R5为氢；R2，R3为氢、烷基、烷氧基、巯基或卤素；R6为萘基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、四氢化萘基或吲哚基。
文档编号A61P13/12GK102512407SQ201110377528
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月23日 优先权日2011年11月23日
发明者徐峻, 王领, 顾琼 申请人:中山大学