用于控制形态和机械性能的医疗设备的后处理的制作方法

用于控制形态和机械性能的医疗设备的后处理的制作方法
【专利摘要】描述了一种涂覆的医疗设备的形成方法，其中将包括分散在聚合物或低聚物基质中的治疗剂的涂层施加到医疗设备的外表面。然后，将所述医疗设备后处理，来从涂层选择性除去相当大部分的聚合物或低聚物基质。然后，将后处理的涂层杀菌。
【专利说明】用于控制形态和机械性能的医疗设备的后处理
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月28日提交的美国临时专利申请号61/665, 758的权益和 优先权,通过引用将其全部内容并入至此。

【技术领域】
[0003] 本公开内容的实施方案涉及医疗治疗剂递送领域。本公开内容更具体的实施方案 涉及用于将治疗剂局部递送到正常或患病的体腔表面的方法和设备。

【背景技术】
[0004] 存在一类的医疗设备，所述设备可以根据目的全部或部分地插入到身体中，来传 递治疗剂。目的或者是将治疗剂局部传递到插入物在身体内的场所，或者是用治疗剂全身 淋洗。在局部递送的一种实现中，可能希望将治疗剂快速递送至身体组织，就像用一些治疗 剂（药物）涂覆的气囊导管的情况。在局部递送的另一种实现中，可能希望在数周或数月 期间，将治疗剂持续递送至身体组织，就像在药物淋洗支架中的情况。
[0005] 聚合物或低聚物经常用在涂敷基质的配方中，来包含并控制药物在组织中的传 递。在长期药物释放分布的情况下，聚合物可以是疏水的，来防止在身体水性环境中的溶 解，以便药物通过Fickian扩散从基质长时间地释放。在短期药物释放分布的情况下，聚合 物可具有亲水特性，以便在身体内部分溶解或快速溶胀，使得帮助将药物在大约几秒或几 分钟的短时间期间内传递至与体液接触的组织。
[0006] 采用喷洒技术或浸入涂覆法将涂覆基质和药物一般应用到医疗设备，然后是干 燥。然后将涂覆的医疗设备包装，并进行灭菌处理，来杀死在生产或包装期间可能已经留下 的任何微生物。
[0007] 环氧乙烷（EtO)灭菌通常用于将医疗或药物产品杀菌，所述医疗或药物产品可能 不能经受典型的高压锅灭菌的高温。传统的三相EtO灭菌处理概述为包括预处理阶段、杀 菌阶段和换气阶段。预处理阶段提供温度和湿度条件，来激励微生物走出冬眠。灭菌阶段 将医疗设备暴露于指定温度和压力下的EtO气体，以便杀死微生物。换气阶段除去EtO气 体，并且允许EtO气体解吸。
[0008] 附图的简要说明
[0009] 图1A-1B是根据本公开实施方案的插入到气囊导管导线腔中的心轴的截面侧视 图图解。
[0010] 图2是根据本公开实施方案的等离子预处理气囊导管的截面侧视图图解。
[0011] 图3-4是根据本公开实施方案的浸渍涂敷气囊导管的组合等距和剖视图图解。
[0012] 图5A-5B是根据本公开实施方案将涂覆的气囊加护套的侧视图图解。
[0013] 图6是根据本公开的实施方案，加护套的气囊导管在灭菌包装中的顶视图图解。
[0014] 图7是根据本公开的实施方案，在37°C下50/50甲醇/水的摇动浴中未溶解的紫 杉醇的量作为时间函数的溶解分布图。
[0015] 图8是根据本公开实施方案说明含碘量的SEM EDX图像。
[0016] 图9说明根据本公开的实施方案，不同气囊尺寸用的药物浓度。
[0017] 图10说明根据本公开的实施方案，不同气囊尺寸用的赋形剂重量百分数。
[0018] 图11说明根据本公开的实施方案，对于不同气囊尺寸根据USP〈905>的含量均匀 性的验收值（Acceptance value) (AV)。
[0019] 图12A是根据本公开实施方案，由可抽出的护套覆盖并且插入到体腔中的气囊导 管的未膨胀气囊的截面侧视图。
[0020] 图12B是根据本公开实施方案，接近于体腔内局部治疗剂递送的焦点区域的气囊 导管的未膨胀气囊的截面侧视图。
[0021] 图12C是根据本公开实施方案，在体腔内局部治疗剂递送的焦点区域的气囊导管 的膨胀气囊的截面侧视图。
[0022] 详细说明
[0023] 本公开的实施方案公开了一种形成涂覆的医疗设备的方法，其中将涂层施加到医 疗设备的外表面并后处理，相对于分散在涂层内部的治疗剂，来从涂层选择性除去赋形剂 的实质部分（例如聚合物或低聚物基质）。在该方式中，选择治疗剂、赋形剂和对赋形剂具 有所需选择性的溶剂系统，以便准确且可重复地调节治疗剂在医疗设备上所需的负载量， 同时维持合适的机械特性，以便在临床使用期间不损失涂层的功能。
[0024] 本文中参考附图来描述各个实施方案。然而，可以在没有一个或多个这些细节的 情况下，或者可以与其它已知的方法和结构组合一起，来实施某些实施方案。在下面的描述 中，为了提供对本公开的彻底了解，阐明了许多细节，例如具体的结构、组成和处理等。在其 它情况下，为了不会不必要地模糊本公开内容，对于公知的工艺和生产技术没有详细地描 述。遍及本说明书，说到"一个实施方案"或"实施方案"，是指：描述的与实施方案有关 的特定构造、结构、组成或特征，被包括入到本公开的至少一个实施方案中。因而，在遍及本 说明书的不同地方出现的短语"在一个实施方案中"或"在实施方案中"，不必然是指本公 开的相同实施方案。此外，特定的特点、结构、组成或特征可以按任何合适的方式结合到一 个或多个实施方案中。
[0025] 在实施方案中，形成涂覆的医疗设备的方法包括将涂层施加到医疗设备的外表 面。这个新鲜的涂层包括分散在聚合物或低聚物赋形剂涂层基质中的治疗剂。然后将新鲜 的涂层后处理，相对于治疗剂来从涂层选择性除去相当大部分的赋形剂。然后，将包括经后 处理的涂层的医疗设备杀菌。
[0026] 在一个方面，本公开的实施方案描述一种控制涂层生产的方式，其中在涂覆溶液 中包括聚合物或低聚物赋形剂，来通过浸渍涂敷将所需药物剂量负载到医疗设备上，之后 是在后处理操作中选择性除去聚合物或低聚物赋形剂。所得的经后处理且杀菌的涂层，提 供了具有〇. 1-10 y g/mm2药物浓度（如本文中使用的，药物浓度是在充气（inflation)到 标称充气压力（NIP)下的）的均一组织剂量，或者更具体为0.7-3. Oil g/mm2。在实施方案 中，所得经后处理且杀菌的涂层具有大约2. g/mm 2±0. g/mm2的药物浓度。
[0027] 在涂覆操作期间，聚合物或低聚物赋形剂可以提供所需的溶液粘度，所述粘度 用于形成涂层并将药物负载到涂层中。湿的膜构造或涂层厚度，是溶液粘度至2/3次方 (power)的函数。因此，更高的溶液粘度提供更高的薄膜厚度，这使得每医疗设备单位表面 积能有更高的药物剂量。已经注意到的是：在例如将治疗剂局部递送来治疗或抑制再狭窄 的应用中，可能需要大于约0. 7 i! g/mm2的药物浓度，来提供临床效力，并且需要具有大于30 重量％ (甚至高达80重量％ )聚合物或低聚物非挥发性组分（即，不包括溶剂，且包括药 物和赋形剂），来实现在涂层中大于约〇. 7 y g/mm2的该药物浓度。
[0028] 在实施方案中，后处理包括：在预定量的时间、温度和取向下，将涂覆的医疗设备 浸渍到溶液中，来控制涂层基质赋形剂相对于治疗剂的选择性除去。与本公开的实施方案 一致，以比治疗剂明显更高的量来选择性除去涂覆的基质赋形剂（按照在后处理期间除去 的赋形剂总重量除以在后处理期间除去的治疗剂总重量来测量）。在实施方案中，选择性 除去为至少5倍数量（例如，在后处理期间，相对于除去1 y g治疗剂，除去5 y g总的赋形 剂）。在实施方案中，选择性除去为总赋形剂对治疗剂至少10倍的量，或者更具体为至少 20倍。在实施方案中，选择性除去高达40倍。
[0029] 随着选择性增加，对在后处理后的治疗剂的相对组成比例也是如此。在实施方案 中，干燥的新鲜涂层具有20% (1/5比例）至100% (1/1比例）的治疗剂（药物）对总赋 形剂（E)重量比（D/E)。如本文中使用的，在D/E比例中的D包括涂层中的所有药物（治 疗剂）。如本文中使用的，在D/E比例中的E包括所有的赋形剂，例如结合到涂层基质中或 分散在其中的聚合物、低聚物、渗透增强剂、增塑剂、蜡、表面活性剂和/或药物溶解度增强 齐U。在实施方案中，干燥的新鲜涂层在后处理之前，包括小于50重量％的治疗剂，且干燥的 经后处理的涂层包括大于50重量％的治疗剂。因而，治疗剂的数量由在干燥的新鲜涂层中 的少数量变成了在干燥的经后处理的涂层中的多数量。在实施方案中，干燥的新鲜涂层在 后处理之前，包括35重量％或更小的治疗剂，且干燥的经后处理的涂层包括65重量％或更 大的治疗剂。在实施方案中，干燥的经后处理的涂层包括65重量％ -75重量％的治疗剂和 25重量％ -35重量％的赋形剂。
[0030] 此外，随着选择性增加，在后处理期间除去的治疗剂数量可以减少。在实施方案 中，经后处理的涂层具有100% (1/1比例）至9900% (99/1比例）的D/E比例，或者更具 体地在100%至600% (6/1比例）之间。在实施方案中，在后处理期间，从涂层除去小于 10重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的治疗剂，同时在后处理期间，从涂层选择性除去大 于75重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的赋形剂。在实施方案中，在后处理期间，从涂层 除去小于15重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的治疗剂，同时在后处理期间，从涂层选择 性除去大于90重量％的在干燥的新鲜涂层中含有的赋形剂。
[0031] 在实施方案中，干燥的新鲜涂层具有约0. 1-10. 0 ii g/mm2的治疗剂（药物）浓度， 或更具体地是约〇. 7-3. g/mm2。在实施方案中，经后处理且杀菌的涂层具有0. 1-10 y g/ mm2的药物浓度，或更具体地是0. 7-3. Oy g/mm2。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂 层具有大约2. 0 y g/mm2±0. 2 y g/mm2的药物浓度。
[0032] 在一个方面，本公开的实施方案描述一种控制涂层生产的方式，其中在涂覆溶液 中包括具有亲水特性的聚合物或低聚物赋形剂，来在医疗设备上负载所需药物剂量的实质 上不溶于水的药物，之后是在后处理操作中选择性除去聚合物或低聚物赋形剂，来在进行 灭菌操作时保持涂层的机械性能。已经注意到的是：可以根据EtO灭菌周期（cycle)来影 响涂层的完整性，该周期包括涂层（包括大量的亲水聚合物或低聚物赋形剂）用的湿度条 件。还可以观察到差的涂层完整性，当由弯曲或充气（例如，当在气囊上形成时）压迫时导 致涂层的延性破坏，这可能导致以颗粒的形式损失涂层材料，从而损失来自涂覆的设备的 药物，损失剂量均匀性和潜在的效能。另外，如果当转移到治疗场所时在体内生成颗粒，然 后可能导致临床后遗症（sequelai)，例如栓塞物。
[0033] 不局限于特定的理论，人们相信：在EtO灭菌周期控制的温度和湿度条件下，亲水 聚合物或低聚物赋形剂吸收水汽，导致亲水聚合物或低聚物由于水汽摄取而膨胀。在灭菌 处理后的干燥下，除去吸收的水汽，可能在涂层中导致形成空穴或应力集中，使得涂层退化 和延性破坏。还设想的是：聚合物和低聚物赋形剂回流的量，以及实质上不溶于水的药物 从亲水聚合物或低聚物赋形剂的相分离，可能发生在EtO灭菌周期控制的温度和湿度条件 中。
[0034] 在实施方案中，包括具有水溶性的亲水聚合物或低聚物赋形剂的涂层基质，在后 处理操作中被选择性除去，其中将干燥的新鲜涂层浸入水溶液中，来减少或扰乱与在控制 的温度和湿度条件下的EtO灭菌周期有关的涂层完整性下降。然而，不需要将全部亲水聚 合物或低聚物除去。在实施方案中，所得经后处理的涂层保持有足够量的亲水聚合物或低 聚物赋形剂，以便涂层基质仍能够在亲水媒介中保持药物浓度，它可以帮助将实质上不溶 于水的治疗剂传递穿过在医疗设备涂层与体内邻近的体腔组织之间的边界。
[0035] 因而，根据本公开的实施方案，新鲜的涂层组合物可以被调节，以包括实质上不溶 于水的治疗剂和具有化学特性的赋形剂，使得通过合适溶剂系统的选择，选择性除去赋形 齐U，以获得包括提供临床效能所需的药物浓度和适当机械性能的经后处理的涂层，以便在 临床使用期间不损失涂层的功能。根据本公开的实施方案，已经说明了包括后处理和灭菌 (杀菌）的涂覆工艺，它重复地生产具有良好机械性能且具有很少至没有剥落的涂层，并 且在整个设备表面具有在〇. 1-10Ug/mm2± 10%标称值的精确药物浓度下的良好涂覆均一 性，更具体为〇. 7-3.g/mm2±10%的标称值。在实施方案中，所得经后处理且杀菌的涂层 具有大约2. 0yg/mm2±0. 2yg/mm2的药物浓度。
[0036] 在特定的实施方案和在以下说明中描述的实施例中，通过浸入到水溶液中，将包 括实质上不溶于水的治疗剂和具有水溶性的聚合物或低聚物赋形剂的涂层后处理。要理 解的是：不是如此来限定实施方案，并且在其它实施方案中，可以在非水溶液（例如有机溶 齐U )或水/溶剂混合物中进行后处理，来提供涂层赋形剂的相对于实质上不溶于水的治疗 剂的选择性除去所必须的条件。在其它实施方案中，在包括水溶性治疗剂和实质上不溶于 水的聚合物或低聚物赋形剂的涂层上进行后处理，其中将涂层浸入溶剂中，来选择性除去 实质上不溶于水的聚合物或低聚物赋形剂。因而，根据以下设想的实施方案可以生产多种 系统，其中，选择治疗剂、赋形剂和对赋形剂具有所需选择性的溶剂系统，以便准确且可重 复地选择性除去赋形剂，并调节负载在医疗设备上的所需数量的治疗剂。
[0037] 在实施方案中，在后处理和灭菌之前的新鲜涂层组合物，和在后处理和灭菌后的 最终涂层组合物，都包括实质上不溶于水的治疗剂和一种或多种赋形剂。在实施方案中，将 实质上不溶于水的治疗剂分散在亲水但可溶于溶剂的聚合物或低聚物赋形剂的基质中。在 实施方案中，可溶于溶剂的聚合物是指：溶剂或溶剂混合物为至少80重量％有机溶剂，和 可高达20重量％的水。任选另外的赋形剂可以为渗透增强剂、增塑剂、蜡、表面活性剂和/ 或药物可溶性增强剂。在实施方案中，药物可溶性增强剂是碘，当在涂层中时，它与聚合物 或低聚物联合，并且为实质上不溶于水的治疗剂提供在水基生物培养基中增强的溶解性， 如在美国专利号8, 128, 951中描述的。碘可以非共价结合到聚合物或低聚物。例如，碘可 以与聚合物或低聚物复合。
[0038] 在实施方案中，可以并入到本公开的涂层组合物中的合适聚合物和低聚物包括亲 水但可溶于溶剂的那些，包括但不限于：聚乙二醇（PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、羟基丙 基纤维素（HPC)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或N-乙烯基吡咯烷酮与其它反应性含双 键单体（例如苯乙烯、丙烯酸、醋酸乙烯酯或乙烯基己内酰胺（coprolactam))的共聚物。在 某些实施方案中，聚合物可具有低于20000道尔顿的分子量，以允许被肾清除。
[0039] 在实施方案中，新干燥的涂层包含大约71重量％的8000道尔顿PEG和大约29重 量％的紫杉醇，并且新鲜涂层具有〇. 1-10 Ug/mm2,更具体为大约2-2. 26yg/mm2的药物浓 度。在实施方案中，新干燥的涂层包含大约68重量％的8000道尔顿PEG、大约29重量％的 紫杉醇和大约3重量％的碘，并且新鲜涂层具有0. 1-10yg/mm2,更具体为大约2-2. 26yg/ mm2的药物浓度。
[0040] 在实施方案中，可以并入本公开的涂层组合物中的合适聚合物和低聚物赋形剂包 括生物可蚀的聚合物，例如聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸（PGA)、PLGA、聚己酸内酯（PCL)及其共 聚物、聚酐、聚（羟基丁酸酯）、聚（羟基丁酸酯-共-戊酸酯）、聚二噁烷酮、聚（羟基乙 酸-共-亚丙基碳酸酯）、聚（氨基酸）、聚（亚丙基碳酸酯）、聚（亚氨基碳酸酯）、共聚 (醚-酯）（例如，PE0/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚（原酸酯）和聚酯-酰胺。
[0041] 在实施方案中，合适的生物-聚合物（其通常包括一些亲水性）包括：纤维蛋白、 纤维蛋白原、透明质酸、几丁质、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、硫酸多糖（例如葡胺聚糖软骨素 4-硫酸酯、软骨素6-硫酸酯）、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸类肝素。其它的例子是 多配体聚糖、磷脂酰肌醇聚糖、淀粉、玉米醇溶蛋白、胶原、明胶、糖原和角蛋白。合适的生 物-聚合物还可以包括纤维素的衍生物，例如甲基纤维素、羟基丙基纤维素（HPC)、羟基丙 基甲基纤维素（HPMC)、羟甲基纤维素（CMC)和乙基纤维素。
[0042] 在实施方案中，可以使用合成的不可降解聚合物，其中的一些可能是亲水或疏水 的，取决于具体的单体组成，例如丙烯酸酯聚合物/共聚物、丙烯酸基羧基和/或羟基和/ 或酯共聚物。例如，聚丙烯酸和聚（HEMA)是亲水的，然而聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA)是疏 水的。由PEG-PET或PEG-PBT组成的嵌段共聚物也是合适的；PEG含量越高，聚合物越亲水。 在实施方案中，合适的亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙 酸酯共聚物（PVPNA)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、PVA(聚乙烯醇）和聚乙烯基吡啶共聚物。在 实施方案中，合适的疏水聚合物包括烯烃丙烯酸共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚酰胺聚合物 /共聚物、聚酰亚胺聚合物/共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物（EVAL)、 聚砜、聚醚砜、聚氨基甲酸酯（polyurethanes)(例如，以注册商标PELLETHANE售卖的，和以 注册商标TEC0FLEX售卖的）、聚碳酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)、聚对苯二甲酸 丁二醇酯（PBT)、由PEG-PET或PEG-PBT组成的嵌段共聚物。另外的疏水的合成的不可降解 聚合物包括：聚氯乙烯和它的共聚物、PVAc (聚乙酸乙烯酯）、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯 嵌段共聚物（Kraton G，例如以注册商标KRAT0N售卖的）、苯乙烯-聚二烯-苯乙烯嵌段共 聚物（Kraton D，例如，以注册商标KRAT0N售卖的）。另外的疏水合成不可降解聚合物包括 聚亚乙烯氟化物和它的共聚物（例如，以商标KYNAR售卖的和以注册商标S0LEF售卖的）。 [0043] 在一个方面，本公开的实施方案公开了实质上不溶于水的治疗剂，其用于治疗在 体腔壁内出现的各种疾病。根据本公开有用的治疗剂可以单独使用或组合使用。本公开的 某些实施方案与将组合物涂覆到医疗设备上的方法有关，该组合物包括紫杉烷治疗剂，例 如紫杉醇。紫杉烷（特别是紫杉醇）通常是被认为通过作为抗-微管剂，更具体地作为稳 定剂来起到细胞周期抑制剂作用的紫杉烷治疗剂化合物。如本文中使用的，术语"紫杉醇 "是指下面结构（1)所示的化学结构的化合物，

【权利要求】
1. 一种形成涂覆的医疗设备的方法，包括： 将涂层施加到医疗设备的外表面，所述涂层包括分散在聚合物或低聚物赋形剂基质中 的治疗剂； 将所述医疗设备后处理，来从所述涂层选择性除去相当大部分的所述聚合物或低聚物 赋形剂；和 将后处理的医疗设备杀菌。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂实质上是水不溶性的。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述涂层在后处理之前包括小于50重量％的治疗 齐U，并且所述涂层在后处理之后包括大于50重量％的治疗剂。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中所述涂层在后处理之前包括35重量％或更小的治 疗剂，并且所述涂层在后处理之后包括65重量％或更大的治疗剂。
5. 根据权利要求2所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去小于10重量％的 治疗剂。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去大于75重量％的 聚合物或低聚物赋形剂。
7. 根据权利要求2所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去小于15重量％的 治疗剂。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中在后处理期间，从所述涂层除去大于90%的聚合 物或低聚物赋形剂。
9. 根据权利要求2所述的方法，其中实质上水不溶的治疗剂包括紫杉烷。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述紫杉烷选自如下组成的组：紫杉醇、紫杉醇 类似物和它们的紫杉醇衍生物。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中施加涂层包括将医疗设备的可膨胀部分在溶液 中浸渍涂覆，所述溶液包括： 紫杉醇； 碘； 聚合物；和 溶剂。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物可溶于水和溶剂溶液中，所述溶剂 溶液包括有机溶剂和小于20重量％的水。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述聚合物具有低于20, 000道尔顿的分子量。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物是聚乙二醇（PEG)。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂包括乙醇和乙腈的混合物。
16. 根据权利要求2所述的方法，其中后处理所述医疗设备包括将医疗设备浸渍在水 溶液中。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中医疗设备浸渍在水溶液中包括将所述医疗设备 在水溶液中浸渍5分钟或更少的分钟。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中医疗设备浸渍在水溶液中包括将所述医疗设备 在水溶液中浸渍1分钟或更少的分钟。
19. 根据权利要求2所述的方法，其中后处理所述医疗设备包括将所述医疗设备浸渍 在包括有机溶剂的溶液中。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述溶液进一步包括水。
21. 根据权利要求2所述的方法，其中杀菌经后处理的医疗设备包括将所述医疗设备 暴露于相对湿度。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中杀菌包括预处理阶段、杀菌阶段和换气阶段。
【文档编号】A61L29/16GK104394897SQ201380032796
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】P·H·鲁阿内 申请人:柯惠有限合伙公司