嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯的制作方法
【专利摘要】本发明公开了嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯、其制备方法以及将其用于治疗疱疹病毒感染和肿瘤。在本发明的一种实施方式中，本发明的化合物可以用于治疗癌症。癌症患者在施用本发明的化合物之前，可以首先施用一种载体，例如，包括编码HSV胸苷激酶的DNA片段的腺病毒载体，该载体在受试者的肿瘤细胞中表达HSV胸苷激酶。另一方面，本发明涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或代谢产物在制备治疗疱疹病毒感染的药物中的用途。所述药物可以用于治疗单纯性疱疹病毒感染、带状疱疹感染或巨细胞病毒感染。
【专利说明】嘌呤类似物的环丙烷羧酸酯
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及更昔洛韦（ganciclovir)环丙烷羧酸酯衍生物和中间产物，及其 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 美国专利第4162328号公开了用作杀虫剂的环丙烷羧酸酯。美国专利第7846937 号公开了合成噪呤核苷类似物（acyclovir)的环丙烧羧酸酯。Majumdar等人公开了二肽 单酯更昔洛韦（ganciclovir)前体药物，其中，Val-Val-GCV显示出优异的角膜透过性和化 学稳定性、高度的水溶性，且对单纯性疱疹1型病毒（HSV-1)具有强效的体内抗病毒活性 (OculPharmacolTher. 2005 ;21 (6):463-74)。
【发明内容】
[0003] -方面，本发明涉及一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、水合物、前体药物或代谢产物，
【权利要求】
1. 一种具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物， 其中： Rx及Rz分别独立地为氢或（C1-C6)烷基；且 Ry为氢、（C「C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基、（C 6-C18)芳基、卤代（C6-C18)芳基或（C 3-C18) 杂芳基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中： Rx及Rz分别独立地为氢或甲基；且 Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中： Rx及Rz分别独立地为氢；且 Ry为氢、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
4. 如权利要求2所述的化合物，其中： Rx为甲基；且 Ry及Rz分别独立地为氢。
5. 如权利要求2所述的化合物，其中： Rx为氢；且 Ry及Rz分别独立地为甲基。
6. 如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自： 1-胺基-环丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基）-3-羟基丙 醋； 1-胺基-2- (4-溴苯基）环丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羟基丙酯； 1-胺基-2-苯基环丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基）-3-羟 基丙醋； 1-胺基-2-甲基环丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基）-3-羟 基丙醋； 1-胺基-2-三氟甲基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羟基丙酯； 1-胺基-2-呋喃-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羟基丙酯；及 1-胺基-2-吡啶-2-基环丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羟基丙酯。
7. 如权利要求2所述的化合物，其中该化合物为1-甲基胺基环丙烷羧酸2-(2-胺 基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基）-3-羟基丙酯。
8. 如权利要求2所述的化合物，其中该化合物为1-胺基-2, 2-二甲基环丙烷羧酸 2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧基）-3-羟基丙酯。
9. 一种组合物，其包含：如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或水合物、前体药物或代谢产物；以及药学上可接受的载体或基质。
10. -种用以制备如权利要求1所述的化合物的方法，包含以下步骤： (4) 使化学式（W)的化合物
与二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺混合物发生反应，以提供化学式（X)的化合物；
(5) 使化学式（X)得该化合物与化学式（Y)的化合物发生反应；
其中Rx及Rz分别独立地为氢或（C「C6)烷基，且Ry为氢、（C 1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷 基、（C6-C18)芳基、卤代（C6-C18)芳基或（C 3-C18)杂芳基，以提供化学式⑵的化合物，
其中Rx及Rz分别独立地为氢或（c「c6)烷基，且Ry为氢、（C 1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷 基、（C6-C18)芳基、卤代（C6-C18)芳基或（C 3-C18)杂芳基；以及 (6)使该化学式（Z)的化合物与甲醇和三氟乙酸发生反应，以提供化学式（T)的化合 物，其中Rx和Rz分别独立地为氢或（C「C6)烷基，且Ry为氢、（C 1-C6)烷基、齒代（C「C6)烷 基、（C6-C 18)芳基、卤代（C6-C18)芳基或（C3-C 18)杂芳基。
11. 如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 水合物、前体药物或代谢产物，其作为治疗疱疹病毒感染的抗疱疹剂的用途。
12. 如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、前体药 物或代谢产物作为抗疱疹剂的用途，其中所述疱疹病毒感染为单纯性疱疹病毒感染、带状 疱疫病毒感染或巨细胞病毒感染。
13. 如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 水合物、前体药物或代谢产物，其作为抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂的用途。
14. 如权利要求1至8项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 水合物、前体药物或代谢产物，在制备用以治疗疱疹病毒感染的药物中的用途。
15. 如权利要求14所述的用途，其中所述药物是用于治疗单纯性疱疹病毒感染、带状 疱疫病毒感染或巨细胞病毒感染。
【文档编号】A61K31/522GK104394868SQ201380032742
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】陈基旺, 赖信羽, 张佩德 申请人:安基生技制药股份有限公司