恶性血液病的治疗的制作方法
【专利摘要】本发明涉及恶性血液病的治疗，尤其是提供涉及用于治疗恶性血液病和炎性疾病的新治疗策略的方法。具体而言，所述方法包括施用式A化合物，其中R是H、卤素或C1-C6烷基；R’是C1-C6烷基；或其可药用盐；和任选地可药用赋形剂。
【专利说明】恶性血液病的治疗
[0001] 本申请为2009年11月13日提交的、发明名称为"恶性血液病的治疗"的PCT申 请PCT/US2009/064471的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年7月 8 日，申请号为 200980154097. 9。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2009年9月23日提交的的美国申请序列号61/245, 196、2009年8月 4日提交的61/231，278、2009年5月22日提交的61/180, 768、2009年2月24日提交的 61/155, 057、2009 年 1 月 6 日提交的 61/142, 845 和 2008 年 11 月 13 日提交的 61/114, 434 的权益，其通过引用的方式全部并入本文。
【技术领域】
[0004] 本发明属于治疗学和药物化学领域。具体而言，本发明关于某些喹唑啉衍生物用 于治疗恶性血液病和某些其它疾病的用途。
【背景技术】
[0005] 通过3' -磷酸化磷酸肌醇的细胞信号转导已参与多种细胞过程，例如恶性转化、 生长因子信号转导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶一磷脂酰肌醇 3_激酶（PI3-激酶；PI3K)被最初确认为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的 活性，其使磷脂酰肌醇（PI)及其磷酸化衍生物在肌醇环的3'-羟基处磷酸化。
[0006] 认为PI3-激酶活化参与包括细胞生长、分化和凋亡的各种细胞应答。
[0007] PI3-激酶的最初纯化和分子克隆显示它是由p85和pllO亚基组成的二聚体。已 经鉴定了4类完全不同的I类PI3K，指定为ΡΙ3Κα、β、δ和 Y，各由不同的llOkDa催化 亚基和调节亚基组成。更具体而言，催化亚基中的三个，即Ρ11〇α、 Ρ11〇β和Ρ11〇δ，各与 相同的调节亚基Ρ85相互作用；而ρΙΙΟγ与不同的调节亚基plOl相互作用。这些ΡΙ3Κ中 的每一个在人细胞和组织中的表达方式也是不同的。
[0008] Chantry 等人，J Biol Chem, 272:19236-41 (1997)描述了 PI3-激酶 ρ110 δ 同种 型的鉴定。观察到人P110S同种型以组织限制性方式被表达。它在淋巴细胞和淋巴组织 中以高水平被表达，表明该蛋白质可能在免疫系统的PI3-激酶介导的信号转导中起作用。 PI3K的ρ110 β同种型也在某些癌症中的PI3K介导的信号转导中起作用。
[0009] 存在治疗与癌症、炎性疾病和自身免疫病相关的ΡΙ3Κ介导的疾病的需要。
【发明内容】
[0010] 本发明提供一类喹唑啉酮类化合物和使用这些化合物治疗癌症、炎症和自身免疫 病的方法。具体而言，癌症是用本文的方法治疗的恶性血液病，例如白血病和淋巴瘤。还提 供了在需要其的患者中与其它治疗性治疗组合使用喹唑啉酮化合物的方法。
[0011] 一个方面，本发明提供化合物在制备用于治疗受试者体内疾病的药物的用途，其 中所述疾病是癌症或自身免疫病；其中所述化合物是式Α的化合物，
[0012]
【权利要求】
1. 化合物在制备用于治疗人的难治的恶性血液病的药物中的用途，其中所述恶性血液 病选自急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡 型淋巴瘤和弥漫型大B细胞性淋巴瘤； 其中所述化合物是式I"化合物，
或其可药用盐；和 任选的可药用赋形剂。
2. 权利要求1的用途，其中所述恶性血液病对于至少两种化学疗法治疗是难治的。
3. 权利要求1-2中任何一项的用途，其中150mg式I"化合物或其可药用盐被一天两次 施用至人。
4. 权利要求1-2中任何一项的用途，其中所述化合物或其可药用盐与单克隆抗体组合 施用至人。
5. 权利要求1-2中任何一项的用途，其中所述化合物或其可药用盐在单克隆抗体施用 的同时、之前或之后施用至人。
6. 权利要求4-5中任何一项的用途，其中所述单克隆抗体是利妥希玛。
7. 权利要求4-5中任何一项的用途，其中所述单克隆抗体是Ofatumumab。
8. 权利要求1-2中任何一项的用途，其中所述化合物或其可药用盐与一组选自a-q的 药物组合施用至人： a) CH0P(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）； b) R-CH0P (利妥希玛-CHOP); c) hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）； d) R-hyperCVAD (利妥希玛-hyperCVAD); e) FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）； f) R-FCM(利妥希玛、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）； g) 硼替佐米和利妥希玛； h) 坦罗莫司和利妥希玛； i) 坦罗莫司和 Velc:u_le__i;'; j) 碘-131托西莫单抗(Bexxar?)和chop ; k) CVP (环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）； l) R-CVP (利妥希玛-CVP); m) ICE (异环磷酰胺、卡钼、依托泊苷）； n) R-ICE (利妥希玛-ICE); 〇)FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥希玛）； P)FR(氟达拉滨、利妥希玛）；和 q)D. T. pace(地塞米松、沙立度胺、顺钼、AdrianiycinK、环磷酰胺、依托泊苷）。
【文档编号】A61K39/395GK104042618SQ201410246030
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2009年11月13日 优先权日:2008年11月13日
【发明者】M·W·加勒廷, R·G·尤里奇, N·吉斯 申请人:吉里德 卡利斯托加公司