一种埃索美拉唑镁混悬片及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种埃索美拉唑镁混悬片，由埃索美拉唑镁小丸、填充剂、矫味剂、崩解剂、助悬剂、润滑剂等混合压片制得，其中埃索美拉唑镁肠溶小丸是通过丸芯载药、包隔离层、包肠溶层工艺制备得到。本发明的埃索美拉唑镁混悬片具有刻痕，可掰开服用，采用小丸压片工艺，且分剂量准确，掰开不影响小丸的肠溶效果，可根据儿童年龄和体重情况合理服用，增强临床顺应性。本发明的埃索美拉唑镁混悬片在水中能够快速分散成为混悬液，有利于药物在胃肠道内的分布，提高药物的生物利用度，也适合口服吞咽困难的病人。
【专利说明】一种埃索美拉唑镁混悬片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种埃索美拉唑镁混悬片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]埃索美拉唑(Esomepmzole, EMZ),是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂(1-PPI)，是奥美拉唑的S型光学异构体，与奥美拉唑相比，其口服肝代谢率较低.血药浓度和生物利用度更高，且抑酸作用更强，对胃黏膜也有一定保护作用，其主要用于治疗胃食管反流病、Hp(幽门螺杆菌)阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，埃索美拉唑是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。
[0003]目前市场上只有口服埃索美拉唑镁肠溶片上市，是通过肠溶小丸与辅料混合压片，再包薄膜衣，制得，规格只有20mg和40mg,且片无刻痕。
[0004]FDA已经批准了埃索美拉唑用于I岁至11岁儿童来帮助控制短期的胃食管反流病(GERD)，对于儿童来说，需要参考年龄和体重来制定给药剂量，目前上市的片剂很难实现剂量分割，且分割的剂量精确，故不适合儿童服用；该肠溶片口服至胃液崩解成小丸，广泛分布在胃中，对于吞咽困难的老人老说，临床顺应性较差。
[0005]目前市场上适合儿童服用的口服剂型主要有液体型和固体型，液体型包括液体混悬剂、糖浆和溶液剂等，这些剂型一般都是多剂量包装，服用时剂量不够准确，且通常需要加入防腐剂抑制微生物生长；固体型有颗粒剂、干混悬剂，也可以做成单剂量。但是每个单剂量包装较大，均需要加入较多的填充剂辅料，以解决颗粒分装时导致的剂量差异。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服以上不足，提供一种埃索美拉唑镁混悬片，是一种剂量控制准确、携带运输方便、药物在胃肠道分布面积广、生物利用度高的埃索美拉唑镁混悬片。
[0007]本发明的埃索美拉唑镁混悬片按重量百分比组分组成如下:
埃索美拉唑镁小丸 30~50%
填充剂30%~55%
助悬剂2~5%
矫味剂O~3%
崩解剂4~10%
润滑剂0.5~2%。
[0008]由于埃索美拉唑镁对酸不稳定，本发明所述的埃索美拉唑镁小丸为埃索美拉唑镁肠溶小丸。
[0009]所述的埃索美拉唑镁小丸粒径为0.250mm~0.700mm,其粒径优选为0.270mm~
0.550mmo
[0010]所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
[0011]所述的助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种。
[0012]矫味剂选自柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或多种。
[0013]崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
[0014]润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
[0015]本发明的混悬片规格为1mg和20mg，带有刻痕，分割剂量精确，可以实现5mg、10mg、20mg、40mg等多种剂量服用需求。片中还可以加入天然香精，更适合儿童服用。
[0016]本发明的另一个目的是提供一种埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，通过以下步骤实现:
1.制备埃索美拉唑镁小丸
①将粘合剂加入一定量纯化水中，搅拌至溶解；另取微粉化的埃索美拉唑镁加入粘合剂溶液中搅拌，配制成均匀分散的混合悬液，作为上药液；
注，上药液需持续搅拌至上药结束；
②称取空白丸芯，置于流化床中预热，取上药液，底喷工艺上药，直至上药液喷完，干燥后出料，制得上药丸；
③称取隔离层包衣材料加 入纯化水中，搅拌至溶解，再取遮光剂和抗粘剂，加入上述溶液中搅拌，形成均匀的混悬液，作为隔离层包衣液；
注，隔离层包衣液需持续搅拌至包衣结束；
④将上药丸置于流化床中预热，取隔离层包衣液，底喷工艺包衣，直至包衣液喷完，干燥后出料，制得隔离丸；
⑤取肠溶包衣材料分散于纯化水或溶解于95%乙醇中，再加入增塑剂、抗粘剂，搅拌至分散均匀，作为肠溶包衣液；
注，肠溶包衣液需持续搅拌至包衣结束；
⑥将隔离丸置于流化床中，取肠溶包衣液，采用底喷工艺包衣，直至包衣液喷完，干燥后出料，制得埃索美拉唑镁小丸。
[0017]2.总混颗粒
称取埃索美拉唑镁小丸与填充剂、助悬剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中，设定混合速度和时间，进行混合，至混合均匀，制得总混颗粒。
[0018]3.压片
根据总混颗粒含量及规格，确定理论片重及片重范围，进行压片，即得埃索美拉唑镁混悬片。
[0019]所述的埃索美拉唑镁需要微粉化处理，其优选为粒径小于75 μ m。
[0020]所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯中的一种。
[0021]所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或多种。
[0022]所述的隔离层包衣材料选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇或聚维酮中的一种或多种。
[0023]所述的遮光剂优选为二氧化钛。
[0024]所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。[0025]所述的肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。
[0026]所述的增塑剂优选为柠檬酸三乙酯。
[0027]所述的填充剂、助悬剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂的选择同上。
[0028]本发明的埃索美拉唑镁混悬片具备了干混悬剂、颗粒剂药物生物利用度高、患者依从性好的优点的同时，克服了干混悬剂携带不方便以及剂量不精确的问题。
[0029]本发明的埃索美拉唑镁混悬片具有刻痕，可掰开服用，采用小丸压片工艺，且分剂量准确，掰开不影响小丸的肠溶效果，可根据儿童年龄和体重情况合理服用，增强临床顺应性。
[0030]本发明的埃索美拉唑镁混悬片，压片前后埃索美拉唑镁小丸和片在各溶出介质中溶出曲线一致，其压片不会影响小丸的肠溶效果。
[0031]本发明的埃索美拉唑镁混悬片在水中能够快速分散成为混悬液，有利于药物在胃肠道内的分布，提高药物的生物利用度，也适合口服吞咽困难的病人。
【具体实施方式】
[0032]下面通过具 体实施例对本发明做进一步的说明，但实施例是本发明的优选方案，本发明并不为实施例所限制。
[0033]实施例1埃索美拉唑镁小丸的制备 上药丸
埃索美拉唑镁223g
羟丙甲纤维素55g
蔗糖丸芯180g
纯化水1778g
隔尚丸
上药丸458g
羟丙甲纤维素E3 45.8g 滑石粉22.9g
二氧化钛9.16g
纯化水148 Ig
肠溶丸
隔尚丸526.7g
聚丙烯酸树脂C型水分散体877.8g 单硬脂酸甘油脂13.2g
吐温-800.5g
柠檬酸三乙酯79g
纯化水877.8g
制备方法如下:
1.上药丸的制备方法:
①取2/3的纯化水加热至约80°C，将羟丙甲纤维素E3加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，作为粘合剂溶液；
②将埃索美拉唑镁加入上述的粘合剂溶液中，搅拌至分散均匀，作为上药液，并持续搅拌至上药结束；
③将空白丸芯置于流化床中，预热至物料温度为30~45°C，开始喷洒上药液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至上药液喷完，上药结束，继续干燥10~30min，出料，即得上药丸；
2.隔离丸的制备方法:
①取2/3的纯化水加热至约80°C，将羟丙甲纤维素E3加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，再加入滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为隔离包衣液，并持续搅拌至包衣结束；
②将上药丸置于流化床中，预热至物料温度为30~45°C，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10~30min，出料，即得隔离丸；
3.肠溶丸的制备方法:
①取约3/4的纯化水加热至约80°C，加入吐温-80和柠檬酸三乙酯，均质约lmin，加入单硬脂酸甘油脂均质10~20min，加入剩余的纯化水，低速搅拌冷却至30°C以下，得单甘脂混悬液； ②将聚丙烯酸树脂C型水分散体加入上述单甘脂混悬液中，搅拌至分散均匀，作为肠溶包衣液，并持续搅拌至包衣结束；
③将隔离丸置于流化床中，预热至物料温度为20~30°C，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10~30min，出料，即得埃索美拉唑镁小丸。
[0034]实施例2埃索美拉唑镁小丸的制备 上药丸
埃索美拉唑镁180g
羟丙甲纤维素40g
蔗糖丸芯180g
纯化水1560g
隔尚丸
上药丸400g
羟丙甲纤维素E3 32g 滑石粉16g
二氧化钛1g
纯化水768g
肠溶丸
隔尚丸458g
聚丙烯酸树脂C型水分散体610.7g 单硬脂酸甘油脂9g
吐温-800.4g柠檬酸三乙酯36g
纯化水610.7g
制备方法同实施例1。
[0035]埃索美拉唑镁小丸的检验结果并与耐信对比见表1。
【权利要求】
1.一种埃索美拉唑镁混悬片，其特征在于，该混悬片按重量百分比组成为: 埃索美拉唑镁小丸 30~50% 填充剂30%~55% 助悬剂2~5% 矫味剂O~3% 崩解剂4~10% 润滑剂0.5~2% 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种； 所述的助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种； 矫味剂选自柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜中的一种或多种； 崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种； 润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁混悬片，其特征在于，所述的埃索美拉唑镁小丸为埃索美拉唑镁肠溶小丸，粒径为0.250mm~0.700mm。
3.权利要求1所述埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现: (1)制备埃索美拉唑镁小丸: ①将粘合剂加入纯化水中，搅拌至溶解，另取微粉化的埃索美拉唑镁加入粘合剂溶液中搅拌，配制成均匀分散的混合悬液，作为上药液； ②取空白丸芯，置于流化床中预热，取上药液，底喷工艺上药，直至上药液喷完，干燥后出料，制得上药丸； ③取隔离层包衣材料加入纯化水中，搅拌至溶解，再取遮光剂和抗粘剂，加入上述溶液中搅拌，形成均匀的混悬液，作为隔离层包衣液； ④将上药丸置于流化床中预热，取隔离层包衣液，底喷工艺包衣，直至包衣液喷完，干燥后出料，制得隔离丸； ⑤取肠溶包衣材料分散于纯化水或溶解于95%乙醇中，再加入增塑剂、抗粘剂，搅拌至分散均匀，作为肠溶包衣液； ⑥将隔离丸置于流化床中，取肠溶包衣液，采用底喷工艺包衣，直至包衣液喷完，干燥后出料，制得埃索美拉唑镁小丸； (2)制备总混颗粒:取埃索美拉唑镁小丸与填充剂、助悬剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中，进行混合，至混合均匀，制得总混颗粒； (3)压片:根据总混颗粒含量及规格，进行压片，即得埃索美拉唑镁混悬片。
4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑混悬片的制备方法，其特征在于，步骤①微粉化的埃索美拉唑镁的粒径小于75 μ m ;所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或多种；上药液需持续搅拌至上药结束。
5.根据权利要求3所述的埃索美拉唑混悬片的制备方法，其特征在于，步骤②空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯中的一种。
6.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，其特征在于，步骤③所述的隔离层包衣材料选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇或聚维酮中的一种或多种；遮光剂优选为二氧化钛；隔离层包衣液需持续搅拌至包衣结束。
7.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，其特征在于，步骤⑤所述的肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；增塑剂优选为柠檬酸三乙酯；肠溶包衣液需持续搅拌至包衣结束。
8.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，其特征在于，步骤③和⑤所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁混悬片的制备方法，其特征在于，所述的填充剂、助悬剂、矫味剂 、崩解剂、润滑剂的选择同权利要求1。
【文档编号】A61K9/20GK104027320SQ201410292131
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月26日 优先权日:2014年6月26日
【发明者】姚成志, 姜新东, 石晓宝 申请人:杭州新诺华医药有限公司