(r)-普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
【专利摘要】本发明提供预定量的R(+)普拉克索和S(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法，包括用于治疗和预防帕金森氏症。
【专利说明】(R)-普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
[0001] 本申请是2007年12月14日递交的PCT国际申请PCT/US2007/087639于2009年 8月14日进入中国国家阶段的中国专利申请号为200780051371. 0、发明名称为"（R)-普拉 克索的组合物以及使用该组合物的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请要求2006年12月14日递交的美国临时申请序列号60/870, 009 ;2007年3 月14日递交的美国临时申请序列号60/894, 835 ;以及2007年3月14日递交的美国临时申 请序列号60/894, 829 ;2007年3月14日递交的美国临时申请号60/894, 799 ;2007年4月 10日递交的美国序列号11/733, 642,以及2007年5月16日递交的美国序列号11/749, 497， 以及2007年10月10日递交的美国临时申请序列号60/979, 409的权益，其每件都通过引 用整体包括在本文中。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及医药领域，尤其是涉及（R)_普拉克索的药物组合物以及治疗方法。
【背景技术】
[0004] (R)-普拉克索是被批准的治疗帕金森氏症（PD)和不宁腿综合症（RLS)的 Mirapex(普拉克索；（S)-普拉克索）的活性药物成分的对映异构体。Mimpex?是在人类和 啮齿动物重组多巴胺％和03受体上高亲和性（低nM IC5(I)的激动剂，这种高亲和性是其在 这些紊乱中效力的药理学基础。（R)_普拉克索和（S)-普拉克索两者临床前都已显示具有 与多巴胺受体亲和性无关的神经保护特性。
[0005] (S)-普拉克索的神经保护特性已被认定为针对神经退行性紊乱的治疗潜在地 有用，但是所述的药针对多巴胺缺陷紊乱（例如ro)的治疗临床实践已经显示定量给药 (dosing)既暂时地受到需要持续很久的剂量滴定的限制，又绝对地由于与多巴胺激动剂相 关的副作用在最大耐受剂量（MTD)方面受到限制。针对此类的多巴胺受体激动剂，这些定 量给药的限制是典型的。
[0006] 若每天三次（t. i. d.)，的最大容许单次首次剂量是0. 125mg ; 而Mirapexs的最大容许剂量是1. 5mg t. i. d.，在7-8周的滴定之后提供最大一日剂量 4. 5mg 的 MirapexK。
[0007] 尽竹Mirapcx1'啲这些剂量水平对于治疗和RLS的症候（signs)和症状是有用 的，但是在神经保护分析中（S)-普拉克索作为神经保护剂的效能（potency)比其作为多巴 胺激动剂的效能低约1，〇〇〇倍。这表明使用该对映异构体不能达到治疗上有用的神经保护 剂量。
[0008] (R)_普拉克索具有相似的神经保护效能，但具有更低的多巴胺受体亲和性。因 此，其已作为治疗神经退行性紊乱潜在更有用的化合物而被提出。然而，先前报道的针对 与（S)_普拉克索相比（R)_普拉克索的多巴胺受体亲和性差异将仍然强加于临床上重要 的剂量限制，并且将仍然需要剂量滴定和剂量限制来避免多巴胺相关的副作用。在先前将 (R)-普拉克索用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)(-种快速进行性致命神经退行性紊 舌L)的报道中，表明（R)_普拉克索的定量给药是有限的并且要求动物实验中显著的剂量滴 定。假定的具体剂量滴定要求，即以非常低的剂量开始定量给药并且在7-8周的时段上将 剂量增加到最终的治疗有效剂量水平严重地限制了（R)-普拉克索对映异构体的神经保护 潜能。另外，假定的MTD将严重限制（R)-普拉克索对映异构体对于急性和慢性神经退行性 紊乱两者的神经保护潜能的及时开发。
【发明内容】
[0009] 本发明通过获得临床上纯化的（R)_普拉克索并确定实际的体外和体内亲合力， 以及患者对纯化的（R)-普拉克索的耐受性揭示了（R)-普拉克索的治疗潜能。根据本发明 的实施方案，可以对需要的患者给予更大剂量的（R)-普拉克索。
[0010] 本发明还提供在需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，所述治疗神经退行性 疾病的方法包括给予患者约25mg到约5, OOOmg的一日剂量值的（R)-普拉克索，更优选地 为每天约500mg到约2, 100mg，最优选地为每天大于500mg并小于2, 100mg的（R)-普拉克 索。
[0011] 在本发明的一个方面，本发明提供一种单次剂量组合物，包括至少约25毫克 (R)-普拉克索；低于约1.5毫克（S)-普拉克索以及药学上可接受的载体。
[0012] 在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括低于约0.5多巴胺能活性当量。 在另一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括低于约〇. 05多巴胺能活性当量。
[0013] 在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物包括至少约50毫克、至少约75毫克、 至少约125毫克、至少约150毫克、至少约200毫克、至少约300毫克、至少约400毫克、至 少约500毫克、至少约600毫克或至少约750毫克（R)-普拉克索。
[0014] 在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约50到约5, 000神经保护活性 当量；以及在约〇. 0001和1. 5之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单 次剂量组合物具有从约100到约3, 000神经保护活性当量；以及在约0. 0001和约0. 5之 间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约175到约 2, 100神经保护活性当量；以及在约0. 0001和约1. 5之间的多巴胺能活性当量。在优选的 实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约200到约1，500神经保护活性当量；以及在约 0. 0001和约0. 125之间的多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合 物具有从约50到约5, 000神经保护活性当量；以及低于约0. 125多巴胺能活性当量。在 优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约50到约5, 000神经保护活性当量；以 及低于约0.05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从 约100到约2, 000神经保护活性当量；以及低于约0. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施 方案中，所述的单次剂量组合物具有从约200到约2, 000神经保护活性当量；以及低于约 0. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所述的单次剂量组合物具有从约300到约 1，500神经保护活性当量；以及低于约0. 05多巴胺能活性当量。在优选的实施方案中，所 述的单次剂量组合物具有从约500到约1，000神经保护活性当量；以及低于约0. 05多巴胺 能活性当量。
[0015] 在一些实施方案中，所述的单次剂量组合物是固体口服剂型、片剂或胶囊剂。
[0016] 在本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，包括从约25毫克到约 5, 000毫克（R)-普拉克索，所述组合物具有治疗学上的神经保护作用并且无不良作用水 平，所述不良作用水平归因于所述（R)-普拉克索或任何（S)-普拉克索。
[0017] 在一些实施方案中，所述无不良作用水平是在人类中没有可观察到的不良作用水 平。
[0018] 在一些实施方案中，所述的药物组合物中的所述（R)-普拉克索的手性纯度是 99. 95%或更高。在另一些实施方案中，所述的药物组合物中的所述（R)-普拉克索的手 性纯度是99. 99 %或更高。在再一些实施方案中，所述的药物组合物中，在检出限内，所述 (R)-普拉克索的手性纯度是100%。
[0019] 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约50毫克到约5, 000毫克（R)-普 拉克索。在优选实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选 实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99 %或更高；在优选实施方案中，所述 (R)-普拉克索的手性纯度是99. 995 %或更高。
[0020] 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约100毫克到约2, 000毫克（R)-普 拉克索。在优选实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99 %或更高。
[0021] 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约175毫克到约3, 000毫克（R)-普 拉克索。在优选实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99 %或更高。
[0022] 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约300毫克到约1，500毫克（R)-普 拉克索。在优选实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99 %或更高。
[0023] 在一些实施方案中，所述的药物组合物包括从约500毫克到约1，000毫克（R)-普 拉克索。在优选实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高；在优选实 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99 %或更高。
[0024] 在一些实施方案中，所述的药物组合物是固体口服剂型、片剂或胶囊剂。
[0025] 在本发明的再一方面，本发明提供一种（R)_普拉克索的首日剂量，包括在药物组 合物中的至少约25毫克（R)-普拉克索。
[0026] 在一些实施方案中，所述的首日剂量包括至少约50毫克、至少约75毫克、至少约 125毫克、至少约150毫克、至少约200毫克、至少约300毫克、至少约500毫克、至少约600 毫克、至少约750毫克或至少约1000毫克（R)-普拉克索。
[0027] 在本发明的又一方面，本发明提供一种在需要的患者中治疗急性疾病的方法，包 括给予所述患者在药物组合物中的约25毫克到约5, 000毫克（R)-普拉克索的一日剂量 值。
[0028] 在一些实施方案中，所述紊乱是急性神经退行性疾病。在优选的实施方案中，所述 急性神经退行性疾病选自中风、神经外伤、急性代谢障碍、脑性癫痫发作后遗症、癫痫持续 状态和急性脑炎。在优选的实施方案中，所述患者是初次治疗的患者。
[0029] 在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约50毫克到约5, 000毫克、从约100毫 克到约3, 000毫克、从约200毫克到约3, 000毫克、从约300毫克到约1，500毫克或者从约 500毫克到约1，000毫克（R)-普拉克索。
[0030] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 9%或更高、99. 95%或 更1?或者99. 99 %或更
[0031] 在本发明的再又一方面，本发明提供一种在需要的患者中治疗慢性紊乱的方法， 包括给予在药物组合物中的约25毫克到约5, 000毫克（R)-普拉克索的一日剂量。
[0032] 在一些实施方案中，所述慢性紊乱是慢性神经退行性疾病。在一些实施方案中，所 述患者是初次治疗的患者。在一些实施方案中，所述慢性神经退行性疾病选自原发性神经 退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功 能障碍、血管性痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运 动障碍、共济失调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索 硬化症、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏 症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎。在另一些实施方案中，所述慢性神经 退行性疾病选自神经退行性运动障碍、共济失调、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性 脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在再一些实施方 案中，所述慢性神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
[0033] 在一些实施方案中，所述一日剂量值是从约50毫克到约5, 000毫克、从约100毫 克到约3, 000毫克、从约200毫克到约3, 000毫克、从约300毫克到约1，500毫克或者从约 500毫克到约1，000毫克（R)-普拉克索。
[0034] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 9%或更高、99. 95%或 更高或99. 99%或更高。
[0035] 在本发明的再一方面，本发明提供一种片剂，包括从约50毫克到约500毫克 (R)-普拉克索和药学上可接受的载体。
[0036] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索是约50毫克。
[0037] 在一些实施方案中，所述片剂具有大于约25神经保护活性当量以及小于约0. 125 多巴胺能活性当量。在另一些实施方案中，所述片剂具有小于约〇. 05多巴胺能活性当量。
[0038] 在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、甘露糖醇、交联羟 甲纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。
[0039] 在本发明的另一方面，本发明提供一种片剂，包括从约100毫克到约500毫克 (R)-普拉克索和药学上可接受的载体。
[0040] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索是约100毫克。
[0041] 在一些实施方案中，所述片剂具有大于约25神经保护活性当量以及小于约0. 125 多巴胺能活性当量。在另一些实施方案中，所述片剂具有小于约0. 05多巴胺能活性当量。 [0042] 在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、甘露糖醇、交联羟 甲纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。
[0043] 在本发明的再一方面，本发明提供一种片剂，包括从约150毫克到约500毫克 (R)-普拉克索和药学上可接受的载体。
[0044] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索是约150毫克。
[0045] 在一些实施方案中，所述片剂具有大于约25神经保护活性当量以及小于约0. 125 多巴胺能活性当量。在另一些实施方案中，所述片剂具有小于约0. 05多巴胺能活性当量。
[0046] 在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、甘露糖醇、交联羟 甲纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。
[0047] 在本发明的再一方面，本发明提供一种片剂，包括大于约168毫克并且小于约 2000毫克（R)-普拉克索和药学上可接受的载体。
[0048] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索是约200毫克。
[0049] 在一些实施方案中，所述片剂具有大于约25神经保护活性当量以及小于约0. 125 多巴胺能活性当量。在另一些实施方案中，所述片剂具有小于约0. 05多巴胺能活性当量。
[0050] 在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、甘露糖醇、交联羟 甲纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。
[0051] 在本发明的又一方面，本发明提供一种药盒，包括：一种或更多种药物组合物，所 述药物组合物包括（R)_普拉克索；以及用于给予或处方所述一种或更多种药物组合物的 说明书，所述说明书包括以给患者一足以导致至少约50毫克至约5, 000毫克（R)-普拉克 索的首日剂量的值给予或处方所述一种或更多种药物组合物的指导。
[0052] 在一些实施方案中，所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 9%或更高、99. 95%或 更高或99. 99%或更高。
[0053] 在一些实施方案中，所述说明书包括以一足以导致给予患者从约100毫克至约 3, 000毫克、从约200毫克至约3, 000毫克、从约300至约1，500毫克或从约500至约1，000 毫克（R)_普拉克索的首日剂量的值给予或处方所述一种或更多种药物组合物的指导。
[0054] 在一些实施方案中，所述指导还导致给予所述患者小于约1. 5、0. 5或者0. 05多巴 胺能活性当量。
[0055] 在一些实施方案中，所述说明书包括以一足以导致给予患者从约100毫克至约 3, 000毫克、从约200毫克至约3, 000毫克、从约300毫克至约1，500毫克或者从约500毫 克至约1，〇〇〇毫克（R)-普拉克索的首日剂量的值给予或处方所述一种或更多种药物组合 物的指导；并且所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更高。
[0056] 在一些实施方案中，所述说明书包括以一足以导致给予患者从约100毫克至约 3, 000毫克、从约200毫克至约3, 000毫克、从约300毫克至约1，500毫克或者从约500毫 克至约1，000毫克（R)-普拉克索和小于约0. 05毫克（S)-普拉克索的首日剂量的值给予 或处方所述一种或更多种药物组合物的指导。
[0057] 在本发明的再又一方面，本发明提供一种在需要的患者中治疗神经退行性疾病的 方法，包括给予所述患者在药物组合物中的约25毫克到约5, 000毫克（R)-普拉克索的首 次剂量。
[0058] 在一些实施方案中，所述神经退行性疾病选自中风、神经外伤、急性代谢障碍、脑 性癫痫发作后遗症、癫痫持续状态、急性脑炎、原发性神经退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、代谢 致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性痴呆症、多发梗塞 性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里德里希共 济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症、运动神经元紊乱 或疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝 性脑病和慢性脑炎。在另一些实施方案中，所述神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化 症。
[0059] 在一些实施方案中，所述患者是初次治疗的患者。
[0060] 在一些实施方案中，所述首次剂量是从约50毫克到约5, 000毫克、从约100毫克 到约3, 000毫克、从约200毫克到约3, 000毫克、从约300毫克到约1，500毫克或者从约 500毫克到约1，000毫克（R)-普拉克索。
[0061] 在一些实施方案中，所述（R)_普拉克索的手性纯度是99. 9%或更高、99. 95%或 更1?或者99. 99 %或更
[0062] 在一些实施方案中，要治疗的疾病是急性的而在另一些实施方案中其是慢性的。 在一些实施方案中，慢性的神经退行性疾病选自原发性神经退行性疾病，亨廷顿舞蹈病 (Huntington' s Chorea)、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关的识知功 能障碍、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆、神经退行性痴呆、神经退行性运动障 碍、共济失调、弗里德里希共济失调（Friedreich' s ataxia)、多发性硬化、脊髓性肌萎缩 症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症（seizure disorders)、运动神经元紊乱或疾病、炎症性 脱髓鞘性疾病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病、慢性脑 炎。
[0063] 在一些实施方案中，慢性神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
[0064] 在一些实施方案中，患者是初次治疗的患者。
【专利附图】
【附图说明】
[0065] 图1描述了对健康志愿者在禁食条件下口服给予单次50mg、150mg、和300mg剂量 后的平均血浆（R)-普拉克索浓度。
[0066] 图2描述了对健康志愿者在禁食和喂食条件下口服给予单次150mg剂量后的平均 血浆（R)-普拉克索浓度。
[0067] 图3描述了对健康志愿者在禁食条件下第1天50mg和100mg剂量、第3天到6天 Q12H以及第7天单次剂量的口服给药期间，第1天和第7天的平均血浆（R)-普拉克索浓 度。
[0068] 图4描述了针对雄性和雌性大鼠以及人类（雄性和雌性两者）的暴露（AUC)对剂 量（mg/m 2)的图。
[0069] 图5描述了针对雄性和雌性小种猪以及人类（雄性和雌性两者）的平均暴露 (AUC)对剂量（mg/m2)的图。
【具体实施方式】
[0070] 本发明提供（R)_普拉克索的多巴胺受体亲和性事实上较先前所认为的低得多的 证据，所述证据大大增加了该组合物的临床实用性。本文还证明（S)-普拉克索和（R)-普 拉克索对映异构体之间的的功能性亲和性差异（例如10, 000-20, 000倍）比先前所报道的 要大得多。这些数据证明（R)-普拉克索可以在多个级别被定量给药，从而无需被关于在所 述两种对映异构体之间的多巴胺受体亲和性中的分离的假设所强加的理论限度便可以更 充分更出乎意料地开发化合物的更低效价的神经保护能力。该定量给药可以无需剂量滴定 而发生。这些数据还显示少量的（S)-普拉克索对纯的（R)-普拉克索的组合物的污染导致 所述组合物的脱祀的显著改变。该申请提出以立即全浓度（immediate full-strength); 和/或无剂量滴定使用手性上更纯的（R)_普拉克索的组合物用于急性和慢性的神经退行 性紊乱的方法，所述急性和慢性的神经退行性紊乱在先前被认为是难以接近此药物的。
[0071] 在一些实施方案中，本发明提供包含充足剂量的（R)-普拉克索的药物组合物来 实现神经保护性的、抗氧化、抗凋亡或其他的有益的细胞效应，而不同时导致显著的副作 用。两个基本发现使递送临床有效剂量而没有剂量限制性副作用的能力成为可能：（i)本 文所讨论的检测限内纯的（R)-普拉克索的合成；以及（ii) (R)-普拉克索具有比先前所报 道的针对多巴胺受体本质上更低的亲和性的发现。本发明的药物组合物可以取决于（在一 些实施方案中）组合物中所使用的（R)-普拉克索的光学纯度或者取决于组合物中所使用 的手性上纯的（R)-普拉克索的有限的多巴胺能活性其一或两者。
[0072] 在描述本组合物和方法之前，应该理解的是本发明不限于所描述的具体过程、组 合物或方法学，因为这些可以变化。还应该理解的是在本说明书中所使用的术语仅是为了 描述特定的版本或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由附加的权 利要求书限定。本文所提及的所有出版物都通过引用被整体包括以支持本发明。
[0073] 化合物2-氨基-4, 5,6, 7-四氢-6-(丙氨基）苯并噻唑是一合成的氨基苯并噻唑 衍生物，具有以下所示结构的两种对映异构体。所述（S)-对映异构体是多巴胺受体D2族 的强力（potent)激动剂，具有针对仏受体亚型的特定亲和性。作为多巴胺激动剂，（S)-普 拉克索激活多巴胺受体，由此模仿神经递质多巴胺的功效（effect)。（S)-普拉克索立体异 构体是多巴胺的强力激动剂，只需要小的一日剂量并且确实能被患者耐受。两种对映异构 体都被认为是由其在大脑、脊椎神经和线粒体内积累，并且不依赖于多巴胺激动剂活性的 能力，可能是通过抑制脂质体过氧化，使线粒体功能正常化和/或使氧原子团解毒而赋予 了神经保护功效。因此，这些化合物可能具有作为细胞死亡级联反应和在神经退行性疾病 中观察到的细胞生存能力丧失的抑制剂的用途。
[0074]
【权利要求】
1. 一种单次剂量组合物，包括至少150毫克（R)-普拉克索，低于1. 5毫克（S)-普拉克 索以及药学上可接受的载体。
2. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物包括至少500毫克（R)-普拉 克索。
3. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物包括至少600毫克（R)-普拉 克索。
4. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物具有（a)在150到5, 000毫 克（S)-普拉克索中的固有的神经保护活性；以及（b)对人类多巴胺受体相当于0.0001到 1. 5毫克（S)-普拉克索对所述受体的活性的对所述受体的活性的测量。
5. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物具有（a)在300到1，500毫 克（S)-普拉克索中的固有的神经保护活性；以及（b)对人类多巴胺受体相当于低于0.05 毫克（S)_普拉克索对所述受体的活性的对所述受体的活性的测量。
6. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物具有（a)在500到1，000毫 克（S)-普拉克索中的固有的神经保护活性；以及（b)对人类多巴胺受体相当于低于0.05 毫克（S)_普拉克索对所述受体的活性的对所述受体的活性的测量。
7. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述（R)_普拉克索的手性纯度是至少 99. 9%。
8. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述（R)_普拉克索的手性纯度是至少 99. 95%。
9. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述（R)_普拉克索的手性纯度是至少 99. 99%。
10. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
11. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述组合物是固体口服剂型。
12. 如权利要求1所述的单次剂量组合物，其中所述（R)-普拉克索是二盐酸化物一水 合物盐。
13. -种药物组合物，包括治疗有效量的（R)_普拉克索以及药学上可接受的载体，所 述药物组合物用于疾病的治疗，其中所述治疗有效量是从150毫克到5, 000毫克。
14. 如权利要求13所述的药物组合物，还包括低于1.5毫克的（S)-普拉克索。
15. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是至少 99. 9%。
16. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是至少 99. 95%。
17. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是至少 99. 99%。
18. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
19. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物是固体口服剂型。
20. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述疾病是神经退行性疾病。
21. 如权利要求20所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病是急性神经退行性疾 病。
22. 如权利要求20所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病是慢性神经退行性疾 病。
23. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述疾病的治疗是在初次治疗的患者中进 行的。
24. 如权利要求20所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病选自中风、神经外伤、 急性代谢障碍、脑性癫痫发作后遗症、癫痫持续状态、急性脑炎、原发性神经退行性疾病、亨 廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性 痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失 调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫 症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性 脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎、神经退行性运动障碍、共济失调、癫痫症、运动神经 元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬 化症、肝性脑病和慢性脑炎。
25. 如权利要求22所述的药物组合物，其中所述慢性神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓 侧索硬化症。
26. 如权利要求13所述的药物组合物，包括200毫克到3, 000毫克（R)-普拉克索。
27. 如权利要求13所述的药物组合物，包括300毫克到1，500毫克（R)-普拉克索。
28. 如权利要求13所述的药物组合物，包括500毫克到1，000毫克（R)-普拉克索。
29. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述（R)-普拉克索是二盐酸化物一水合物 盐。
30. -种固体口服药物组合物，包括至少150毫克（R)-普拉克索或所述（R)-普拉克索 的药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
31. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是 99. 5 或更闻。
32. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是 99. 95%或更高。
33. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是 99. 99%。
34. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述药学上可接受的盐是二盐酸 化物一水合物盐。
35. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物选自片 剂和胶囊剂。
36. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自 微晶纤维素、甘露糖醇、交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁及其组合。
37. 如权利要求30所述的固体口服药物组合物，包括低于0.05毫克（S)-普拉克索或 所述（S)-普拉克索的药学上可接受的盐。
38. 手性纯度是99. 9%或更高的（R)-普拉克索在制备以150毫克到5, 000毫克的治 疗有效量作为单次剂量治疗疾病的药物组合物中的应用。
39. 如权利要求38所述的应用，所述治疗有效量为200毫克到3, 000毫克。
40. 如权利要求38所述的应用，所述治疗有效量为300毫克到1，500毫克。
41. 如权利要求38所述的应用，所述治疗有效量为500毫克到1，000毫克。
42. 如权利要求38所述的应用，其中所述（R)-普拉克索是二盐酸化物一水合物盐。
43. 如权利要求38所述的应用，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 95%或更 商。
44. 如权利要求38所述的应用，其中所述（R)-普拉克索的手性纯度是99. 99%或更 商。
45. 如权利要求38所述的应用，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
46. 如权利要求38所述的应用，其中所述药物组合物是片剂或胶囊剂的形式。
47. 如权利要求38所述的应用，其中所述疾病是神经退行性疾病。
48. 如权利要求47所述的应用，其中所述神经退行性疾病是急性神经退行性疾病。
49. 如权利要求47所述的应用，其中所述神经退行性疾病是慢性神经退行性疾病。
50. 如权利要求47所述的应用，其中所述神经退行性疾病的治疗是在初次治疗的患者 中进行的。
51. 如权利要求47所述的应用，其中所述神经退行性疾病选自中风、神经外伤、急性代 谢障碍、脑性癫痫发作后遗症、癫痫持续状态、急性脑炎、原发性神经退行性疾病、亨廷顿舞 蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性痴呆症、 多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里 德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症、运动神 经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索 硬化症、肝性脑病和慢性脑炎、神经退行性运动障碍、共济失调、癫痫症、运动神经元紊乱或 疾病、炎症性脱髓鞘性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝 性脑病和慢性脑炎。
52. 如权利要求49所述的应用，其中所述慢性神经退行性疾病是肌萎缩性脊髓侧索硬 化症。
【文档编号】A61P25/14GK104107177SQ201410302848
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2007年12月14日 优先权日:2006年12月14日
【发明者】M·E·博兹克, T·小派特辛格, V·格里布科夫 申请人:诺普生物科学有限责任公司