一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其结构式如下：所述化合物由三类基团一体化而成，在体内被吸收后能够释放出半胱氨酸和磷酸核糖。半胱氨酸能提高细胞中谷胱甘肽(GSH)浓度,增强细胞抗氧化能力，从内至外提高人体自身的消炎解毒能力。磷酸核糖在快速有效的提高组织中ATP水平的同时，补充因创伤或剧烈运动导致的能量流失。羧酸、磷酸基团与不同微量元素的组合，更能达到健身、健脑同步进行。
【专利说明】一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物领域，具体是指一种磷酸糖醇类 四氢噻唑-4-羧酸化合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 谷胱甘肽（GSH)存在于几乎身体的每一个细胞。它能帮助机体保持正常的免疫系 统的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易与某些 药物（如扑热息痛）、毒素（如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属）等结合，从而把 机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外，而具有解毒作用。谷胱甘肽的另一主要 生理作用是作为体内一种重要的抗氧化剂，它能够清除掉人体内的自由基，清洁和净化人 体内环境污染，从而增进了人的身心健康。
[0003] 谷胱甘肽（GSH)的生物合成第一步是在γ -谷氨酰半胱氨酸合成酶催化下，在谷 氨酸的Y -羧基和半胱氨酸的氨基之间形成肽键，第二步是在谷胱甘肽合成酶催化下，由 ATP活化半胱氨酸的羧基，使之能与甘氨酸的氨基缩合。但由于半胱氨酸本身具有神经毒 性，在细胞内浓度很低，导致细胞内L-半胱氨酸的可获得性是谷胱甘肽（GSH)生物合成的 关键因素。
[0004] 先前的研究已表明，通过对半胱氨酸的氨基或巯基进行修饰可降低半胱氨酸的毒 性，并作为半胱氨酸的前药，经水解或开环释放出半胱氨酸，来提高细胞中半胱氨酸浓度从 而达到补充谷胱甘肽的目的。这类前药包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-2-氧代噻唑烷-4-羧 化物以及2 (R，S)-正丙基-噻唑烷-4R-羧化物等。
[0005] 在生物体的能量消耗中，三磷酸腺苷（ATP)是生命活动能量的直接来源，它的大 量化学能就储存在高能磷酸键中。在细胞的生命活动中，ATP远离的一个高能磷酸键易断 裂，释放出一个磷酸和能量。但ATP本身在体内含量并不高，特别是在机体缺氧和缺血状态 下，机体ATP会大幅度下降，影响机体运动功能并造成机体器官损伤，通常需要几天的时间 才能恢复正常。
[0006] ATP的合成主要包括从头合成和经核苷酸补救过程，这两个过程中磷酸核糖都是 关键所在，从头合成过程中磷酸核糖被磷酸化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP)，并与腺嘌 呤缩合形成中间体单磷酸腺苷（AMP)并进一步磷酸化形成ATP。在核苷酸补救过程中，存在 于组织中的核苷酸前体被转化为AMP，并进一步形成ATP。而磷酸核糖是核苷酸的基本骨架 原料，由此可见磷酸核糖在ATP的再生和恢复中起关键作用，然而由葡萄糖经戊糖磷酸化 途径获得磷酸核糖受到葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD)的限制。补充D核糖或磷酸核糖可 以使机体快速的恢复ATP水平，有效的提高人体的运动能力，对抗疲劳，缓解肌肉酸痛。在 人体经历缺氧、缺血或高强度运动时，有效加快心肌细胞和骨骼肌细胞ATP补充速度，促进 局部缺血组织、局部缺氧组织的恢复。正常饮食中D核糖和磷酸核糖含量极低。
[0007] 缺氧、缺血状况可出现在外科手术过程、失血性损伤、心血管疾病、心肌病、血液类 疾病、呼吸系统疾病、慢性疾病以及高强度体力劳动或高强度运动。
[0008] US4719201已公开了将核糖经静脉注射内灌注给予从缺血中恢复的心脏，可提高 ATP水平。US6218366公开了可通过给予核糖来增加对缺氧的耐受。CN101060840A公开了 通过给予核糖-半胱氨酸治疗缺氧，恢复组织中ATP水平。上述专利所述核糖需经过转化 为核糖-5-磷酸，并进一步磷酸化为PRPP，促进了从头途径和补救途径，并最终形成ATP。
[0009] 由单糖、半胱氨酸合成糖醇类四氢噻唑一 4 一羧酸化合物已有多个文献报道，这 一类型化合物可用于提高细胞内谷胱甘肽的传送和ATP的水平以治疗缺血或缺氧症状。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种合成的新型磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，具有 新的磷酸盐基团。
[0011] 一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其结构式如下：
[0012]
【权利要求】
1. 一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：其结构式如下：
其中，R1 为 H，Li，Na，K，Ca，Zn，Fe, OMe，OEt，OPr，OBu，OAc，OPh，NH4+，HN(Me) 3+，HN(Et) 3+， HN(Pr) 3+，HN(Bu) 3+，N(Me) 4+，N(Et) 4+，N(Pr) 4+，N(Bu) 4+ 官能团中的任一种； L为包括有
的任一种官能团的化合物，在本项中所有的η > 1 ; R2 为 H，Li，Na，K，Ca，Zn，Fe，Me，Et，Pr，Bu，Ac，Ph，ΝΗ4+，HN(Me)3+，HN(Et) 3+，HN(Pr)3+， HN (Bu) 3+, N (Me) 4+, N (Et) N (Pr) 4+, N (Bu) 4+;
官能团中的任一种。
2. 根据权利要求1所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述磷 酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物至少包括依次连接的三个片段式结构，第一个片段式结 构为四氢噻唑-4-羧酸化合物骨架、第二个片段式结构为连接基团，第三个片段式结构为 憐酸基团。
3. 根据权利要求2所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 一个片段式结构的四氢噻唑-4-羧酸化合物骨架，来源于L-半胱氨酸、D-半胱氨酸，或者 是L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的混合物。
4. 根据权利要求3所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述 L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的混合物中，L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的重量比为100 : 100范围内；优选为30 :70-70 :30 ;更优选为50 :50。
5. 根据权利要求2所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 二个片段式结构的连接基团为两个碳以上的醇类、酚类、多醇或多酚化合物，尤其是单糖、 双糖、多糖，或者保护、取代的单糖、双糖或多糖。
6. 根据权利要求5所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述单 糖为甘油醛、核糖、脱氧核糖、果糖、葡萄糖、氨基葡萄糖、N-乙酰葡糖胺及其异构体，如木 糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、来苏糖、半乳糖胺或者N-乙酰半乳糖胺中的至少一种。
7. 根据权利要求2所述的磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 三个片段式结构的磷酸基团为单磷酸基团、双磷酸基团或三磷酸基团及其盐类。
8. -种多聚体，其特征在于：由上述权利要求1-7中任一项磷酸糖醇类四氢噻 唑-4-羧酸化合物单体聚合而成，其结构式为： 其中，η彡2 ;
， 其中，R1 为 H，Li，Na，K，Ca，Zn，Fe, OMe，OEt，OPr，OBu，OAc，OPh，ΝΗ4+，HN(Me) 3+，HN(Et) 3+， HN(Pr) 3+，HN(Bu) 3+，N(Me) 4+，N(Et) 4+，N(Pr) 4+，N(Bu) 4+ 官能团中的任一种； L为包括有
的任一种官能团的化合物，在本项中所有的η > 1 ; R2 为 H，Li，Na，K，Ca，Zn，Fe，Me，Et，Pr，Bu，Ac，Ph，ΝΗ4+，HN(Me)3+，HN(Et) 3+，HN(Pr)3+， HN (Bu) 3+, N (Me) 4+, N (Et) N (Pr) 4+, N (Bu)；
官能团中的任一种。
9. 一种药物，其特征在于：包括上述权利要求1-8中任一项所述的磷酸糖醇类四氢噻 唑-4-羧酸化合物及可药用盐，所述药物能够释放出半胱氨酸和磷酸核糖。
10. 根据权利要求9所述的一种药物，其特征在于：所述药物还包括有可药用载体。
【文档编号】A61P39/06GK104059107SQ201410302680
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】魏景芬, 魏景强, 苏伟平, 阚剑, 张星, 姜志良 申请人:魏景芬