奥硝唑注射液及其制备方法
【专利摘要】一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g。所述的奥硝唑注射液的制备方法为：(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；(3)过滤，灌封，规格为2ml～5ml。
【专利说明】奥硝唑注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。
【背景技术】
[0002] 奥硝唑，即1-(3-氯-2-羟丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药 物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。与其 他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。
[0003] CN201310028025. 8报道奥硝唑难溶于水，其溶解度在酸性条件下增加，根据现有 上市产品的规格l〇ml :0. 5g，需要将pH调至1. 8?2. 3方可溶解该规格的奥硝唑，而该pH 值酸性太强，导致临床患者使用中血管刺激性较强，病人耐受性差。为此需加入丙二醇作为 助溶剂，而且丙二醇的加入量需达到注射液体积的60%?70%方可以保证溶液的澄清度。
[0004] CN201310000708. 2也报道了一种奥硝唑注射液，其中加入无水乙醇的体积百分比 为 60 ?100%。
[0005] 除了溶解性问题，奥硝唑在灭菌过程中易发生降解，产生有关物质。为此，专利 CN102552127提供了一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑lg，丙二醇0?2ml，乙醇加至6? 20ml。解决了奥硝唑的稳定性问题。
[0006] 上述现有技术虽然同时解决了降解和溶解性的问题，但有机溶剂的用量最高达 20ml，这难免存在安全性隐患。研究发现，如果降低有机溶剂的量，上述奥硝唑注射液在较 低的温度条件下（_18°C至4°C)下的运输稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺 陷，甚至析出结晶。
【发明内容】
[0007] 为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下（-18°C至4°C )下的运输稳定性较 差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，经过大量试验， 申请人:发现，采用一种新的制备方法， 可以将有机溶剂的量进一步降低，不仅没有影响到澄清度，而且澄清度还有所改善。
[0008] 本发明的技术方案为：一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑lg，丙二醇1?1. 5g，乙醇 2?2. 5g。优选奥硝唑lg，丙二醇1. 5g，乙醇2. 5g，更优选奥硝唑lg，丙二醇lg，乙醇2g。 所述的乙醇是体积百分含量为95?100%的乙醇，如95%、96%、97%、98%、99%的乙醇、 无水乙醇等，优选为无水乙醇。所述的奥硝唑注射液的制备方法为：
[0009] (1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；（2)将混合均匀后的物料进行至少两次加 热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从l〇_3〇°C的温度加热至40-60°C的温度，然 后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温度；（3)过滤，灌封，规格为2ml?5ml。
[0010] 其中，将步骤（1)中混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤 (1)中混合均匀后的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤（1)中混合均匀 后的物料进行两次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以 相同或不同。
[0011] 其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至45-55°C的温度。
[0012] 其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至40-60°C的温度的 过程中，可以立即降温，也可以在加热至40-60°C后在40-60°C下保持1-30分钟，优选地，所 述加热冷却循环中，在40-60°C的温度下保持5-15分钟。
[0013] 其中，优选地，一次加热冷却循环中，从10_30°C的温度加热至40-60°C的温度的 过程所经历的时间为10-20分钟。
[0014] 其中，优选地，一次加热冷却循环中，从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温度的 过程所经历的时间为10-20分钟。
[0015] 本发明所制备的奥硝唑注射液采用更少的有机溶剂，具有更好的澄清度。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0016] 仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0017] 对比例1
[0018] 处方：
[0019] 奥硝唑 10g
[0020] 丙二醇 15g
[0021] 无水乙醇 25g
[0022] 制备方法：
[0023] (1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0024] (2)将混匀后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤除菌，灌封，规格5ml，即制备得到 本对比例的奥硝唑注射液。
[0025] 对比例2
[0026] 处方：
[0027] 奥硝唑 10g
[0028] 丙二醇 15g
[0029] 无水乙醇 25g
[0030] 制备方法：
[0031] (1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0032] (2)将混合均匀后的物料加热至60°C，在60°C下维持5分钟，然后降温至20°C，完 成一次加热冷却循环。
[0033] (3)将进行了一次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤除菌，灌封， 规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0034] 对比例3
[0035] 处方：
[0036] 奥硝唑 10g
[0037] 丙二醇 15g
[0038] 无水乙醇 25g
[0039] 制备方法：
[0040] (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0041] (2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至35°C，在35°C下维持20分钟，然后经 15分钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15 分钟加热至35°C，在35°C下维持20分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却 循环。
[0042] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0043] 实施例1
[0044] 奥硝唑 10g
[0045] 丙二醇 15g
[0046] 无水乙醇 25g
[0047] 制备方法：
[0048] (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0049] (2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至50°C，在50°C下维持5分钟，然后经15 分钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分 钟加热至50°C，在50°C下维持5分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0050] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0051] 实施例2
[0052] 处方：
[0053] 奥硝唑 10g
[0054] 丙二醇 15g
[0055] 无水乙醇 25g
[0056] 制备方法：
[0057] (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均勻，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0058] (2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至40°C，在40°C下维持10分钟，然后经 20分钟降温至25°C，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20 分钟加热至40°C，在40°C下维10分钟，然后经20分钟降温至18°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0059] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0060] 实施例3
[0061] 处方：
[0062] 奥硝唑 10g
[0063] 丙二醇 12. 5g
[0064] 无水乙醇 25g
[0065] 制备方法：
[0066] (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均勻，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0067] (2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至45°C，在45°C下维持10分钟，然后经 20分钟降温至23°C，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20 分钟加热至45°C，在45°C下维持10分钟，然后经20分钟降温至19°C，完成第二次加热冷却 循环。
[0068] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0069] 实施例4
[0070] 处方：
[0071] 奥硝唑 10g
[0072] 丙二醇 12. 5g
[0073] 95 % 乙醇 25g
[0074] 制备方法：
[0075] (1)将奥硝唑与丙二醇和95%乙醇混合均勻，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0076] (2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至50°C，在50°C下维持10分钟，然后经 20分钟降温至21°C，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20 分钟加热至50°C，在50°C下维持10分钟，然后经20分钟降温至18°C，完成第二次加热冷却 循环。
[0077] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0078] 实施例5
[0079] 处方：
[0080] 奥硝唑 10g
[0081] 丙二醇 10g
[0082] 无水乙醇 15g
[0083] 制备方法：
[0084] (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均勻，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0085] (2)将混合均匀后的物料经10分钟加热至55°C，在55°C下维持5分钟，然后经10 分钟降温至ire，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经10分 钟加热至55°c，在55°C下维持5分钟，然后经10分钟降温至28°C，完成第二次加热冷却循 环。
[0086] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 2ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0087] 实施例6
[0088] 处方：
[0089] 奥硝唑 10g
[0090] 丙二醇 10g
[0091] 95 % 乙醇 15g
[0092] 制备方法：
[0093] (1)将奥硝唑与丙二醇和95%乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20°C ;
[0094] (2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至60°C，在60°C下维持6分钟，然后经15 分钟降温至20°C，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分 钟加热至60°C，在60°C下维持6分钟，然后经15分钟降温至20°C，完成第二次加热冷却循 环；
[0095] (3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0. 22 μ m的滤膜过滤，灌封，规格 2ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
[0096] 实施例7
[0097] 将实施例3所得奥硝唑注射液高温灭菌（122°C，12分钟），即得。
[0098] 实施例8
[0099] 将实施例5所得奥硝唑注射液高温灭菌（122°C，12分钟），即得。
[0100] 测试例1
[0101] 按照文献（《中华人民共和国药典》2010年版二部附录）中的规定的方法，对实施 例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液的颜色、有关物质、细菌内毒素、无菌和渗透压进行检 测，检测结果均符合《中华人民共和国药典》2010年版二部附录的规定。
[0102] 按照文献（《中华人民共和国药典》2010年版二部附录）中的规定的方法，对实 施例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液室温（20°C )稳定性、低温（4°C )稳定性和冰温 (_18°C )稳定性进行测定。具体方法包括：将实施例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液，分 别于20°C、4°C和_18°C下储藏3天，然后进行不溶性微粒检查法（参照《中华人民共和国药 典》2010年版二部附录附录IX R进行）的检查，结果如表1所示。
[0103] 表 1
[0104]
【权利要求】
1. 一种奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑lg，丙二醇1?1. 5g，乙醇2?2. 5g，所述 的奥硝唑注射液采用下述方法制备： (1) 将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀； (2) 将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括： 先从10-30°C的温度加热至40-60°C的温度，然后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温 度； (3) 过滤，灌封，规格为2ml?5ml。
2. 根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑lg，丙二醇1. 5g，乙醇 2. 5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备： (1) 将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀； (2) 将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括： 先从10-30°C的温度加热至40-60°C的温度，然后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温 度； (3) 过滤，灌封，规格为5ml。
3. 根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑lg，丙二醇1. 25g，乙醇 2. 5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备： (1) 将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀； (2) 将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括： 先从10-30°C的温度加热至40-60°C的温度，然后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温 度； (3) 过滤，灌封，规格为5ml。
4. 根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑lg，丙二醇lg，乙醇 1. 5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备： (1) 将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀； (2) 将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括： 先从10-30°C的温度加热至40-60°C的温度，然后从40-60°C的温度冷却至10_30°C的温 度； (3) 过滤，灌封，规格为2ml。
5. 根据权利要求1-4所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇为体积百分含量 为95?100%的乙醇。
6. 根据权利要求5所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇为无水乙醇。
7. 根据权利要求1-4所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述加热冷却循环中，从 10-30°C的温度加热至45-55°C的温度。
8. 根据权利要求7所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述加热冷却循环中，在 40-60°C的温度下保持5-20分钟。
9. 根据权利要求8所述的奥硝唑注射液，其特征在于，一次加热冷却循环中，从 10-30°C的温度加热至40-60°C的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
10. 根据权利要求9所述的奥硝唑注射液，其特征在于，一次加热冷却循环中，从 40-60°C的温度冷却至10_30°C的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
【文档编号】A61P31/04GK104188903SQ201410441760
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月1日 优先权日:2014年9月1日
【发明者】不公告发明人 申请人:北京蓝丹医药科技有限公司