一种注射用泮托拉唑钠药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和注射用水。本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，其产品的澄清度、复溶性极佳，提高了产品的质量和稳定性。
【专利说明】一种注射用泮托拉唑钠药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，具体涉及一种注射用泮托 拉唑钠药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑钠，英文名称：Pantoprazole Sodium,其化学名称为：5-二氟甲氧 基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，是一种质子 泵抑制剂类抗溃疡药。泮托拉唑钠的稳定性较差，对光、热、氧、水、金属离子等都很敏感，尤 其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注 射用水剂而适合制成冻干粉针剂。
[0003] 现有技术中已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的专利文献报导。如CN 102846559A提供了一种泮托拉唑钠冻干制剂，其中：包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠 1份，甘露醇5-1. 2份，依地酸二钠0· 02-0. 1份，亚硫酸氢钠0· 03-0. 06份，氢氧化钠 0. 01-0. 02份，注射用水50份；同时提供了该冻干制剂的制备方法，按照处方配制溶液，并 利用活性炭对所配置的溶液进行处理后进行灌装冻干。如CN 102085190A提供了一种泮托 拉唑钠冻干粉针剂的制备方法：称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80% 的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液； 补充注射用水至全量，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10. 5-11. 0之间，加入药 用活性炭搅拌吸附，经脱炭及第一次〇. 22 μ m除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至 药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行〇. 22 μ m二次终端除菌 滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。如CN103463636A、CN102525960A、CN102743351A 和CN102552186A等均公开了泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法。
[0004] 由于泮托拉唑钠本身性质极不稳定，即使将泮托拉唑钠制备成冻干制剂，也不能 保证其制备、运输和贮存过程的稳定性，其制剂的含量还是有明显下降、有关物质明显增 力口。并且由于冻干工艺的不同，也会导致成品质量存在明显差异，直接影响产品的各种性 能。
【发明内容】
[0005] 本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，通过特定的冻干工艺不仅确保 了泮托拉唑钠冻干产品的外形饱满，而且产品的澄清度、复溶性极佳，提高了产品的质量和 稳定性。
[0006] 本发明提供了 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地 酸二钠、氢氧化钠和注射用水，将各组分进行配液、冻干，其中冻干阶段分为预冻、一期升华 和二期干燥阶段，其特征为：预冻阶段为将搁板温度设定在30分钟内降至-30°C，保持1小 时，然后再设定在30分钟内降至_40°C以下，保持2-3小时。
[0007] 本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，其中泮托拉唑钠（以泮托拉唑 计）1份，依地酸二钠0. 0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11. 4-11. 6 之间。
[0008] 本发明提供了 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地 酸二钠、氢氧化钠和注射用水，其中所述各组分的重量份数比为：
[0009] 泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份，依地酸二钠0. 0375份，甘露醇1份，氢氧化钠 适量，调节溶液的pH值在11. 4?11. 6之间，具体配制工艺如下：
[0010] (1)称取处方量的泮托拉唑钠加注射用水溶解，注射用水的量占总重量的60% ;
[0011] (2)按照处方量分别配制依地酸二钠溶液和甘露醇，将依地酸二钠溶液缓慢加入 到泮托拉唑钠溶液中，再将处方量的甘露醇溶液加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水 至总重量的98% ;
[0012] (3)配制适量的氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，调节溶液的pH值在11. 4? 11. 6之间，补加注射用水至规定总重量；
[0013] (4)除菌过滤后分装至西林瓶中，冻干，压塞出箱，乳铝盖，得到所述的注射用泮托 拉唑钠冻干药物组合物；
[0014] 其特征在于，冻干过程为：
[0015] 预冻阶段：将搁板温度设定在30分钟内降至_30°C，保持1小时，然后再设定在30 分钟内降至_40°C以下，保持2-3小时；
[0016] 一期升华：冻干箱真空度抽至20-22Pa开始加热升华，用5小时将搁板温度升 至-8°C，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0°C并保持2-3小时，然后将搁板温 度升至15°C保持1小时；
[0017] 二期干燥：将搁板温度升至25-27 °C，保持2-4小时停机，充30 %高纯氮气后压塞。
[0018] 由于冻干工艺直接影响产品外观、澄清度及复溶性等，发明人通过对预冻阶段、一 期升华阶段和二期干燥阶段中的不同控制参数进行反复、长期试验研究，最终确定出本发 明提供的冻干工艺，保证了冻干产品外形饱满，且产品的澄清度和复溶性极佳，提高了产品 的质量和稳定性。
[0019] 下述试验例中所涉及的泮托拉唑钠药物组合物，均采用以下方法配制：称取泮托 拉唑钠（以泮托拉唑计）1份加注射用水溶解；称取依地酸二钠0. 0375份、甘露醇1份分别 用注射用水溶解后缓慢加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的98% ;用适量 的氢氧化钠调节溶液的pH值在11. 4?11. 6之间，补加注射用水至规定总重量；除菌过滤 后分装至西林瓶中进行冻干，其中具体冻干工艺见各试验例所列。
[0020] 试验例1预冻阶段在一30°C保持不同时间产品质量比较
[0021] 取分装完毕的泮托拉唑钠溶液进行预冻，将搁板温度设定在30分钟内降 至-30°C，保持如下表1所示的不同时间，然后再设定在30分钟内降至-40°C以下，保持2-3 小时。
[0022] 根据中国药典2010版观察在预冻阶段将搁板温度快速降至-30°C保持不同时间 时的产品质量，具体结果见表1所示：
[0023] 表1预冻阶段搁板温度-30°C保持不同时间的产品质量
[0024]
【权利要求】
1. 一种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化 钠和注射用水，将各组分进行配液、冻干，其中冻干阶段分为预冻、一期升华和二期干燥阶 段，其特征为：预冻阶段为将搁板温度设定在30分钟内降至-30°c，保持1小时，然后再设 定在30分钟内降至-40°C以下，保持2-3小时。
2. 根据权利要求1所述的泮托拉唑钠药物组合物，其特征为：泮托拉唑钠（以泮托 拉唑计）1份，依地酸二钠0. 0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在 11. 4-11. 6 之间。
3. -种注射用泮托拉唑钠药物组合物，包含泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化 钠和注射用水，其中所述各组分的重量份数比为：泮托拉唑钠1份（以泮托拉唑计），依地 酸二钠0.0375份，甘露醇1份，氢氧化钠适量，调节溶液的pH值在11. 4?11. 6之间，具体 配制工艺如下：称取处方量的泮托拉唑钠加注射用水溶解，注射用水的量占总重量的60% ; 按照处方量分别配制依地酸二钠溶液和甘露醇，将依地酸二钠溶液缓慢加入到泮托拉唑 钠溶液中，再将处方量的甘露醇溶液加入到泮托拉唑钠溶液中，补加注射用水至总重量的 98% ;配制适量的氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，调节溶液的pH值在11. 4?11. 6之 间，补加注射用水至规定总重量；除菌过滤后分装至西林瓶中，冻干，压塞出箱，乳铝盖，得 到所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物；其特征在于，冻干过程为：预冻阶段：将搁板 温度设定在30分钟内降至-30°C，保持1小时，然后再设定在30分钟内降至-40°C以下，保 持2-3小时；一期升华：冻干箱真空度抽至20-22Pa开始加热升华，用5小时将搁板温度升 至-8°C，并保持8-10小时，再用3小时将搁板温度升至0°C并保持2-3小时，然后将搁板温 度升至15°C保持1小时；二期干燥：将搁板温度升至25-27°C，保持2-4小时停机，充30% 高纯氮气后压塞。
【文档编号】A61P1/04GK104188924SQ201410441516
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月1日 优先权日:2014年9月1日
【发明者】衣瑞玲, 唐晶, 孟莹, 孙丽芳, 矫曰志, 李玉良 申请人:山东绿叶制药有限公司