可植入多通道柔性微管电极及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法，所述方法步骤包括：第一步、制造柔性薄膜电极；第二步、截取聚合物毛细管，经过清洗和烘干，在聚合物毛细管外壁表面均匀涂抹生物相容性粘合胶，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚合物毛细管长度方向一角度紧紧缠绕固定在聚合物毛细管外壁表面，待粘合胶固化得到可植入多通道柔性微管电极。本发明制备的可植入多通道柔性微管电极能够同时对神经和肌肉组织进行功能性电刺激和电信号记录，并通过微流体通道向生物组织内可控给药。微管电极的制造工艺较为简单，成本低，便于改变制造参数定制电极结构参数，有利于大量重复生产和与外部电子设备集成。
【专利说明】可植入多通道柔性微管电极及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种生物医学工程【技术领域】的微电极及其制备方法，具体地，涉及一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法。
【背景技术】
[0002]利用可植入微电极通过功能性电刺激和/或电信号记录能够对神经和/或肌肉组织进行多种电生理研究和疾病治疗。然而，由于天然的神经和肌肉组织不仅进行电学信号的产生和传导，而且拥有生物分子和营养因子输送和交互的功能，因此只拥有电学交互接口功能的微电极不能满足替代天然神经或肌肉组织进行植入式电生理研究或治疗，否则生物组织会因为缺乏营养物质而萎缩坏死，或因为生物化学物质交互的废用而丧失相应功能。植入式多通道柔性微管电极不仅能够植入到神经和/或肌肉组织中进行多位点的功能性电刺激和/或电信号记录，并且能够通过微流体管道向生物组织内进行可控药物和营养物质输送。植入式多通道柔性微管电极体积小且柔性易弯折，便于长期植入到静态(神经)和/或动态(肌肉)组织中实现电学和生物化学的交互功能。
[0003]经对现有技术文献的检索发现，A.Pongracz等在SENSORS AND ACTUATORSB:CHEMICAL.189(2013)97-105 上撰文“Deep-brain silicon multielectrodes forsimultaneous in vivo neural recording and drug delivery，，( “面向同步体内神经记录和药物输送的深部脑硅质多电极”《传感器与执行器B:化学》)。该文献中提及了一种集成有多通道电信号通路和流体给药的神经微电极及其制备技术。该技术通过深反应离子刻蚀硅、各向同性刻蚀硅和沉积多晶硅等微加工工艺制造独立集成在多通道电极中的流体给药通道。其缺点在于使用刚性硅质材料作为结构材料制造的细微电极结构极易破损或断裂，实际应用时操作难度大，易造成生物组织损伤，不适用于长期植入或植入于肌肉等动态组织；由于平面微加工工艺限制，所制造的电极点阵列只能分布于电极的某一侧，不能实现全角度的电刺激或电记录；其加工过程复杂且工艺成本较高，不易实现大量重复制造。
【发明内容】
[0004]针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法，该方法制造过程简单，结合沉积聚合物、溅射金属和反应离子刻蚀等微加工工艺；整体制备成本较低，易于变换参数制造不同电极点尺寸、分布与结构；制造的微管电极易于与外部医疗设备连接与集成。
[0005]为实现以上目的，本发明提供一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，所述方法步骤包括:
[0006]第一步、制造柔性薄膜电极；
[0007]I)在基底上沉积底层聚合物绝缘层；
[0008]2)旋涂光刻胶并光刻图形化，形成多路电极导线结构；
[0009]3)溅射电极金属层；
[0010]4)清洗残留在电极表面的光刻胶，形成金属导线结构；
[0011]5)沉积顶层聚合物绝缘层；
[0012]6)旋涂光刻胶并光刻图形化，暴露出电极点、连接焊盘和电极边界的结构；
[0013]7)通过反应离子刻蚀去除掉电极点、连接焊盘和电极边界处的聚合物绝缘层；
[0014]8)清洗残留在电极表面的光刻胶，释放得到柔性薄膜电极；
[0015]第二步、截取聚合物毛细管，经过清洗和烘干，在聚合物毛细管外壁表面均匀涂抹生物相容性粘合胶，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚合物毛细管长度方向一定角度紧紧缠绕固定在聚合物毛细管外壁表面，待粘合胶固化得到可植入多通道柔性微管电极。
[0016]优选地，步骤I)中:
[0017]所述的基底是指玻璃片、硅片、石英片、蓝宝石片或表面溅射有金属或金属氧化物的玻璃片、硅片、石英片、蓝宝石片，所选基底适合于微加工工艺操作，并便于后步沉积薄膜工艺和从基底释放步骤实施；
[0018]所述的底层聚合物绝缘层是指聚对二甲苯，所选绝缘层为生物相容材料，适合于制造可植入电极；
[0019]所述的沉积是指化学气相沉积，所选沉积方式便于精确控制沉积薄膜的厚度和力学性能；
[0020]所述的底层聚合物绝缘层厚度是I微米至20微米，所选薄膜厚度尺寸参数范围适合于制造柔性薄膜电极，并且便于实施后步缠绕步骤。
[0021]优选地，步骤2)中；
[0022]所述的旋涂光刻胶并光刻图形化是指标准微电子制造工艺中使用甩胶台在基底上旋涂AZ4903，使用烘箱烘干光刻胶，使用深紫外光刻机透过掩模板对涂有光刻胶的基底曝光，使用显影液将曝光后的带有光刻胶的基底显影去除掉被曝光的光刻胶，将基底烘干备用，所选工艺过程有利于精确定义电极导线形状范围；
[0023]所述的多路电极导线结构是指大于或等于一个通道以上的相互电气隔离的通路结构，通道宽度为大于或等于5微米，通道长度为大于或等于I厘米，所选多路电极导线结构提供柔性微管电极的多通道电生理信号采集和电刺激的电气通道，所选尺寸参数便于后步缠绕和粘接的步骤实施，以及便于制造完成的电极进行实际植入和测试应用。
[0024]优选地，步骤3)中，所述的溅射电极金属层是指溅射厚度为50纳米至500纳米的金、钼、铱、钛/钨/金、钛/钨/钼或钛/钨/铱在基底上作为导电层，所选溅射金属材料为生物相容材料，适合于制造生物电极，所选溅射金属层厚度便于后步沉积顶层聚合物绝缘层步骤实施，并且有利于在不影响电极性能的前提下控制制造成本。
[0025]优选地，步骤4)中，所述的清洗残留在电极表面的光刻胶是指将基底在丙酮或异丙醇或乙醇中超声清洗，或使用丙酮或异丙醇或乙醇轻轻擦拭清洗，所选清洗方法能够确保不影响或破坏其它电极制造步骤和制造完成的电极结构。
[0026]优选地，步骤5)中，所述的沉积顶层聚合物绝缘层是指化学气相沉积I微米至20微米厚度的聚对二甲苯。
[0027]优选地，步骤7)中，所述的反应离子刻蚀是指使用氧气等离子体反应刻蚀去除无光刻胶覆盖的聚对二甲苯薄膜，所选薄膜厚度尺寸参数范围适合于制造柔性薄膜电极，并且便于实施后步缠绕步骤。
[0028]优选地，步骤8)中，所述的释放是指将基底在丙酮或异丙醇或乙醇中浸泡，使薄膜电极从基底上脱落下来，所选释放方法能够确保不影响或破坏其它电极制造步骤和制造完成的电极结构。
[0029]优选地，第二步中:
[0030]所述的聚合物毛细管是指长度为I厘米至20厘米、直径为0.1毫米至I毫米的聚酰亚胺毛细管、聚四氟乙烯毛细管、聚对苯二甲酸乙二酯毛细管和聚乙烯毛细管，所选聚合物毛细管材料均为生物相容材料，适合于制造生物电极，所选的聚合物毛细管尺寸有利于保持管的柔性，有利于控制电极的微小尺寸，有利于实施植入生物组织过程；
[0031]所述的生物相容性粘合胶是指硅胶、生物组织胶和树脂，所选粘合胶均为生物相容材料，适合于制造生物电极；
[0032]所述的清洗和烘干是指分别在乙醇和去离子水中超声后使用置于烘箱中烘干，所选清洗和烘干方法便于实施和降低制造成本；
[0033]所述的固化是指粘合胶成为固体并与毛细管和薄膜电极粘合，所选的固化参考便于判断该工艺步骤是否完成；
[0034]所述的一定角度是指10度至80度，所选角度范围便于实施缠绕和粘贴薄膜电极步骤。
[0035]本发明还提供一种上述方法制备的可植入多通道柔性微管电极，该电极包括:所述微管电极包括:聚合物毛细管、聚合物薄膜电极和生物相容性粘合胶，聚合物薄膜电极通过生物相容性粘合胶以缠绕的方式固定在聚合物毛细管的外表面；聚合物毛细管能够为流体给药提供通道；多通道聚合物薄膜电极，能够提供多通道的电生理信号采集和电刺激；所述微管电极整体为柔性聚合物材质，能够承受在植入过程中和植入生物组织后多次弯折、挤压和拉伸。
[0036]所述可植入多通道(对应于缠绕粘贴在毛细管外壁的多通道柔性薄膜电极)柔性微管电极能够植入到生物组织当中，同时进行功能性电刺激或电生理信号采集，并且向植入组织部位通过聚合物毛细管形成的微流体通道进行可控给药。微管电极整体使用具有生物可兼容的柔性聚合物材料作为结构材料，具有较好的柔性并耐弯折，利于进行长期植入到静态或动态生物组织。
[0037]与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果:
[0038]本发明使用化学气相沉积、溅射、光刻图形化和反应离子刻蚀微加工工艺制造可植入多通道柔性微管电极。其与现有电极与技术相比，使用柔性生物相容聚合物作为结构材料，电极柔韧且耐弯折，不易造成组织损伤，能够长期植入多种生理组织当中；多电极通道结合微流体通道集成度高，能够实现电信号采集、电刺激及可控给药多项功能，并已于同外部电气设备连接集成；制造工艺过程较为简单，制造成本低，便于大量重复生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0039]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
[0040]图1为可植入多通道柔性微管电极制造工艺流程示意图；
[0041]图2为制造完成的可植入多通道柔性微管电极结构示意图；
[0042]图中:流体给药通道I，聚合物薄膜电极2，生物相容性粘合胶3，聚合物毛细管4，电刺激/电记录电极点5。
【具体实施方式】
[0043]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0044]实施例1:
[0045]如图1所示，本实施例提供一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法，具体包括如下步骤:
[0046]1.在玻璃基底上化学气相沉积聚对二甲苯5微米作为底层绝缘层；
[0047]2.在基底上旋涂AZ4903光刻胶并光刻图形化，形成多路电极导线结构，通道宽度为5微米，通道长度为I厘米；
[0048]3.溅射50纳米的金作为电极金属层，之后经过在丙酮中超声清洗残余光刻胶；
[0049]4.在基底上化学气相沉积聚对二甲苯I微米作为顶层绝缘层；
[0050]5.旋涂光刻胶并光刻图形化，利用氧气反应离子刻蚀去除掉聚合物绝缘层，暴露出电极点、连接焊盘和电极边界的结构；
[0051]6.将基底置于丙酮中超声清洗去除残余光刻胶，之后经过在丙酮中浸泡使薄膜电极从基底上脱落；
[0052]7.截取长度为I厘米、直径为0.1毫米的聚四氟乙烯毛细管，经过在乙醇和去离子水中超声5分钟后使用置于烘箱中烘干；
[0053]8.在聚四氟乙烯毛细管外壁表面均匀涂抹硅胶，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚四氟乙烯毛细管长度方向10度紧紧缠绕固定在聚四氟乙烯毛细管外壁表面，待硅胶固化得到可植入多通道柔性微管电极。
[0054]实施例2
[0055]如图1所示，本实施例提供一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法，具体包括如下步骤:
[0056]1.在玻璃基底上化学气相沉积聚对二甲苯10微米作为底层绝缘层；
[0057]2.在基底上旋涂AZ4903光刻胶并光刻图形化，形成多路电极导线结构，通道宽度为50微米，通道长度为6厘米；
[0058]3.溅射300纳米的钛/钨/金作为电极金属层，之后经过在异丙醇中超声清洗残余光刻胶；
[0059]4.在基底上化学气相沉积聚对二甲苯5微米作为顶层绝缘层；
[0060]5.旋涂光刻胶并光刻图形化，利用氧气反应离子刻蚀去除掉聚合物绝缘层，暴露出电极点、连接焊盘和电极边界的结构；
[0061]6.将基底置于异丙醇中超声清洗去除残余光刻胶，之后经过在异丙醇中浸泡使薄膜电极从基底上脱落；
[0062]7.截取长度为10厘米、直径为0.3毫米的聚酰亚胺毛细管，经过在乙醇和去离子水中超声5分钟后使用置于烘箱中烘干；
[0063]8.在聚酰亚胺毛细管外壁表面均匀涂抹生物组织胶，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚酰亚胺毛细管长度方向30度紧紧缠绕固定在聚酰亚胺毛细管外壁表面，待生物组织胶固化得到可植入多通道柔性微管电极。
[0064]实施例3
[0065]如图1所示，本实施例提供一种可植入多通道柔性微管电极及其制备方法，具体包括如下步骤:
[0066]1.在玻璃基底上化学气相沉积聚对二甲苯20微米作为底层绝缘层；
[0067]2.在基底上旋涂AZ4903光刻胶并光刻图形化，形成多路电极导线结构，通道宽度为100微米，通道长度为12厘米；
[0068]3.溅射500纳米的铱作为电极金属层，之后使用乙醇轻轻擦拭清洗残余光刻胶；
[0069]4.在基底上化学气相沉积聚对二甲苯10微米作为顶层绝缘层；
[0070]5.旋涂光刻胶并光刻图形化，利用氧气反应离子刻蚀去除掉聚合物绝缘层，暴露出电极点、连接焊盘和电极边界的结构；
[0071]6.将基底使用乙醇轻轻擦拭清洗残余光刻胶，之后经过在乙醇中浸泡使薄膜电极从基底上脱落；
[0072]7.截取长度为20厘米、直径为I毫米的聚乙烯毛细管，经过在乙醇和去离子水中超声5分钟后使用置于烘箱中烘干；
[0073]8.在聚乙烯毛细管外壁表面均匀涂抹树脂，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚乙烯毛细管长度方向80度紧紧缠绕固定在聚乙烯毛细管外壁表面，待树脂固化得到可植入多通道柔性微管电极。
[0074]如图2所示，图中:流体给药通道1，聚合物薄膜电极2，生物相容性粘合胶3，聚合物毛细管4，电刺激/电记录电极点5。上述实施例所制得的微管电极，包括聚合物毛细管、聚合物薄膜电极和生物相容性粘合胶，聚合物薄膜电极通过生物相容性粘合胶以缠绕的方式固定在聚合物毛细管的外表面，构成材料均为生物相容材料，适合植入生物组织中发挥各项功能。整体为柔性聚合物材质，能够承受在植入过程中和植入生物组织后多次弯折、挤压和拉伸；聚合物微型管状结构能够为流体给药提供通道；多通道聚合物薄膜电极通过缠绕的方式固定在毛细管外壁，能够提供多通道的电生理信号采集和电刺激。
[0075]本发明提出的微管电极制造过程简单，结合沉积聚合物、溅射金属和反应离子刻蚀等微加工工艺；整体制备成本低，易于变换参数制造不同电极点尺寸、分布与结构；制造的微管电极易于与外部医疗设备连接与集成。
[0076]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【权利要求】
1.一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，所述方法步骤包括: 第一步、制造柔性薄膜电极； 1)在基底上沉积底层聚合物绝缘层； 2)旋涂光刻胶并光刻图形化，形成多路电极导线结构； 3)溅射电极金属层； 4)清洗残留在电极表面的光刻胶，形成金属导线结构； 5)沉积顶层聚合物绝缘层； 6)旋涂光刻胶并光刻图形化，暴露出电极点、连接焊盘和电极边界的结构； 7)通过反应离子刻蚀去除掉电极点、连接焊盘和电极边界处的聚合物绝缘层； 8)清洗残留在电极表面的光刻胶，释放得到柔性薄膜电极； 第二步、截取聚合物毛细管，经过清洗和烘干，在聚合物毛细管外壁表面均匀涂抹生物相容性粘合胶，将制造完成的柔性薄膜电极沿聚合物毛细管长度方向一定角度紧紧缠绕固定在聚合物毛细管外壁表面，待粘合胶固化得到可植入多通道柔性微管电极。
2.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤I)中: 所述的基底是指玻璃片、硅片、石英片、蓝宝石片或表面溅射有金属或金属氧化物的玻璃片、硅片、石英片、蓝宝石片； 所述的底层聚合物绝缘层是指聚对二甲苯； 所述的沉积是指化学气相沉积； 所述的底层聚合物绝缘层厚度是I微米至20微米。
3.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤2)中； 所述的旋涂光刻胶并光刻图形化是指标准微电子制造工艺中使用甩胶台在基底上旋涂AZ4903，使用烘箱烘干光刻胶，使用深紫外光刻机透过掩模板对涂有光刻胶的基底曝光，使用显影液将曝光后的带有光刻胶的基底显影去除掉被曝光的光刻胶，将基底烘干备用； 所述的多路电极导线结构是指大于或等于一个通道以上的相互电气隔离的通路结构，通道宽度为大于或等于5微米，通道长度为大于或等于I厘米。
4.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的溅射电极金属层是指溅射厚度为50纳米至500纳米的金、钼、铱、钛/钨/金、钛/钨/钼或钛/钨/铱在基底上作为导电层。
5.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述的清洗残留在电极表面的光刻胶是指将基底在丙酮或异丙醇或乙醇中超声清洗，或使用丙酮或异丙醇或乙醇轻轻擦拭清洗。
6.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述的沉积顶层聚合物绝缘层是指化学气相沉积I微米至20微米厚度的聚对二甲苯。
7.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤7)中，所述的反应离子刻蚀是指使用氧气等离子体反应刻蚀去除无光刻胶覆盖的聚对二甲苯薄膜。
8.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，步骤8)中，所述的释放是指将基底在丙酮或异丙醇或乙醇中浸泡，使薄膜电极从基底上脱落下来。
9.根据权利要求1所述的一种可植入多通道柔性微管电极的制备方法，其特征在于，第~■步中: 所述的聚合物毛细管是指聚酰亚胺毛细管、聚四氟乙烯毛细管、聚对苯二甲酸乙二酯毛细管和聚乙烯毛细管中一种； 所述的生物相容性粘合胶是指硅胶、生物组织胶和树脂； 所述的固化是指粘合胶成为固体并与毛细管和薄膜电极粘合； 所述的一定角度是指10度至80度。
10.一种根据权利要求1所述方法制备的可植入多通道柔性微管电极，其特征在于，所述微管电极包括:聚合物毛细管、聚合物薄膜电极和生物相容性粘合胶，聚合物薄膜电极通过生物相容性粘合胶以缠绕的方式固定在聚合物毛细管的外表面；聚合物毛细管能够为流体给药提供通道；多通道聚合物薄膜电极，能够提供多通道的电生理信号采集和电刺激；所述微管电极整体为柔性聚合物材质，能够承受在植入过程中和植入生物组织后多次弯折、挤压和拉伸。
【文档编号】A61N1/05GK104340956SQ201410514096
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】刘景全, 田鸿昌, 康晓洋, 何庆, 杨斌, 陈翔, 杨春生 申请人:上海交通大学