芬太尼的一天更换一次透皮施用的制作方法

芬太尼的一天更换一次透皮施用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用透皮贴剂来施用药物的试剂盒，其包含： (a) 用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含：衬垫层；配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性的；所述存储层包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是 0.14 到 0.3mg/cm2 ，其中在皮肤上每日更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态血浆水平；以及 (b) 说明书印刷物，其包括关于每日更换所述透皮贴剂的说明。该贴剂施用于患者以通过皮肤递送阿片类。可以在一个较长的时期内对该贴剂进行每日更换。
【专利说明】芬太尼的一天更换一次透皮施用
[0001] 本申请是申请日为2008年10月15日、发明名称为"芬太尼的一天更换一次透皮 施用"、申请号为200880122166. 3的发明专利申请的分案申请。

【技术领域】
[0002] 本公开涉及用于透皮施用药物的方法和递送装置。例如，描述了用于递送阿片类 药物的透皮贴剂以及用于透皮施用阿片类药物的方法。

【背景技术】
[0003] 阿片类药物是已知的，并且包含在各种药品中。例如，芬太尼及其类似物（例如阿 芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等）是强效的合成阿片类，已 经证明了其在人药和兽药中的实用性。在人药中，已授予正式批准，将阿芬太尼、芬太尼、 瑞芬太尼和舒芬太尼用作通用麻醉药。在专利和公布的申请中已经建议将透皮施用芬太 尼及其类似物用于治疗急性和慢性疼痛（例如参见美国专利Nos. 4, 466, 953 ;4, 470, 962 ; 4, 588, 580 ；4, 626, 539 ；5, 006, 342 ；5, 186, 939 ；5, 310, 559 ；5, 474, 783 ；5, 656, 286 ； 5, 762, 952 ;5, 948, 433 ;5, 985, 317 ;5, 958, 446 ;5, 993, 849 ;6, 024, 976 ;6, 063, 399 和 6, 139, 866 ;以及美国申请Nos. 2003002682、20050208117、2002119187 和 20040234584)。另 夕卜，含有芬太尼的产品，包括含有芬太尼的透皮贴剂，也已上市销售，用于在慢性疼痛的治 疗中进行镇痛。
[0004] 透皮贴剂构造的实例包括单片（monolithic)和多层装置。单片装置是相对简单 的，可表征为粘合剂单片（adhesivemonolith),其包含配置在衬垫（backing)上的含药 物的存储层（reservoir)。此类装置中的含药物的存储层典型地从药学上可接受的压敏 粘合剂形成。在一些情况下，含药物的存储层可形成自非粘合性材料，其皮肤接触表面设 有合适的粘合剂薄层。由于人与人和皮肤位置与皮肤位置之间在皮肤对药物的渗透性方 面存在正常的差别，所以由这些贴剂向患者给药的速度可以变化。多层（multilayeror multilaminate)装置可以包含被一个或多个膜束缚的基质药物存储层或液体存储层。例 如，在多层贴剂中，可将药物释放速率控制膜配置在药物存储层和接触皮肤的粘合剂之间。 通过控制药物从贴剂中的释放速率，该释放速率控制膜起到减小皮肤渗透性变化效果的作 用。
[0005] 除了单片和多层设计以外，透皮贴剂的含药物的存储层可具有完全溶解在存储 层中的药物（亚饱和贴剂，参见例如美国专利Nos.，4, 704, 282 ;4, 725, 439 ;4, 867, 982 ; 4, 908, 027 ；5, 004, 610 ；5, 152, 997 ；5, 164, 190 ；5, 342, 623 ；5, 344, 656 ；5, 364, 630 ； 5, 462, 745 ;5, 633, 008和6, 165, 497)或者可含有超过饱和浓度的过量未溶解药物（贮库 贴剂（depotpatches))。因为透皮贴剂经由通过皮肤扩散来递送药物，所以药物从贴剂中 的递送速率一般受菲克定律（Fick'slaw)支配，并且通常与存储层中的药物的饱和程度成 正比。
[0006] 可作为镇痛用透皮贴剂广泛获得的芬太尼产品是DURAGESIC?,贴 齐[J。参见例如在例如PhysiciansDeskReference第 58 版，2004,第 1751-1755 页 中描述该贴剂及其用途的标签。其中芬太尼溶于压敏粘合剂的另一种芬太尼贴 齐?，DlJROGESIC?DTRANS?(或THJROGESIC?SMAT)基质贴剂，在某 些国家可作为镇痛用透皮贴剂获得，参见"DUROGESIC? DTRANS?:透皮贴 齐U"的产品特征概述以及公众可通过互联网http: / /emc.medicines,org.uk获得 的DUROGESIC? DTRANS?:透皮贴剂"患者信息传单"。DUROGESIC? DTRANS?透皮贴剂是施用芬太尼达3天的产品，并被规定用于治疗慢性疼痛，而非手术 后或其他急性疼痛。随后有意在每个三天周期的结束时将DUROGESIC? DTRANS? 基质芬太尼贴剂除去，并用施用于新的皮肤部位的新鲜贴剂替换，以提供对慢性疼痛的缓 解，并且预期，可能随时间的推移增加剂量，以及可能同时使用其他镇痛药来处理突破性疼 痛（breakthroughpain)0


【发明内容】

[0007] 本公开提供了用于透皮递送阿片类药物的装置和方法。例如，在具体实施方案中， 本公开提供了一天一次贴剂（〇nce-a-daypatch)(贴一天的贴剂（1-daypatch))，用于以 目标速率和足以在持续约一天的治疗期内诱导并维持镇痛的量来透皮递送阿片类药物。在 此类实施方案中，包含于贴剂中并由贴剂递送的阿片类可以是芬太尼或芬太尼的类似物， 例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。在 每一个实施方案中，可以制备如本文所述的透皮贴剂，以对人类患者施用。
[0008] 除了透皮贴剂以外，本公开提供了用于施用阿片类药物的方法。在特定实施方案 中，本文所述的方法包括施用选自芬太尼或芬太尼类似物（例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬 太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种）的阿片类。在此类实施方案的一 个实例中，所述方法包括将设计用于递送芬太尼或其类似物中的一种或多种的至少一个贴 剂施用于患者，然后比每三天更频繁地（例如比每两天更频繁地）或者每天除去并更换所 述至少一个贴剂中的至少一个。

【专利附图】

【附图说明】
[0009] 通过在实施方案中的实例以及附图中的非限制性实例对本公开进行举例说明，其 中在所述附图中，类似的附图标记表示类似的元件（element)。所述附图没有按比例显示 (notshowntoscale)，除非文中另有说明。在图中，与数据点相连的垂直线表示标准偏差。 [0010] 图1示出了透皮治疗系统的一个实施方案的示意剖视图。
[0011] 图2示出了透皮治疗系统的另一个实施方案的示意剖视图。
[0012] 图3示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂与每三天一次施用贴三天的 透皮芬太尼贴剂的模拟试验（simulation)在稳态下的血液药物浓度比较。
[0013] 图4示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂的模拟试验的血液药物浓度 与施用贴三天的透皮芬太尼贴剂三天的实际实验数据的比较。
[0014] 图5示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂的模拟试验的血液药物浓度 与施用贴三天的芬太尼贴剂三天的实际实验数据的另一比较。
[0015] 图6表示随时间采集的使用不同剂量强度的贴三天的贴剂（3-daypatches)的实 际血清芬太尼浓度。
[0016] 图7示出了施用贴三天的芬太尼透皮贴剂且每日用新的贴剂进行更换的血清芬 太尼浓度实验结果。
[0017] 图8示出了对于不同厚度的基质药物层，对象血液中芬太尼浓度的平均数据（针 对多个对象的平均数据）的总结。
[0018] 图9示出了通过重复施用贴一天的贴剂与贴三天的贴剂直至336小时而获得的芬 太尼浓度的模拟数据。
[0019] 图10示出了贴一天的贴剂与贴三天的贴剂相比，从第216小时到第288小时的对 象中血清芬太尼浓度的平均数据（针对多个对象的平均数据）的总结。
[0020] 图11示出了图10的贴三天的贴剂的稳态数据与从图9的数据按比例缩放 (scaled)的贴三天的贴剂的模拟稳态数据的比较。
[0021] 图12示出了图10的贴一天的贴剂的稳态数据与从图9的数据按比例缩放的贴一 天的贴剂的模拟稳态数据的比较。
[0022] 图13示出了关于施用不同剂量强度（dosestrength)的贴一天的芬太尼贴剂一 天的血清芬太尼浓度数据。
[0023] 图14示出了施用贴一天的贴剂与贴三天的贴剂的实施方案的对象血液中芬太尼 稳态浓度的平均数据（针对多个对象的平均数据）的总结。
[0024] 图15示出了施用贴一天的贴剂与贴三天的贴剂的另一实施方案的对象血液中稳 态芬太尼浓度的平均数据（针对多个对象的平均数据）的总结。
[0025] 图16为显示通过贴一天的贴剂施用芬太尼的一个对象中芬太尼及其代谢物去甲 芬太尼的血清浓度的图。

【具体实施方式】
[0026] 本文描述了用于递送阿片类药物的透皮贴剂。还提供了用于递送阿片类药物的 方法，并且在具体实施方案中，本发明方法包括将如本文所述的一个或多个透皮贴剂施用 于患者。在一些实施方案中，本公开提供了用于镇痛的每日更换的贴一天（有时为了方便 起见称为"QD"）镇痛用芬太尼贴剂。在具体实施方案中，如本文所述在患者的皮肤上每 日更换施用一个贴剂可以获得在治疗有效范围内的稳态血浆水平。因此，如果皮肤上仅存 在一个贴剂，则贴剂的每日更换将确立在治疗有效范围内的稳态血浆分布（steadystate plasmaprofile)。通过本文所述的贴剂递送的示例性阿片类包括芬太尼及芬太尼的类似 物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。 可以在如本文所述的贴剂中递送的芬太尼的示例性形式是芬太尼的碱形式。
[0027] 已经发现，如果将用于递送芬太尼的贴多天的透皮贴剂（multi-daytransdermal patches)(例如DUROGESIC?DTRANS?_.]S质贴剂）以每天更换一次（而非每三天 更换一次）形式施用，则芬太尼的血楽浓度经头三剂（overthefirstthreedoses)快速 增加，导致药物血浆水平处于每三天一次更换同样贴剂时所获得的稳态水平之上。不受特 定理论限制或约束，据认为，实现该性能是因为在更换条件下，虽然除去所使用的贴剂，旧 贴剂和新贴剂不同时存在于皮肤上，但是来自旧贴剂的一定量的药物保留在使用者的组织 中，将其从使用者体内清除需要相当长的时间，导致贮库效应。例如，已经发现，透皮递送的 芬太尼的半衰期由于贮库效应而相对于静脉内施用的芬太尼的半衰期是非常长的。
[0028] 对于仅仅每三天或每四天更换的贴剂，针对血浆芬太尼浓度累积的贮库效应可能 相对不明显。然而，已经发现，当以每日更换方式将贴三天的贴剂施用于患者时，所得到的 血浆中药物的水平高于每三天或每四天施用贴三天的贴剂时得到的血浆药物水平。因此， 已经发现，相比于贴多天的贴剂（如贴三天的贴剂），以每日更换方式施用于患者的本发明 透皮贴剂可以相对较小，且/或装有相对较少的药物，同时仍获得并维持治疗有效的药物 血浆水平。尤其，已经发现，为了达到或维持作为贴多天的透皮贴剂的阿片类药物（如芬太 尼）的目标血浆浓度，可以使用比目前可获得的贴多天的贴剂（如目前可获得的贴三天的 透皮芬太尼贴剂）更小的贴剂系统。在一些实施方案中，本发明的贴一天的贴剂包括现有 的贴三天的贴剂的一半或更少的载药量，然而在每日更换施用时可以用于获得且/或维持 目标治疗有效的阿片类药物血浆水平。甚至我们还发现，通过每日施用且更换如本文所述 的单个透皮贴剂可以获得且/或维持目标治疗有效的阿片类药物血浆水平。当然，据预期， 即使当每日施用且更换仅单个贴剂时，也可能存在其中超过一个的贴剂仍然施用于患者的 一些重叠时间，例如在更换过程中持续几秒钟或甚至几分钟，不会导致所吸收的药物的明 显差异。
[0029] 本公开提供了允许使用者递送并维持治疗水平的阿片类药物而不超过目标Cmax的 透皮贴剂和方法。另外，本文所述的透皮贴剂和方法提供了阿片类药物的理想的稳态递送， 在所递送的阿片类的Cmax和Cmin之间具有窄的波动。对本文所述贴剂和方法所递送的药物 的Cmax和Cmin波动的控制用于维持该药物的治疗效果和潜在副作用。在本文所述透皮贴剂 的实施方案中，该贴剂是递送阿片类药物的贴一天的贴剂，使得由该贴一天的贴剂所提供 的Cmax和Cmin之间的差值小于由设计用于递送相同阿片类药物的贴多天的贴剂所获得的差 值。
[0030] 在具体实施方案中，本文所述的贴剂显示相对于贴多天的贴剂更高的wt%药物 利用率/天。例如，在一个此类实施方案中，将本文所述的贴剂配制并配置，用来递送阿片 类药物以及提供与含有相同药物（例如芬太尼碱（fentanylbase))的贴多天的贴剂（如 0^00￡81(：*_0丁1^41^@基质贴剂）相比更高的被％药物利用率/天。在一些实施 方案中，本文所述的贴剂可以含有比目前可获得的产品或贴多天的阿片类贴剂更低的阿片 类药物含量。在一些实施方案中，本公开提供了贴一天的贴剂，其提供的一天后阿片类药物 的利用百分率近似于由贴多天的贴剂在使用多天之后提供的阿片类药物的利用百分率。在 一个此类实施方案中，描述了贴一天的芬太尼贴剂，其所提供的在一天使用之后的芬太尼 利用百分率近似于由贴三天的芬太尼基质贴剂在使用三天之后所提供的芬太尼利用百分 率。由本文所述贴剂的实施方案所提供的相对较低的载药量和高Wt%药物利用率能够导致 使用后贴剂中剩余的残留药物较少，此类特征可以减少根据此类实施方案的贴剂可能遭受 滥用或非法使用的风险。
[0031] 本文所述的贴一天的贴剂还可以为使用者提供增加的便利，并且导致增加患者的 顺从性。在一些情况下，可能理想的是，每日除去透皮贴剂，至少持续短时期。例如，在使用 贴多天的阿片类贴剂时，可能理想的是，在洗澡的时候除去这种贴剂，因为浸入或暴露于大 量的水可能导致一定量的药物从贴剂中跑出。此外，人类是习性动物（habitaminal)，每日 常规更换能够比每三天或每四天进行更换要更加容易顺从。
[0032] 根据本说明的透皮贴剂可以包含衬垫层和配置在衬垫层上的药物存储层。在具体 实施方案中，该存储层的皮肤接触表面可以是粘合性的，其中该存储层包含聚合物组合物， 该聚合物组合物含有足以在患者中诱导并维持镇痛约一天的量的阿片类。在此类实施方案 中，该药物存储层可以含有或可以不含有未溶解的阿片类药物。因此，在一些实施方案中， 该药物存储层不包含未溶解的阿片类，且任选在药物存储层粘合剂中不包含未溶解的材 料。或者，在其他实施方案中，如本文所述的透皮贴剂的药物存储层可以包含未溶解的阿片 类。
[0033] 可以使用如本文所述的贴剂递送的示例性阿片类包括芬太尼和芬太尼的类似物， 例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。在 每一个实施方案中，可以将本文所述的贴剂构建和配制，用于对人类患者施用。
[0034]在一个实施方案中，本公开提供没有速率控制膜的非速率控制的单片贴剂，通过 每天更换贴剂用于以足够诱导并维持镇痛的给药速率来透皮递送阿片类。在一个此类实施 方案中，该药物可以是芬太尼，例如芬太尼的碱形式（存在于存储层中的芬太尼的非离子 化形式）。在其他此类实施方案中，该药物可以是芬太尼的类似物，例如阿芬太尼、卡芬太 尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。在一个此类实施方案中， 该贴剂包含衬垫层和配置于衬垫层上的药物存储层。该药物存储层的皮肤接触表面可以是 粘合性的，且该存储层可以含有具有或没有未溶解组分的聚合物组合物，该聚合物组合物 含有足以在人中诱导并维持镇痛一天的量的阿片类，例如芬太尼碱。此类实施方案可以用 于一种方法，其中以每日更换的方式施用单个此类贴剂，并且获得在治疗有效范围内的稳 态血浆水平。
[0035] 本公开提供将阿片类药物施用于需要其的对象的方法。在一个实施方案中，本文 所述的方法包括在对象皮肤上施用并然后每日更换一个透皮贴剂，以致获得在治疗范围内 的稳态血浆分布。在一个此类实施方案中，所使用的贴剂含有衬垫层和具有含阿片类药物 的聚合物组合物的药物存储层。在一个此类实施方案中，通过贴剂递送的药物是芬太尼， 它可以（非离子化）碱形式存在于存储层中，溶于聚丙烯酸酯粘合剂中。在某些实施方案 中，可以存在未溶解的芬太尼。在其他此类实施方案中，通过贴剂递送的药物可以是芬太尼 的类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种 或多种。另外，在每一个此类实施方案中，需要阿片类给药的对象（subject)可以是人类对 象。
[0036] 在另一个实施方案中，本公开提供通过以下方式将阿片类药物施用于需要其的患 者的方法：最初在第一天施用两个或更多个贴剂，随后从第二天开始每日施用一个新贴剂 以更换一个用过一天的贴剂，以致在一天内获得在治疗范围内的阿片类药物的血浆分布。 在此类实施方案中，该两个或更多个贴剂中的一些可以在第一天之后的日子除去，并且不 进行更换，以致在稳态下，在给定时间仅一个贴剂保留施用在对象的皮肤上用于镇痛。在一 个此类实施方案中，所使用的贴剂含有衬垫层和具有聚合物组合物的药物存储层，所述聚 合物组合物含有阿片类药物。在一个此类实施方案中，通过贴剂递送的药物是芬太尼，其可 以（非离子化）碱形式存在于存储层中，溶于聚丙烯酸酯粘合剂中。在某些实施方案中，可 以存在未溶解的芬太尼。在其他此类实施方案中，通过贴剂递送的药物可以是芬太尼的类 似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多 种。此外，在每一个此类实施方案中，需要阿片类给药的对象可以是人类对象。
[0037] 在其它实施方案中，本发明方法可以包括确定患者是否为麻醉剂阿片类耐受个体 或麻醉剂阿片类初次接受者（opioinnaiVe)的额外步骤。此类信息例如可以基于患者的 病历来获得，然后可以用于确定可推荐用于该个体的剂量或施用方案。例如，如果患者耐受 阿片类，为了提供有效的疼痛控制，可能需要相对快速地将血液中的阿片类药物水平升高 至目标稳态水平。在此类情况下，最初将两个或更多个贴剂施用于个体的皮肤，随后减少皮 肤上贴剂的数目，这可以快速地使阿片类水平达到治疗性稳态水平。或者，如果确定患者为 阿片类初次接受者，此类患者可以从血液中阿片类相对较低的浓度受益。阿片类初次接受 患者因此可以从最初仅仅施用单个贴剂，随后每日更换的方法中受益。在阿片类初次接受 患者的某些情况下，可能将在2-3天内获得目标稳态血浆浓度确定是理想的。最初通过在 第一天仅施用一个贴剂的方案将允许出现逐步增加，且由于患者的阿片类初次接受性质而 仍获得可接受的镇痛作用。本文所使用的"阿片类初次接受"患者是没有充分接触该药物 而产生对该药物的任何明显的耐受的患者。本文所使用的"阿片类耐受"患者是指已经接 触该药物而达到已经产生对该药物的某些明显的耐受性的程度的患者。
[0038] 在另外的实施方案中，本公开提供了含有透皮阿片类贴剂连同说明书印刷物的试 剂盒。该说明书印刷物可以是插页或者提供于容器或包装上，且为使用者提供使用说明。例 如，说明书印刷物可以描述如何施用每一个贴剂，每一个贴剂施用到患者的时间长度，以及 多频繁除去每一个贴剂并用新贴剂更换。
[0039] 定义
[0040] 在描述本发明技术时，将使用以下术语，并且如下所述进行定义。本说明书和所附 权利要求中使用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指称，除非文中另有清楚规定。 [0041] 本文所使用的术语"透皮"是指使用皮肤、粘膜和/或其他体表作为药物施用入口 (portal)，通过对其局部施用该药物进入体循环。
[0042]本文所使用的术语"药物"是指有意产生一些生物的、有益的、治疗性或其他预期 的效果（例如缓解疾病症状），但其主要作用不是帮助透皮递送其他生物活性剂（如治疗 齐IJ)的药剂（例如渗透增强剂）的任何物质。
[0043] 本文所使用的术语"治疗有效的"是指产生所需治疗结果所需要的药物量或给药 速率。
[0044] 本文所使用的术语"渗透增强"是指相比于不存在渗透增强剂下的皮肤对药物的 渗透性，在渗透增强剂的存在下的皮肤对药物的渗透性增加。渗透增强剂的"渗透增强量" 是指足以增加药物的体表渗透性，以治疗有效速率递送药物的渗透增强剂的量。
[0045]本文所使用的"丙烯酸酯"、"聚丙烯酸酯"或"丙烯酸聚合物"，在提及用于粘合剂 或前粘合剂（proadhesive)的聚合物时，是指丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酰胺或丙烯腈的聚合 物或共聚物。除非另有说明，它可以是均聚物、共聚物、或均聚物和/或共聚物的共混物。
[0046]本文所使用的术语"芬太尼的类似物"（下文称为"类似物"）是指强力而有效的 镇痛药，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。示例性形式 是芬太尼或类似物的碱形式。
[0047] 本文所使用的术语"亚饱和贴剂"是指其中药物的浓度低于其溶解度极限的贴剂。 "饱和贴剂"是指在存储层中含有浓度高于饱和浓度的分散药物（例如芬太尼碱）固体或液 体的制剂。
[0048] 本文所使用的术语"单相聚合物组合物"是指一种组合物，其中药物和所有其他组 分溶于聚合物中并且以不高于（例如低于）其在存储层中的饱和浓度的浓度存在，以致在 大部分的给药期间内，该组合物中不存在未溶解的组分；其中所有组分与聚合物一起形成 单相。
[0049] 本文所使用的术语"组分"是指药物存储层内的成分，包括但不限于如以上所定义 的药物、添加剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、 抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂等。
[0050] 本文所使用的"速率控制膜"是指配置在含药物的存储层和体表之间的药物速率 控制膜，其作用在于控制药物从存储层转移入体表中的速率。"非速率控制的"芬太尼贴剂 是指没有速率控制膜的贴剂
[0051 ] "DURAGESIC'?芬太尼贴剂"是指如上所讨论的芬太尼贴剂（还参见 PhysiciansDeskReference，第 58 版，2004，第 1751-1755 页）。"DUROGESIC?SMAT基质贴剂"和"DUROGESIC? DTRANS?透皮贴剂"分别指由Janssen-Cilag 销售的、在德国和英国可获得的芬太尼在聚丙烯酸酯基质中的透皮递送贴剂，参 见公众可获得的"DUROGESIC? DTRANS?:透皮贴剂"的产品特征概述以及 DUROGESIC? DTRANS?透皮贴剂"患者信息传单'
[0052] 术语"AUC"是指通过将对象中有益药剂的血清浓度对于时间进行绘图而在对象中 获得的曲线下面积，从开始定量给药的时间测量到在开始定量给药之后时间"t"。AUCinf是 延长至无限大时间的曲线下面积。对于稳态来说，AUCss是关于施用剂量到无限大时间的给 药期（doseperiod)的曲线下面积。可以通过分析来自患者的血清样本来获得AUC。对于 通过基于从实验获得的数据的模拟所构建的血清芬太尼浓度曲线，也可以获得AUC。当药物 动力学是线性的时，预计AUCss和AUCinf是相同的。对于透皮芬太尼产品，已经证明AUCss和 AUCinf是生物等效的（Sathyan等人，"在单次和重复施用之后评价两种透皮芬太尼系统的 生物等效性（Evaluationofthebioequivalenceoftwotransdermalfentanylsystems followingsingleandrepeatapplications)''CurrentMedicalResearchandOpinion 21(12) 1961-1968, 2005) 〇
[0053] 本文所使用的术语"Cmax"是指药物（例如芬太尼或其类似物）的峰值（peak)血 液或血浆浓度。
[0054] 本文所使用的术语"Cmin"是指药物（例如芬太尼或其类似物）的谷值（valley)血 液或血浆浓度。
[0055] 本文所使用的术语"归一化（normalized)Cmax(ng/ml/(mg/h)) " 是指Cmax(ng/ml) 除以额定药物施用速率（mg/h)。同样，归一化Cmin以类似方式对应于Cmin。额定药物施用速 率是药物施用的平均速率。该产品被设计成在使用期间递送（通常以产品标签中所述的速 率）。
[0056] 本文所使用的术语"生物利用率"是指从药物产品中吸收活性成分或活性结构部 分并且在作用部位变得可利用的速率和程度。通过药代动力学参数（如该药物的峰值血液 或血浆浓度（Cmax)和血液或血浆药物浓度-时间曲线（AUC)下面积）来确定该速率和程度。
[0057] 如通过如下文详细描述的几种体内和体外方法所证明的，如果两种不同的产品在 类似的实验条件下研究时产生基本上相同的治疗效果，则认为它们是"药理学等效的"。治 疗效果取决于各种因素，例如药物的效力、药物存储层中的药物浓度、药物在皮肤中的溶解 度和扩散率、皮肤的厚度、皮肤施用部位内的药物浓度等，如在下文更详细描述的。一般地， 使用诸如曲线下面积（AUC)之类的测量来证明药理学等效性。
[0058]AUC、Cmax和Cmin是与贴剂的特性有关的参数。针对药物施用速率进行归一化的药 物峰值血液或血浆浓度（即，如下文所定义的归一化CmJ是与贴剂的特性有关的参数。
[0059] 当比较具有相同药物的两种不同产品时，可以按照监管机构（例如FDA)生物等效 性指南，通过类似的AUC和Cmax值来确立生物等效性。
[0060] 诱皮贴剂
[0061] 示例性透皮药物递送系统通过图1和图2中所示的实施方案来举例说明。如图1 和2所示，透皮单片贴剂1的一个实施方案具有衬垫层2、配置在衬垫层2上的药物存储层 3和可剥离的保护层5。在可以为一个层的存储层3中，至少皮肤接触表面4是粘合性的。 该存储层是适合于携带用于透皮递送的药剂（或药物）的基质（载体）。除非文中另有清 楚说明，"基质"可表示具有或没有其他成分（如药物）的载体材料。在一个实施方案中， 具有药物和其他任选成分的整个基质是具有所需粘合性能的材料。存储层3可以是单相聚 合物组合物或者多相聚合物组合物。在单相聚合物组合物中，药物和所有其他组分以不高 于（优选低于）它们在存储层3中的饱和浓度的浓度存在。这样产生一种组合物，其中所 有组分被溶解（即，在存储层中的聚合物粘合剂中）。应理解，在其他实施方案中，该存储层 可以含有药物固体或液体，并且高于溶解度浓度。使用药学上可接受的聚合物材料形成存 储层3,该聚合物材料可提供用于施用于体表的可接受的粘合性。在多相聚合物组合物中， 至少一种组分（例如治疗药物）以超过饱和浓度的量存在。在一些实施方案中，超过一种 的组分（例如药物和渗透增强剂或聚合物材料）以高于饱和浓度的量存在。在图1所示的 实施方案中，该粘合剂担当存储层并且包含药物。
[0062] 在图2所示的实施方案中，存储层4的皮肤接触表面可以用薄的粘合剂涂层6配 制成。存储层3可以是如上所述的单相聚合物组合物或多相聚合物组合物。该粘合剂涂层 可以含有药物和渗透增强剂以及其他成分。
[0063] 衬垫层2可以形成自适合于制备透皮递送贴剂的任何材料，例如透气性的或 闭塞的材料，包括由聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯-乙酸乙烯 酯（EVA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、涂布的纸产品、铝片等或它们 的组合制成的织物或片材。在一些实施方案中，衬垫层包括低密度聚乙烯（LDPE)材料、 中密度聚乙烯（MDPE)材料或高密度聚乙烯（HDPE)材料，例如SARANEX(DowChemical， Midland，Mich.)。衬垫层可以是单片层或多层。在一些实施方案中，衬垫层是多层，其包含 非线形LDPE层/线形LDPE层/非线形LDPE层。该衬垫层的厚度可以为约0. 012mm(0. 5密 耳）到0.125_1(5密耳）；例如约0.018111111(0.75密耳）到0.1111111(4密耳） ；或者约0.025111111(1 密耳）到〇· 0875mm(3. 5密耳）。
[0064] 粘合剂存储层3或者粘合剂涂层6可以形成自本领域已知的标准压敏粘合剂。压 敏粘合剂的实例包括但不限于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯（PIB)、聚异戊二烯、聚丁 二烯、苯乙烯嵌段聚合物等。基于苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂的实例包括但不限于苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SBS)、苯 乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS)及其二嵌段类似物。
[0065] 聚异丁烯粘合剂是高分子量（HMW)PIB和低分子量（LMW)PIB的混合物。此类混合 物在现有技术例如美国专利No. 5508038中有描述。HMWPIB的分子量通常是在约700, 000 到2, 000,OOODa的范围内，而LMWPIB的分子量通常是在35, 000到60, 000的范围内。本 文提及的分子量是重均分子量。该粘合剂中的HMWPIB与LMWPIB的重量比通常是1:1到 1:10。PIB粘合剂还通常包括增粘剂，例如聚丁烯油和高Tg、低分子量脂族树脂（例如可 从ExxonChemical获得的ESC0REZ?树脂）。聚异丁烯聚合物可以VISTANEX?的商品名从 ExxonChemical得到。优选的粘合剂是PIB粘合剂组合物，因为可通过较低的芬太尼含量 来实现目标递送，这是因为芬太尼在PIB中的溶解度较低，因此用于降低消遣（diversion) 和滥用的趋势。作为基质用于保持芬太尼、其衍生物和类似物以及其他药物的其他有用 的粘合剂材料包括硅氧烷粘合剂，例如高分子量聚二甲基硅氧烷或聚二甲基二苯基硅氧 烷。可用于透皮贴剂的硅氧烷粘合剂的制剂在美国专利Nos. 5, 232, 702、4, 906, 169和 4, 951，622中有描述。
[0066] 如上所述，将药物存储层3配置在衬垫层2上，且至少存储层3的皮肤接触表面是 粘合性的。如上所述，该皮肤接触表面可以具有粘合剂层的结构。然而，整个存储层3可 以基本上具有相同的组成，没有局部的变化或分层，附着于可剥离的保护层5。存储层3可 以形成自本领域已知的药物（或生物活性剂）存储层材料。例如，该药物存储层可以形成 自聚合物材料，在该聚合物材料中，药物具有合理的溶解度，以便该药物在所需的范围内递 送，例如聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。在一些 实施方案中，存储层3形成自药学上可接受的粘合剂，例如基于以下更详细描述的PIB或 丙烯酸酯共聚物。其中并入药物和任选的其他成分，该药物存储层具有必要的粘合性能， 以将透皮贴剂保持在皮肤上，持续递送时期。该药物存储层或基质层的厚度可以为约〇. 2 密耳（0. 005mm)到小于4密耳（0.Imm)，例如约0. 5-1. 5密耳（0. 0125-0. 0375mm)，或者约 0· 5-L25 密耳（0· 0125-0. 03mm)，或者约(λ8-L2 密耳（0· 02-0. 03mm)，或者约(λ9-L1 密 耳（0.023-0. 028mm)。一般地，该厚度小于市售的镇痛药贴剂，后者为大约2密耳。
[0067] 选择存储层的厚度，以便通过用一天（大约每24小时）更换一次的方案的贴剂获 得所需的通量（以yg/cm2h递送的药物）。该通量取决于扩散，扩散是皮肤与存储层之间 的浓度差的函数。每一个贴剂递送药物的速率（μg/h)也取决于存储层和皮肤之间的接触 面积。因此，选择存储层的尺寸（包括面积和厚度）以产生所需的通量和药物递送速率。 [0068] 在选择存储层的尺寸时可以考虑的另一个因素是减少或阻止滥用。如果潜在的滥 用者发现，可从单一贴剂获得仅仅相对少量的药物，则该潜在的滥用者较不可能滥用该贴 齐IJ。因此，具有相对较小的存储层容积和载药量的贴剂可用于减少或阻止滥用。在一个实 施方案中，提供了包括使用PIB材料形成的存储层的贴剂。使用PIB材料形成的存储层可 能是理想的，因为芬太尼在PIB中的溶解度较低，从而该存储层可在降低的芬太尼含量下 提供相当的皮肤通量。
[0069] 就美观原因而言，可能理想的是，减少贴剂的表面积，因此减少存储层的表面积。 在一些实施方案中，贴剂的表面积（以及存储层的表面积）明显小于设计用于贴多天用途 的贴剂的表面积。例如，在一个此类实施方案中，本文所述的贴剂的表面积显著小于设计用 于递送相同阿片类药物的贴三天的贴剂的表面积。下面将描述贴剂的表面积，即，存储层的 表面积。
[0070] 在减少或阻止滥用方面，也可以考虑载药量（例如加载到贴剂中的药物的浓度和 /或总量）。在具体实施方案中，用于施用阿片类药物（例如芬太尼，如芬太尼碱，或芬太尼 的类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种 或多种）的透皮贴剂包含药物存储层，其中对于100μg/h剂量强度，加载于药物存储层中 的药物总量可以是大约少于12mg;例如对于100μg/h剂量强度，大约少于8mg;或者对于 100μg/h剂量强度，大约7. 5mg或更低。对于相同材料但尺寸不同的其他剂量强度（不同 于100μg/h)的装置，贴剂中的药物含量可按与尺寸（面积）成正比进行调节，S卩，若唯一 的差别是面积（通常称为尺寸），则缩放比例与面积（即尺寸）成正比。例如，50μg/h剂 量强度由于具有100μg/h剂量强度的一半面积，因此50μg/h剂量强度的上述药物含量为 100μg/h剂量强度的药物含量的一半。
[0071] 在减少或阻止滥用方面可以考虑的另一个因素是在用过的贴剂中含有的残留药 物（保留在使用后的贴剂中的药物）的量。例如，如果增加贴剂中的药物的Wt%利用率（当 该贴剂在使用期之后除去时），则减少在使用贴剂之后可供潜在滥用的药物量，并且可以减 少滥用这种装置的潜在性。在具体实施方案中，如本文所述的贴剂可以包含药物存储层，选 择其尺寸以获得对于100μg/h剂量强度来说大约少于6mg或更少的残留阿片类（例如芬 太尼，如芬太尼碱，或芬太尼类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太 尼、曲芬太尼等中一种或多种）的量。在一个此类实施方案中，残留阿片类的量是大约5mg 或更少。
[0072] 应理解，以上参数是相互关联的，着手减少阿片类药物的载药量，降低阿片类药物 的浓度以及减小存储层的尺寸，同时提高例如贴剂中药物的wt%利用率，以及提供能够以 在患者中获得治疗效果的方式在所需时间内递送阿片类药物的贴剂，这不是件简单的事。 如本文所详述的，本公开提供了贴剂的实施方案，相对于贴多天的体系，其包含较少的阿片 类药物，并且可使其中含有的阿片类药物在使用之前和/或使用之后较不容易滥用。
[0073] 如本文所述的贴剂中所包含的粘合剂存储层3或粘合剂涂层6可从本领域已知的 标准压敏粘合剂形成。适用于本文所述的贴剂的实施方案的压敏粘合剂的实例包括但不限 于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯（PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物等。适 用于本文所述的贴剂的实施方案的基于苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂的实例包括但不限于 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物（SBS)、苯 乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物（SEBS)以及它们的二嵌段类似物。
[0074] 示例性粘合剂包括聚丙烯酸酯类和PIB类，尤其聚丙烯酸酯类。聚丙烯酸酯类（丙 烯酸聚合物）可以包括含有至少两种或更多种示例性组分的共聚物或三元共聚物，所述组 分选自丙烯酸、丙烯酸烧基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的次级单体（secondarymonomers) 或具有官能团的单体。单体的实例包括但不限于乙酸乙烯酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯 酸甲氧基乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基 丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异 辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯 酸十-烧基醋、甲基丙稀酸十-烧基醋、丙稀酸十二烧基醋、甲基丙稀酸十二烧基醋、丙稀 酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲 基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸 甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯（glycidalmethacrylate) 等。适当的丙烯酸粘合剂的其他实例描述在Satas,"AcrylicAdhesives,"Handbook ofpressure-SensitiveAdhesiveTechnology,第 2 版，第 396-456 页（D.Satas编 辑），VanNostrandReinhold,NewYork(1989)中。丙烯酸粘合剂可以市购（National StarchandChemicalCorporation，Bridgewater，NJ;Solutia,ΜΑ)。基于聚丙烯酸 酯的粘合剂的其他实例如下所示，以产品编号表示，由NationalStarch制造（产品 公告，2000,DURO- TAK?是NationalStarch粘合剂的商标）：87-4098、87-2287、 87-4287、87-5216、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、 87-2510、87-2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301 和 87-5298。 DURO-TAK?87-2287和87-4287二者均为从类似单体组成获得的聚合物粘合剂： 5. 2wt%丙烯酸2-轻乙酯、大约20-40wt%乙酸乙烯酯和大约55-75wt%丙烯酸2-乙基己 酯；这两种聚合物粘合剂以大约40-50wt%的固体含量溶于乙酸乙酯。DURO-TAK? 87-2287粘合剂由28 %乙酸乙烯酯、67 %丙烯酸2-乙基己酯、4. 9 %丙烯酸羟乙酯和0. 1% 甲基丙烯酸缩水甘油酯的单体组合物获得，参见美国专利号5, 693, 335。
[0075] 适用于本文所述的贴剂的实施方案的丙烯酸聚合物可以含有交联聚合物或非交 联聚合物或二者。通过已知方法交联聚合物，以提供所需的聚合物。在一些实施方案中， 该粘合剂是玻璃化转变温度（Tg)低于-KTC，更优选Tg为约-20°C到约_30°C的聚丙烯酸 酯粘合剂。在任何交联反应之前，聚丙烯酸酯粘合剂的分子量（表示为重均（MW)) -般为 25, 000 到 10, 000, 000,例如 50, 000 到约 3, 000, 000,或者 100, 000 到 1，000, 000。一旦交 联，MW接近无限大，如聚合物化学领域中相关人员所已知的。
[0076] 在具体实施方案中，在PIB粘合剂组合物中提供PIB粘合剂。在此类实施方案中， PIB组合物可以包含低和高分子量PIB组分、增粘剂树脂和增塑油。另外，如本文所提及的， 还可以使用硅氧烷粘合剂。
[0077] 如上所讨论的，可以使用聚合物组合物形成如本文所述的贴剂的存储层（例如图 1或图2的存储层3)，该聚合物组合物可以不含或含有未溶解的组分。在具体实施方案中， 如本文所考虑的存储层包含足以在人中诱导并维持镇痛一天的量的阿片类药物。在一个此 类实施方案中，该药物是芬太尼。在其他此类实施方案中，该药物是芬太尼的类似物，例如 阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。在一些 实施方案中，该药物存储层包含约〇. 05到约I. 75mg/cm2的药物；例如约0. 07到约I. 50mg/ cm2的药物；或者约0. 08到约I. 25mg/cm2的药物；或者约0. 14到0. 3mg/cm2。在某些实施 方案中，该药物为芬太尼的碱形式，其中芬太尼为碱形式并且被溶解或分散。在其他实施方 案中，该药物完全被溶解。
[0078] 在特定实施方案中，形成本发明贴剂的存储层的材料具有的药物溶解度为总 聚合物组合物的约0. 5wt%到约25wt% ;例如约lwt%到约15wt%，或者总聚合物组合 物4的约2wt%到约12wt%。如本文所述的贴剂中使用的存储层有或没有涂层6,可以 具有约 0.2-10 密耳（0.005-0. 25mm)，例如约 0.5-1. 5 密耳（0.0125-0. 0375mm)或者约 0· 5-L25 密耳（0· 0125-0. 03mm)或者约(λ8-L2 密耳（0· 02-0. 03mm)，例如约(λ9-L1 密耳 (0.023-0. 028mm)的厚度。在一些此类实施方案中，药物为碱形式的芬太尼，其中形成存储 层3的材料具有的芬太尼溶解度为总聚合物组合物的约0. 5wt%到约25wt% ;例如总聚合 物组合物的约1?1:(%到约15￥1:(%;或者约2￥1: (%到约12￥1:(%;或者约4￥1:(%到约1〇￥1: (%。测定 药物在粘合剂中的溶解度的一种方法是将不同药物浓度的基质药物存储层层浇注（cast) 到衬垫材料上，将该浇注材料在室温下储存一段时间，并测定药物晶体的出现。如果晶体 在特定浓度下在储存一个月之后出现，则可认为该浓度是药物在基质粘合剂中的溶解度极 限。晶体或未溶解材料的存在可以通过显微镜术或者X射线衍射分析来确定。
[0079] 如本文所述的贴剂中所包含的存储层3可以任选含有其他组分，例如添加剂、渗 透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、抗氧化剂、胶凝剂、 抗刺激剂、血管收缩剂和透皮领域公知的其他材料，条件是这些材料以低于饱和浓度存在 于存储层中。
[0080] 如果需要，渗透增强剂可用于增加一种或多种药物的皮肤渗透性，达到以治疗有 效速率递送。此类渗透增强剂可以通过预处理或者与药物同时（例如通过并入存储层中） 施用于皮肤。渗透增强剂应具有增强一种或多种药物或其他生物活性剂的皮肤渗透性的能 力。有用的渗透增强剂将以足够从合理大小的贴剂（例如约2-25cm2，但它可以更大）获得 治疗性血浆浓度的速率增强所需药物或生物活性剂的渗透性。一些有用的渗透增强剂包括 非离子表面活性剂；一种或多种可选自：包括单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸脱水 山梨醇酯、三油酸甘油酯和肉豆蘧酸异丙酯。该非离子表面活性剂的使用量可以为存储层 层的总组合物的约〇.l_30wt%固体。渗透增强剂的实例包括但不限于醇（包括甘油）的脂 肪酸（例如癸酸、辛酸、十二烷酸、油酸）酯；异山梨醇（isosorbide)、蔗糖、聚乙二醇的脂 肪酸酯；己酰基乳酰乳酸；月桂基聚氧乙烯（2)醚；月桂基聚氧乙烯（2)醚乙酸酯；月桂基 聚氧乙烯（2)醚苯甲酸酯；月桂基聚氧乙烯（3)醚羧酸；月桂基聚氧乙烯（4)醚；月桂基聚 氧乙烯（5)醚羧酸；油基聚氧乙烯（2)醚；焦谷氨酸油酸甘油酯；油酸甘油酯；N-月桂酰肌 氨酸；N-肉豆蘧酰肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；月桂氨基丙酸；聚丙二醇-4-月桂基聚氧 乙烯（2)醚；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯（5)醚二甲基-1-月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺 (DEA)。优选的增强剂包括但不限于月桂基焦谷氨酸酯（LP)、单月桂酸甘油酯（GML)、单辛 酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯（GMO)、油酸、N-月桂基肌氨酸、棕榈酸乙酯、月桂 基聚氧乙烯（2)醚、月桂基聚氧乙烯（4)醚和脱水山梨醇单月桂酸酯。合适的渗透增强剂 的其他实例描述在例如美国专利Nos. 5, 785, 991、5, 843, 468、5, 882, 676和6, 004, 578中。 然而，在某些实施方案中，不使用渗透增强剂。
[0081] 在某些实施方案中，存储层包含能够降低快速粘性（quicktack)、增加粘度和/ 或使基质结构坚韧的稀释剂材料，例如聚甲基丙烯酸丁酯（ELVACITE，由ICIAcrylics 制造，例如ELVACITE1010、ELVACITE1020、ELVACITE20)、高分子量丙烯酸酯，即平均分 子量为至少500, 000的丙烯酸酯等。如果使用的话，此类较大分子量丙烯酸酯材料例如 ELVACITE不聚合成粘合剂聚合物，而是共混在其中。因此，用于粘合剂聚合的单体不包括这 种ELVACITE类型的大分子量丙烯酸酯（或大分子单体丙烯酸酯）。
[0082] 在某些实施方案中，将增塑剂或增粘剂并入粘合剂组合物中，以改进粘合剂特性。 合适的增粘剂的实例包括但不限于脂族烃类；芳族烃类；氢化酯类；聚萜烯类；氢化木材树 脂；增粘树脂，例如ESC0REZ，它是由石油化学原料的阳离子聚合或石油化学原料的热聚合 并随后氢化所制备的脂族烃树脂，松香酯增粘剂等；矿物油及其组合。
[0083] 如果使用的话，所使用的增粘剂应与聚合物或聚合物共混物相容。例如，苯乙烯嵌 段共聚物可与橡胶相容性增粘树脂、端基封闭的相容性树脂（如聚甲基苯乙烯）或增塑剂 (如矿物油）一起配制。在某些实施方案中，如本文所述的贴剂可以包含使用聚合物材料、 增粘剂和矿物油增塑剂形成的存储层，其中聚合物占总粘合剂组合物的约5-50 %，增粘剂 占总粘合剂组合物的约30-85%，以及矿物油占总粘合剂组合物的约2-40%。
[0084] 如本文所述的贴剂可以进一步包含可剥离的保护层5。保护层5可以由例如聚合 物材料制成，该聚合物材料可以任选镀金属。聚合物材料的实例包括聚氨酯、聚乙酸乙烯 酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲 酸丁二醇酯、纸等以及它们的组合。在一些实施方案中，保护层包含硅化聚酯片材。
[0085] 可以使用各种各样的材料来制造上述透皮递送贴剂的各个层。因此本公开考虑了 使用除了本文具体公开的那些材料以外的材料，包括本领域已知能行使所需功能的那些材 料。
[0086] 在一个实施方案中，如本文所述的贴剂具有图1中所示的结构，其中该贴剂仅 仅具有三层，即，衬垫层、具有全部溶解的麻醉镇痛药的单相存储层基质层和释放衬垫层 (releaseliner)。在此类实施方案中，存储层基质可以使用PIB粘合剂制剂或聚丙烯酸酯 粘合剂和仅仅一种阿片类药物（如芬太尼碱）来形成。在一个此类实施方案中，不存在明 显量的渗透增强剂、增粘剂、填料等。在其他此类实施方案中，其中存在这些材料，它们仅以 微量存在，对药物递送没有实质影响。在此类实施方案中使用的聚丙烯酸酯粘合剂可以由 单一共聚物化学实体组成，例如单体乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羟乙酯的共 聚物，例如三元共聚物DURO-TAK? 87-4287粘合剂或共聚物DURO-TAK? 87-2287 粘合剂。
[0087] 除了使用基质作为保存药物的存储层以外，在本文所述的贴剂的实施方案中可以 使用的存储层的一种替代形式是含有阿片类药物组合物的小袋（例如成型-充填-密封 (form-filledseal)，其中存储层以与美国专利No. 4, 588, 580中所述类似的方式来形成）。 这种存储层可以通过将药物组合物包封在小袋中来制成，所述小袋由不渗透性衬垫层和控 制药物递送速率的速率控制膜所形成。该装置也可以具有用于将该装置附着到皮肤上的接 触粘合层（它可以是耐胺的）和在置于皮肤上之前保护粘合剂的可剥离的保护层。
[0088] 可在小袋中使用各种药物存储层组合物，包括水性系统和非水性系统两者。下表1 示出了用于示例性水凝胶系统的一般制剂，其中胶凝剂是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素或其他已知的胶凝剂。
[0089]表1
[0090] 凝胶存储层组合物（W/W% )
[0091]

【权利要求】
1. 用透皮贴剂来施用药物的试剂盒，其包含： (a) 用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含： 衬垫层； 配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性的；所述存储层 包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是〇. 14到0. 3mg/cm2,其中在皮肤上每日 更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态血浆水平；以及 (b) 说明书印刷物，其包括关于每日更换所述透皮贴剂的说明。
2. 权利要求1所述的试剂盒，其中在使用一天之后，贴剂中的药物利用率为至少 30wt% 〇
3. 权利要求2所述的试剂盒，其中所述药物是芬太尼碱，所述存储层从粘合剂聚合物 形成，所述粘合剂聚合物基本上由聚丙烯酸酯组成，且在使用一天之后，贴剂中的药物利用 率为至少35wt%。
4. 权利要求3所述的试剂盒，其中所述贴剂在稳态下显示15ng/ml(mg/h)到60ng/ ml(mg/h)的归一化Cmax 和 10ng/ml(mg/h)到 55ng/ml(mg/h)的归一化〇^。
5. 权利要求4所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0. 1到20yg/cm2h的稳态药物通量。
6. 权利要求3所述的试剂盒，其中所述贴剂在稳态下显示15ng-h/ml到200ng-h/ml的 AUCinf。
7. 权利要求6所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0. 1到20iigAcm2!!)的稳态药物通量。
8. 权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层包含芬太尼碱的溶解度为lwt%到 25wt%的聚合物，且其中所述存储层在一天使用中具有少于70wt%的残留芬太尼碱。
9. 权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层进一步包含增强剂。
10. 权利要求3所述的试剂盒，其中在透皮贴剂中仅存在一个粘合剂层或基质层，且所 述存储层不含增强剂。
11. 权利要求3所述的试剂盒，其中所述衬垫层包含选自以下至少一种的聚合物：聚氨 酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)、PET-聚烯烃层压材 料和聚对苯二甲酸丁二醇酯。
12. 权利要求3所述的试剂盒，其中通过以下方式在一天内获得15ng/ml(mg/h)到 60ng/ml(mg/h)的稳态归一化Cmax 和 10ng/ml(mg/h)到 55ng/ml(mg/h)的归一化Cmin :在第 一天施用两个贴剂，且随后在每随后一天施用一个贴剂。
13. 权利要求3所述的试剂盒，其中通过以下方式在3天内获得15ng/ml(mg/h)到 60ng/ml(mg/h)的归一化Cmax 和 10ng/ml(mg/h)到 55ng/ml(mg/h)的归一化Cmin :在第一天 施用一个贴剂，且随后在每随后一天施用一个贴剂。
14. 权利要求13所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0. 5ng/ml(mg/h)到2ng/ml(mg/h) 的稳态（归一化Cmax-归一化Cmin)差值。
15. 权利要求14所述的试剂盒，其中在单次施用贴剂之后，所述贴剂显示0. 01到 0? 2ng/ml-cm2 的归一化Cmax。
16. 权利要求14所述的试剂盒，其中所述贴剂显示1-10yg/cm2h的稳态药物通量。
17. 权利要求3所述的试剂盒，其中所述存储层是具有聚丙烯酸酯基质的基质存储层， 所述聚丙烯酸酯含有5-10wt%丙烯酸2-轻乙酯单体、20-40wt%乙酸乙烯酯和55-75wt% 丙烯酸2-乙基己酯。
18. 权利要求3所述的试剂盒，其中所述存储层是具有聚丙烯酸酯基质的基质存储层， 所述聚丙烯酸酯基质是NationalStarchDURO-TAK? 87-4287粘合剂。
19. 权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层具有归一化至用于一天递送 0. 2-0. 4cm2/yg/h芬太尼的剂量强度的面积。
20. 用于施用芬太尼的透皮贴剂，其包含在衬垫层上的粘合剂芬太尼存储层，所述存储 层包含聚丙烯酸酯粘合剂和约7%至约12%重量的芬太尼，且所述存储层的芬太尼载药量 是0? 14到0? 3mg/cm2,其中在皮肤上的每日更换施用获得15ng/ml(mg/h)到60ng/ml(mg/ h)的稳态归一化Cmax和2ng/ml(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的归一化Cmin，其中所述存储层具 有0.0125mm(0.5密耳）到0.0375mm(1.5密耳）的厚度，且所述贴剂在使用一天之后具有 至少35wt%的芬太尼利用率。
21. 权利要求20所述的透皮贴剂，其中所述存储层具有归一化至用于一天递送 0. 2-0. 4cm2/yg/h芬太尼的剂量强度的面积。
22. 芬太尼碱在制备用于将芬太尼碱施用于需要其的人的单片透皮贴剂中的用途，包 括在皮肤上每日更换一片单片透皮贴剂使得稳态递送对于维持镇痛有效，其中所述贴剂包 括衬垫层和存储层，所述存储层具有〇. 0125mm(0. 5密耳）到0. 0375mm(l. 5密耳）的厚度 且包括包含聚丙烯酸酯和约7%至约12%重量的芬太尼碱的聚合物组合物，且芬太尼载药 量是 0? 14 到 0? 3mg/cm2。
23. 权利要求22所述的用途，其中在每日更换中，在使用一天之后，贴剂中的药物利用 率为至少35wt%。
24. 权利要求22所述的用途，其进一步包括确定所述人是阿片类初次接受者，首先仅 施用一个贴剂，且每日更换一个贴剂。
25. 权利要求22所述的用途，其进一步包括确定所述人是阿片类初次接受者，首先施 用一个贴剂，并每日施用新贴剂以更换用过一天的贴剂，以致血浆中芬太尼水平在两天内 处于稳态范围。
26. 权利要求22所述的用途，其进一步包括在施用贴剂的第一天确定所人是阿片类耐 受者，首先施用两个贴剂，并从第二天开始每日施用新贴剂以更换用过一天的贴剂，以致血 浆芬太尼水平有效用于一天内的镇痛。
27. 权利要求22所述的用途，其进一步包括在第一次施用贴剂时根据所述人的病历确 定该人为阿片类耐受者，首先施用两个贴剂，从第二天开始每日施用新贴剂以更换用过一 天的贴剂，以致血浆中芬太尼水平有效用于一天内的镇痛。
28. 权利要求22所述的用途，其中所述贴剂在稳态下显示15ng/ml(mg/h)到60ng/ ml(mg/h)的归一化Cmax 和 10ng/ml(mg/h)到 55ng/ml(mg/h)的归一化〇^。
29. 权利要求22所述的用途，其中所述贴剂具有0.1-20iigAcm2!!)的稳态药物通量。 30?权利要求22所述的用途，其中所述贴剂显示0.5ng/ml(mg/h)到2ng/ml(mg/h)的 稳态（归一化Cmax-归一化Cmin)差值。
31. 权利要求22所述的用途，其中所述贴剂显示0.1-20iigAcm2!!)的稳态药物通量， 且所述存储层具有〇? 〇125mm(0. 5密耳）到0? 0375mm(l. 5密耳）的厚度。
32. 权利要求22所述的用途，其中所述存储层包含浓度为20mg/gm到200mg/gm量的溶 解芬太尼。
33. 权利要求22所述的用途，其中所述存储层包含芬太尼碱溶解度为lwt%到25wt% 的聚合物。
34. 权利要求22所述的用途，其中所述存储层具有0. 0125mm(0. 5密耳）到 0.0375mm(1.5密耳）的厚度。
35. 权利要求22所述的用途，其中在使用一天后，所述存储层具有少于30wt%的残留 芬太尼碱。
36. 权利要求22所述的用途，其中所述存储层具有归一化至用于一天递送 0. 2-0. 4cm2/yg/h芬太尼的剂量强度的面积。
37. 芬太尼碱在制备用于将芬太尼施用于需要其的人以镇痛的透皮贴剂中的用途， 其中所述透皮贴剂包含在衬垫层上的芬太尼存储层，所述存储层包含含有聚丙烯酸酯和 约7%至约12%重量芬太尼碱的聚合物组合物，且所述存储层的芬太尼载药量是0. 14到 0? 3mg/cm2,其中在皮肤上的每日更换施用获得15ng/ml(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的稳态归 一化Cmax 和 10ng/ml(mg/h)到 55ng/ml(mg/h)的归一化Cmin，所述存储层具有 0? 0125mm(0. 5 密耳）到0.0375mm(l. 5密耳）的厚度；在使用一天之后，所述贴剂中芬太尼碱的利用率为 至少35wt%。
38. 权利要求37所述的用途，其中所述存储层具有归一化至用于一天递送 0. 2-0. 4cm2/yg/h芬太尼的剂量强度的面积。
39. 用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含： 衬垫层； 配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性的；所述存储层 包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是〇. 14到0. 3mg/cm2,其中在皮肤上每日 更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态血浆水平。
【文档编号】A61K9/70GK104398496SQ201410557858
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2008年10月15日 优先权日:2007年10月15日
【发明者】S.S.王, R.M.盖尔 申请人:阿尔扎公司