靶向于组胺h3受体的环丙基酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本申请公开了至少一种环丙基酰胺衍生物、至少一种包含至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物的药物组合物及至少一种使用至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物治疗至少一种组胺H3受体相关病症的方法。
【专利说明】靶向于组胺H3受体的环丙基酰胺衍生物
[0001] 本申请是申请日为2010年2月19日、申请号为201080017452.0(国际申请号为 PCT/SE2010/050191)、名称为"靶向于组胺H3受体的环丙基酰胺衍生物"的发明专利申请 的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本申请公开了至少一种环丙基酰胺衍生物、至少一种包含至少一种本申请所述环 丙基酰胺衍生物的药物组合物及至少一种使用至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物治 疗至少一种组胺H3受体相关病症的方法。
【背景技术】
[0003] 组胺H3受体是当前在开发新药物中人们所感兴趣的。H3受体是位于中枢和外周 神经系统、皮肤和器官如肺、肠、脾（可能）和胃肠道中的突触前自身受体。最新的证据表 明，H3受体在体外和在体内具有内在的结构性活性（即它在没有激动剂的情况下是具有活 性的）。作为反激动剂的化合物可抑制该活性。已表明组胺H3受体调节组胺的释放且还调 节其它神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。一些组胺H3配体如组胺H3受体拮抗剂或反 激动剂可增加脑中神经递质的释放，而其它组胺H3配体如组胺H3受体激动剂除抑制神经 递质的释放外还可抑制组胺的生物合成。这表明组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可 介导神经元的活性。因此，已付出努力来开发以组胺H3受体为靶标的新颖治疗剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0004] 图1显示了实施例35 (晶型I)的X射线粉末衍射（XRPD)图。
【发明内容】
[0005] 本申请公开了式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映 异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物：
[0006]
【权利要求】
1. 式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映 异构体的药用盐或它们的混合物在制备用于治疗外周神经性疼痛的药物中的用途：
其中： R1为芳基、杂芳基、-Q-C；烷基烷氧基、-Q-C；烷基-羟基、-Q-C；烷基-C(= 0)-NRnR12、-S( = 0)2NRnR12、杂环基、氰基、卤代烷基、-C( = 0)NRnR12、烷氧基或卤素； R2为Q-C；烷基或C3-C6环烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1(l各自独立选自H和C「C3烷基；及 R11和R12各自独立选自烷基、-CrC3烷基-CrC3烷氧基、含有至少一个选自0 和N的杂原子的5元杂环烷基、含有至少一个选自0和N的杂原子的6元杂环烷基、-(Q-Q 烷基）_ (含有至少一个选自〇和N的杂原子的5元杂芳基）、-(Q-Q烷基）-(含有至少一 个选自0和N的杂原子的6元杂芳基）、卤代烷基，或Rn、R12和与它们连接的N-起形成杂 环烷基，所述杂环烷基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，其中所述杂环烷基任选被 至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基和-Q-C；烷基烷氧基；且 条件是： i) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 和R1(l 中的至少一个为C「C3 烷基； ii) 当R1为在间位连接至苯基的-C( = 0)NRnR12基团、R2为异丙基且R11和R12为H时， 式I不是
iii) 式I在环丙烷处不呈顺式构型。
2. 式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映 异构体的药用盐或它们的混合物，其用于治疗外周神经性疼痛：
其中： R1为芳基、杂芳基、-Q-C；烷基烷氧基、-Q-C；烷基-羟基、-Q-C；烷基-C(= 0)-NRnR12、-S( = 0)2NRnR12、杂环基、氰基、卤代烷基、-C( = 0)NRnR12、烷氧基或卤素； R2为Q-C；烷基或C3-C6环烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1(l各自独立选自H和C「C3烷基；及 R11和R12各自独立选自烷基、-CrC3烷基-CrC3烷氧基、含有至少一个选自0 和N的杂原子的5元杂环烷基、含有至少一个选自0和N的杂原子的6元杂环烷基、-(Q-Q 烷基）_ (含有至少一个选自〇和N的杂原子的5元杂芳基）、-(Q-Q烷基）-(含有至少一 个选自0和N的杂原子的6元杂芳基）、卤代烷基，或Rn、R12和与它们连接的N-起形成杂 环烷基，所述杂环烷基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，其中所述杂环烷基任选被 至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基和-Q-C；烷基烷氧基；且 条件是： i) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 和R1(l 中的至少一个为C「C3 烷基； ii) 当R1为在间位连接至苯基的-C( = 0)NRnR12基团、R2为异丙基且R11和R12为H时， 式I不是
iii) 式I在环丙烷处不呈顺式构型。
3.权利要求1的用途或权利要求2的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化 合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R1为-C( = 0)NRnR12。
4. 权利要求1的用途或权利要求2的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化 合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R11和R12为H。
5. 权利要求1-3中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为烷基。
6. 权利要求1-3中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为C3-C6环烷 基。
7. 权利要求1-4中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为异丙基。
8. 权利要求1-3和5中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或 所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为环丁基。
9. 权利要求1-7中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R3为H或甲基。
10. 权利要求1-8中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R4为H或甲基。
11. 权利要求1-9中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为H。
12. 权利要求1-9中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或所 述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为烷基。
13. 权利要求1-9和11中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体 或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为甲基或 乙基。
14. 权利要求1-12中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或 所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R6为H或甲 基。
15. 权利要求1-13中任一项所述的用途或化合物或其对映异构体或非对映异构体或 所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R7、R8、R9和 各自独立选自H。
16. 权利要求1或2的用途或化合物及其药用盐或它们的混合物，其中所述化合物选 自： 4_ (反式-2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2- ((R) -4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2- ((R) -4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2- ((S) -4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4-(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2- ((R) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2- ((R) -4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 4_ (反式-2-(4-环丁基-2, 2-二甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺对映异构体混 合物； 4_ (反式-2-(4-环丁基-3, 3-二甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺对映异构体混 合物； 4_ (反式-2-(4-环丁基-3, 3-二甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺对映异构体 1 ; 4_ (反式-2-(4-环丁基-3, 3-二甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺对映异构体 2 ； 3_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 3_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 3_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 3_ (反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 3_ (反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ; 3_ (反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2 ; 3_ (反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物； 4-{(lS，2S)-2-[((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基]-环丙基}-苯甲酰胺； 和 3_ (反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺非对映异构体 混合物。
17. 权利要求16的用途或化合物或其药用盐，其中所述化合物选自： 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺； 4_ (反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体1 ;和 4_(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）环丙基）苯甲酰胺异构体2。
18. 权利要求16的用途或化合物或其药用盐，其中所述化合物为 4-{(lS，2S)-2-[((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基]环丙基}-苯甲酰胺，其具有 下列结构：
【文档编号】A61K31/495GK104398516SQ201410557796
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2010年2月19日 优先权日:2009年2月20日
【发明者】A·格里芬 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司