一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂及其制备方法。本发明乳房注入剂由盐酸林可霉素、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、注射用大豆油组成，以盐酸林可霉素为的活性成分，在保证药物的抗菌作用的同时，加入表面活性剂和助悬剂，协同作用，使药物成分分散均匀，一致性高，稳定性和生物相容性好，作用时间长，缓释效果显著。本发明制备乳房注入剂采用胶体磨研磨部分物料，再用高速剪切乳化机乳化分散，相较传统只用搅拌机、胶体磨得到的油混悬液“粒径”更小、均一度更高、减少研磨时间，有效成分释放量及生物利用度有效提高，并对奶牛产后感染疾病具有很好的治疗效果。本发明乳房注入剂的制备方法简单、成本低，适于大规模工业化生产。
【专利说明】一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂及其制备方法，属于兽药制剂技 术领域。
【背景技术】
[0002] 林可霉素（lincomycin)属林可胺类抗生素，对大多数厌氧菌和革兰氏阴性菌有 较强抗菌作用。林可霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌 细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高敏感细菌也具有杀菌作 用。
[0003] 现有的盐酸林可霉素大多为胶囊剂、粉剂或水注射剂，稳定性、生物相容性和有效 成分释放量均较低，无法直接通过乳房注入，对治疗奶牛产后感染不具有针对性，而且现有 市售的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂采用传统各原料混合制成溶胶后，使用胶体磨或高 压均质机研磨，制成油混悬剂，其稳定性差，生物相容性差，有效成分含量低，治疗效果不理 想。
[0004] 因此，研制出一种稳定性、生物相容性和有效成分含量高，且治疗效果好的奶牛用 盐酸林可霉素乳房注入剂，对治疗奶牛产后感染疾病具有重大的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一个目的在于，提供一种稳定性、生物相容性和有效成分含量高的奶 牛用盐酸林可霉素乳房注入剂。
[0006] 本发明第二个目的在于，提供一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0008] -种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100ml注入剂中含有以下质量的组分： 盐酸林可霉素4. 0?8. 0g、助悬剂1. 0?3. 0g、表明活性剂0? 2?3. 0g、抗氧化剂0? 001? 〇. 15g、防腐剂1?5ml，余量为注射用大豆油。
[0009] 所述的助悬剂为硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物RC-A591NF的任意一种或组合。
[0010] 所述聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
[0011] 所述的表明活性剂为卵磷脂或Span-80的任意一种或组合。
[0012] 所述抗氧剂为油相抗氧剂。
[0013] 所述抗氧剂为a-生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚BHA、二丁基羟基甲 苯BHT、抗坏血酸棕榈酸酯中的任意一种或组合。
[0014] 所述防腐剂为苯甲醇。
[0015] 优选的，一种奶牛用盐酸林可霉素注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐酸林 可霉素4?8g、硬脂酸错l_3g、Span-80 0. 1?1. 5g、a_生育酚0. 001?0. 15g、大豆卵磷 酯0. 1?1. 5g、苯甲醇1?5ml，余量为注射用大豆油。
[0016] 更优选的，一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每lOOmL含有以下质量的组分： 盐酸林可霉素6g、硬脂酸错2g、Span-80 0. 5g、a-生育酚0. lg、大豆卵磷脂1. 2g、苯甲醇 3ml，余量为注射用大豆油。
[0017] 上述奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法，具体操作步骤如下：
[0018] 1)取全量20%的灭菌注射用大豆油，加热搅拌，同时加入助悬剂，保温，形成油胶 A；
[0019] 2)另取全量10%的注射用大豆油，加热搅拌，同时加入盐酸林可霉素、抗氧剂、表 面活性剂，保温，形成油胶B;
[0020] 3)将油胶B研磨；
[0021] 4)将油胶A倒入研磨后的油胶B中，边倒入边搅拌，搅匀后加入防腐剂，并用注射 用大豆油定容，乳化，即得。
[0022] 步骤3)中所述的研磨为胶体磨研磨。
[0023] 步骤1)和步骤2)中所述加热温度为115?125°C，保温时间为20?40分钟。
[0024] 步骤4)中所述乳化采用高速剪切乳化机，在6000?10000r/min转速下乳化搅拌 0. 5?1小时。
[0025] 助悬剂羧甲基纤维素钠同时具有增稠剂的作用，和大豆油协同作用增加其乳化 性，提高混悬液的稳定性、生物相容性和缓释效果。
[0026] 助悬剂聚乙烯吡咯烷酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮发生聚合生成的高分子化合物， 反应体系粘度大，聚合物不容易扩散，聚合反应热，提高混悬液的耐受热压。
[0027] 助悬剂PEG-4000和PEG-6000可增加混悬液的稠度，使注射用油与主药不易分散， 防止微粒沉降。
[0028] 助悬剂RC-A591NF，使产品的混合均一性提高，生物相容性好，缓释效果增强。
[0029] 本发明的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，由盐酸林可霉素、表面活性剂、助悬 齐U、抗氧剂、防腐剂和注射液用大豆油复配组成，其中盐酸林可霉素为乳房注入剂的活性成 分，在保证药物的抗菌作用的同时，加入表面活性剂和助悬剂，协同作用，使药物成分分散 均匀，一致性高，且药物以固体颗粒形成存在于油相中，沉降体积比大于0.9,不易发生结块 现象，稳定性和生物相容性好，作用时间长，缓释效果显著。
[0030] 本发明注入剂优选助悬剂硬脂酸铝，表面活性剂Span-80、大豆卵磷脂复配使用， 共同协同作用，延缓和防止微粒增大，使混悬液的生物相容性极大提高，稳定相增强；本发 明优选油相抗氧剂生育酚，防止盐酸林可霉素在油相中变色，增加产品的稳定性；本发 明优选苯甲醇作为防腐剂，同时苯甲醇作为油脂溶剂，可提高产品的稳定性，而且苯甲醇具 有局部防止疼痛的作用，降低奶牛的疼痛感，增强药物的治疗效果，本发明中优选的硬脂酸 铝、Span-80、大豆卵磷脂、a -生育酚、苯甲醇共同协同作用，在提高注入剂稳定性和生物相 容性的同时，不影响药物的抗菌作用。
[0031] 本发明制备方法采用分别配制助悬剂油胶和盐酸林可霉素、抗氧化剂、表面活性 剂混合油胶，并将混合油胶使用胶体磨研磨后，与助悬剂油胶混合，再采用高效剪切乳化剂 乳化分散，相比传统的制备工艺，本发明制备的油混悬液"粒径"更小、均一度更高、减少研 磨时间，有效成分释放量及生物利用度有效提高，并对奶牛产后感染疾病具有很好的治疗 效果。本发明盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法简单、成本低，适于大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限 制。
[0033] 实施例1
[0034] 本实施例中奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL注入剂中含有以下质量 的组分：盐酸林可霉素6. 0g、硬脂酸铝2. 0g、Span-80 1. 0g、a-生育酚0. 05g、大豆卵磷脂 0. 5g、苯甲醇1. 0ml，余量为注射用大豆油。
[0035] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0036] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，同时加 入羧甲基纤维素钠，待形成透明凝胶体系，停止搅拌，保持30分钟后停止加热，形成油胶A ; [0037] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至125°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂，Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持30分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0038] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨2遍；
[0039] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在6000r/min转速下乳化搅拌1小时。
[0040] 实施例2
[0041] 本实施例中奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐 酸林可霉素6. 0g、PEG-40001. 0g、Span-80 0. 5g、a_生育酚0. lg、大豆卵磷脂1. 2g、苯甲醇 3. 0ml，余量为注射用大豆油。
[0042] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0043] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至115°C，加热搅拌，同时加 入roG-4000,待形成透明凝胶体系，即油胶，停止搅拌，保持40分钟后停止加热，形成油胶 A；
[0044] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂、Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持25分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0045] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨1遍；
[0046] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在8000r/min转速下乳化搅拌0. 8小时。
[0047] 实施例3
[0048] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐酸 林可霉素6. 0g、硬脂酸铝2. 0g、PEG-4000 1. 0g、、RC-A591NF 3. 0g、卵磷脂0? 2g、抗坏血酸 棕榈酸酯〇. 〇〇lg、苯甲醇5ml，余量为注射用大豆油。
[0049] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0050] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至125°C，加热搅拌，同时加 入TOG-4000,待形成透明凝胶体系，即油胶，停止搅拌，保持20分钟后停止加热，形成油胶 A；
[0051] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至115°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂、Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持40分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0052] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨1遍；
[0053] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在l〇〇〇〇r/min转速下乳化搅拌0. 5小时。
[0054] 实施例4
[0055] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐酸 林可霉素4. Og、羧甲基纤维素钠1. Og、大豆卵磷脂1. 5g、Span-80 0. 5g、叔丁基对轻基茴香 醚0. 02g、苯甲醇4ml，余量为注射用大豆油。
[0056] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0057] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至115°C，加热搅拌，同时加 入TOG-4000,待形成透明凝胶体系，即油胶，停止搅拌，保持30分钟后停止加热，形成油胶 A；
[0058] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂、Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持28分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0059] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨1遍；
[0060] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在7000r/min转速下乳化搅拌0. 6小时。
[0061] 实施例5
[0062] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐酸 林可霉素8. 0g、羧甲基纤维素钠3. 0g、卵磷脂3. 0、二丁基羟基甲苯0. 15g、苯甲醇2ml，余量 为注射用大豆油。
[0063] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0064] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至115°C，加热搅拌，同时加 入TOG-4000,待形成透明凝胶体系，即油胶，停止搅拌，保持30分钟后停止加热，形成油胶 A；
[0065] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂、Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持28分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0066] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨1遍；
[0067] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在7000r/min转速下乳化搅拌0. 6小时。
[0068] 实施例6
[0069] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，每100mL含有以下质量的组分：盐酸 林可霉素6. 0g、硬脂酸错2. 0g、Span-80 0. 5g、a -生育酚〇. lg、大豆卵磷脂1. 2g、苯甲醇 3ml，余量为注射用大豆油。
[0070] 本实施例奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法为，具体操作步骤如下：
[0071] 1)取处方量20%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，同时加 入TOG-4000,待形成透明凝胶体系，即油胶，停止搅拌，保持35分钟后停止加热，形成油胶 A；
[0072] 2)取处方量10%的已灭菌的注射用大豆油，将温度升至120°C，加热搅拌，加入盐 酸林可霉素、a-生育酚、大豆卵磷脂、Span-80,待大豆卵磷脂融化并分散均匀成棕红色的液 体，停止搅拌，保持30分钟后停止加热，形成溶液B ;
[0073] 3)将油胶B倒于胶体磨研磨1遍；
[0074] 4)将油胶A倒入油胶B中，边倒入边搅拌，搅拌均匀后再加入苯甲醇，搅匀后加入 余量的注射用大豆油定容，再高速剪切乳化机，在9000r/min转速下乳化搅拌0. 6小时。
[0075] 试验例
[0076] 1、本试验对实施例1?6制备盐酸林可霉素乳房注入剂的含量检测和长期稳定性 考察
[0077] 试验方法：取实施例1?6制备的盐酸林可霉素乳房注入剂，参照《兽药国家标准 汇编-兽药地方标准上升国家标准》（第三册）分别进行含量检测和长期稳定性考察，结果 见表1。
[0078] 表1乳房注入剂含量检测和长期稳定性考察结果
【权利要求】
1. 一种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，每l〇〇ml注入剂中含有以下质 量的组分：盐酸林可霉素4. 0?8. 0g、助悬剂1. 0?3. 0g、表面活性剂0. 2?3. 0g、抗氧化 剂0. 001?0. 15g、防腐剂1. 0?5. 0ml，余量为注射用大豆油。
2. 如权利要求1所述的所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，所述助 悬剂为硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纤维素和 羧甲基纤维素钠复合物的任意一种或组合。
3. 如权利要求1所述的所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，所述的 表面活性剂为卵磷脂或Span-80的任意一种或组合。
4. 如权利要求1所述的所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，所述抗 氧剂为a-生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸 酯中的任意一种或组合。
5. 如权利要求1所述的所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，所述防 腐剂为苯甲醇。
6. -种奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，每100mL含有以下质量的组分：盐酸林可霉素4. 0?8. 0g、硬脂酸铝1. 0?3. 0g、Span-800. 1?1. 5g、a-生育酚0? 001? 0. 15g、大豆卵磷酯0. 1?1. 5g、苯甲醇1. 0?5. 0ml，余量为注射用大豆油。
7. 如权利要求6所述的所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂，其特征在于，每100mL 含有以下质量的组分：盐酸林可霉素6. 0g、硬脂酸铝2. 0g、Span-800. 5g、a-生育酚0. lg、 大豆卵磷脂1. 2g、苯甲醇3. 0ml，余量为注射用大豆油。
8. -种如权利要求1或6所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法，其特征 在于，具体操作步骤如下： 1) 取全量20 %的灭菌注射用大豆油，加热搅拌，同时加入助悬剂，保温，形成油胶A ; 2) 另取全量10%的注射用大豆油，加热搅拌，同时加入盐酸林可霉素、抗氧剂、表面活 性剂，保温，形成油胶B; 3) 将油胶B研磨； 4) 将油胶A倒入研磨后的油胶B中，边倒入边搅拌，搅匀后加入防腐剂，并用注射用大 豆油定容，乳化，即得。
9. 如权利要求8所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法，其特征在于，步 骤1)和步骤2)中所述加热温度为115?125°C，保温时间为20?40分钟。
10. 如权利要求8所述的奶牛用盐酸林可霉素乳房注入剂的制备方法，其特征在于，步 骤4)中所述乳化采用高速剪切乳化机，在6000?10000r/min转速下乳化搅拌0. 5?1小 时。
【文档编号】A61P31/04GK104382923SQ201410583496
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】郭玉凡, 王颖, 周衡, 杜丹丹, 杨冰 申请人:郑州百瑞动物药业有限公司