氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用。所述氧化南天竹菲碱的合成方法是以胡椒乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，经过7步反应合成得到。与现有技术相比，本发明提供了一种通过有机全合成制备氧化南天竹菲碱的方法； 申请人:通过实验发现，氧化南天竹菲碱对多种人肿瘤细胞株具有增殖抑制活性，表现出较好的体外抗肿瘤活性，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
【专利说明】氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 氧化阿朴菲生物碱属于天然异喹啉类生物碱，广泛存在于木兰科、莲叶桐科、芸香 科、番荔枝科、防己科等植物中。目前已经从天然产物中提取分离出来的氧化阿朴菲生物碱 约有30多种，其中大部分药理活性显著。例如，从两面针中提取出的鹅掌楸碱对鳞状细胞 癌Tca8113和乳腺癌MDA-MB-231的半数抑制浓度（IC5(I值）均小于8yM;从玉山唐松草中 提取的氧化阿朴菲碱衍生物，对KB、A549、HCT-8、P-388及L-1210等恶性肿瘤细胞系具有 良好的增殖抑制作用，其IC5(I值均小于10yM。Sonnet等人从番荔枝科植物番荔枝菊的乙 醇部分提取物分离出的氧化紫番荔枝碱和氧化海罂粟碱两种氧化阿朴菲生物碱，它们在体 外活性实验中对KB肿瘤细胞系表现出较好活性，IC5(I值分别为15. 2yM和14. 5yM。总体 上来看，国内外对氧化阿朴菲生物碱的研究大多仍局限于从木兰科、莲叶桐科、芸香科、番 荔枝科等药用植物中发现该类生物碱并进行分离、鉴定，部分研究涉及初步药理活性测试。
[0003] 氧化南天竹菲碱（Oxonantenine，简称0NT)，分子式为C19H13N05，分子量为335g/ mol，其结构式如下式所示：
[0004]
【权利要求】
1. 氧化南天竹菲碱的合成方法，其特征在于：以胡椒乙酸和3, 4-二甲氧基苯乙胺为起 始原料，按以下合成路线进行合成：
其中，反应条件为：a:溴水；b :(1)二氯亚砜，（2) 3, 4-二甲氧基苯乙胺；c :(1)三氯氧 磷，（2)三乙酰氧基硼氢化钠 ；d :氯甲酸甲酯；e :醋酸钯/三环己基磷；f :四氢铝锂；g :醋 酸锰（III)。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体的合成方法包括以下步骤： 1) 中间体1的合成： 取胡椒乙酸溶于冰醋酸中，加入溴水进行反应，所得反应液倒入冰水中，静置、抽滤，得 到中间体1 ; 2) 中间体2的合成： 取中间体1溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸干溶剂，得到棕色 油状物；所得棕色油状物再溶于第一有机溶剂中，得到溶液A ;取3, 4-二甲氧基苯乙胺溶于 第一有机溶剂中，所得溶液调其PH值至碱性，得到溶液B ;搅拌条件下，将溶液A加入到溶 液B中反应，所得反应物静置，分液，取有机层，洗涤，蒸干溶剂，得到中间体2 ; 3) 中间体3的合成： 取中间体2溶于第二有机溶剂中，加入三氯氧磷进行反应，反应物蒸干溶剂得到棕色 油状物，所得棕色油状物溶于第三有机溶剂中，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠进行反应， 反应物蒸干溶剂，向所得残留物中加入第四有机溶剂，搅拌或超声，有固体析出，分离出固 体，得到中间体3 ; 4) 中间体4的合成： 取中间体3溶于第五有机溶剂中，得到溶液C ;取氯甲酸甲酯溶于第六有机溶剂中，得 到溶液D ;将溶液D加入到溶液C中反应，反应物分液，取有机层用饱和碳酸钠水溶液洗至 PH值接近中性，水洗后蒸干溶剂得到油状物，然后将所得油状物用所述的第四有机溶剂溶 解，再蒸干溶剂，得到中间体4; 5) 中间体5的合成： 取中间体4、碳酸钾、醋酸钯和三环己基磷，溶于N，N-二甲基乙酰胺中，在搅拌和气氛 保护条件下反应，反应物倒入冰水中，静置，抽滤，得到中间体5 ; 6) 中间体6的合成： 取中间体5溶于四氢呋喃中，加入四氢铝锂，在搅拌和气氛保护条件下反应，反应物蒸 除溶剂，残留物用第六有机溶剂洗涤，抽滤，滤液蒸干溶剂后得到中间体6 ; 7) 氧化南天竹菲碱的合成： 取中间体6和醋酸锰（III)混合溶解于冰醋酸中，于70?KKTC下反应，反应物蒸干溶 剂后加入所述的第六有机溶剂，抽滤，滤液调其pH值至碱性，分液，取有机层，蒸干溶剂，得 到氧化南天竹菲碱粗品。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：还包括氧化南天竹菲碱粗品的纯化 步骤，具体纯化步骤为：将氧化南天竹菲碱粗品上硅胶柱层析，用由体积比为80?200 :1 的二氯甲烷和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得氧化南天竹菲碱。
4. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应在10?35°C条 件下进行。
5. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述中间体1和二 氯亚砜的反应在60?120°C条件下进行，所述溶液A和溶液B的反应在10?35°C条件下 进行。
6. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述中间体2和三 氯氧磷的反应在80?100°C条件下进行，所述三乙酰氧基硼氢化钠和棕色油状物的反应在 80?120°C条件下进行。
7. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于： 步骤4)中，所述中间体3和氯甲酸甲酯的反应在10?35°C条件下进行； 步骤5)中，所述中间体4、碳酸钾、醋酸钯和三环己基磷的反应在100?120°C条件下 进行； 步骤6)中，所述中间体5和四氢铝锂的反应在70?KKTC条件下进行。
8. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于： 所述的第一有机溶剂为选自氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合； 所述的第二有机溶剂为甲苯或苯； 所述的第三有机溶剂为由甲醇或乙醇与1，2-二氯乙烷组成的混合溶剂，其中甲醇或 乙醇与1，2-二氯乙烷的体积比为1:0. 5?2 ; 所述的第四有机溶剂为甲醇或乙醇； 所述的第五溶剂为由氯仿或二氯甲烷与氢氧化钠水溶液组成的混合溶液，其中，氯仿 或二氯甲烷与氢氧化钠水溶液的体积比为1:0. 5?2 ; 所述的第六溶剂为氯仿或二氯甲烷。
9. 氧化南天竹菲碱在制备抗肿瘤药物中应用。
10. 以氧化南天竹菲碱为活性成份制备的抗肿瘤药物。
【文档编号】A61K31/4741GK104387399SQ201410768794
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年12月12日 优先权日:2014年12月12日
【发明者】陈振锋, 梁宏, 刘延成, 曹东, 张业, 黄克斌 申请人:广西师范大学