注射用地塞米松磷酸钠药物组合物和制法
【专利摘要】本发明涉及注射用地塞米松磷酸钠药物组合物和制法。具体地，本发明涉及一种注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中包含地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂，所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合；所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)。本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂可用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂具有如说明书所述的优异药学性质。
【专利说明】注射用地塞米松磷酸钠药物组合物和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗， 特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严 重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治 疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗的药物组合物，特别是涉及一种 用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风 湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于 某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤 的综合治疗冷冻干燥粉针剂药物组合物，更特别是涉及一种注射用地塞米松磷酸钠药物组 合物，本发明还涉及该注射用地塞米松磷酸钠药物组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 地塞米松（Dexamethasone)，化学名：16α -甲基-11β, 17α，21_ 三轻基 _9 α -氟 孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮，其化学结构式、化学式和分子量如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中包含地塞米松磷酸钠和冻 干赋形剂。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合； 所述冻干赋形剂包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1 :(1?50)，例如1 :(2?30)，例如1 : (2. 5 ?25); 所述冻干赋形剂还包括甘氨酸； 所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1 : (〇. 1?〇. 5)，例如1 : (0. 2?0. 4)，例如1 : (0. 2? 0.3)； 其为单位剂量制剂形式； 其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为l_50mg，例如 为 l_30mg，例如为 2_20mg，例如为 2mg、5mg、10mg、15mg、或 20mg ;和 / 或 其用水溶解制成每lml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7. 5 至 8. 5〇
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其中还包括酸碱调节剂； 所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥 前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶 液的pH值为7. 5至8. 5 ; 所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水溶解制成每lml溶液中含 地塞米松磷酸钠 l〇mg的溶液时，根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定， 该溶液的pH值为7. 5至8. 5 ; 其在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2?20% (w/ v)jl^n3?15%(w/v)j|^n3?10%(w/v); 其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量 为 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻 干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3? 10% (w/v);和 / 或 其中水分含量低于10 %，优选低于8 %，优选低于5 %，更优选低于3 %。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂（例如酸溶液或碱溶液）调节至pH值7. 5至8. 5 ;和 (C)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得， 其中： 步骤（C)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50?80% ; 步骤（b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2? 20mg/ml ； 步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，优选0. 05%?0. 5% ; 步骤（c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低 于5 %，更优选低于3 %。
5. 制备注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物的方法，所述药物组合物包括地 塞米松磷酸钠和冻干赋形剂；该方法包括以下步骤： (a) 取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂调节至pH值7. 5至8. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
6. 根据权利要求5的方法，其特征在于： 所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合； 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1 : (1?50)、1 : (2?30)或1 : (2. 5?25); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂还包括甘氨 酸； 所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1 : (〇. 1?〇. 5)、1 : (0. 2?0. 4)、1 : (0. 2?0. 3); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制 剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-5〇11^，1-3〇11^，2-2〇11^，211^、511^、1〇11^、1511^、或2〇11^ ; 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每lml溶液中含地 塞米松磷酸钠 l〇mg的溶液时，该溶液的pH值为7. 5至8. 5 ; 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含 量为2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3?10% (w/v);和/或 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10%，优选低于 8 %，优选低于5 %，更优选低于3 %。
7. 控制注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中杂质增加速度的方法，该方法 包括使用地塞米松磷酸钠冻干赋形剂一起制备成冷冻干燥粉针剂。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合； 所述冻干赋形剂包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1 : (1?50)、1 : (2?30)、或1 : (2. 5?25); 所述冻干赋形剂还包括甘氨酸； 所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1 : (0. 1?0. 5)、1 : (0. 2?0. 4)、1 : (0. 2?0. 3); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式； 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制 剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-5〇11^，1-3〇11^，2-2〇11^，211^、511^、1〇11^、1511^、或2〇11^ ; 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每lml溶液中含地 塞米松磷酸钠 l〇mg的溶液时，该溶液的pH值为7. 5至8. 5 ; 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含 量为 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂 的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻 干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2?20 % (w/v)，例如3?15 % (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻 干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10%，优选低于 8 %，优选低于5 %，更优选低于3 %。
9. 根据权利要求7的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物基 本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂（例如酸溶液或碱溶液）调节至pH值7. 5至8. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
10. 根据权利要求9的方法，其特征在于： 步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50?80% ; 步骤（b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2? 20mg/ml ； 步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，优选0. 05%?0. 5% ; 步骤（b)中所述酸溶液和碱溶液是使用选自下列的pH调节剂配制成的水溶液：氢氧化 钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、 或其组合；和/或 步骤（c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低 于5 %，更优选低于3 %。
【文档编号】A61K9/19GK104490796SQ201410798472
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月19日 优先权日:2014年12月19日
【发明者】江威, 王敬, 吴国庆, 左伟, 苟治君, 肖流婷, 赵东明 申请人:成都天台山制药有限公司