本申请要求在2013年4月4日提交的美国序列号61/808,516的优先权。上述申请的全部内容并入本文。发明领域本发明涉及治疗癌症具体而言去势抵抗性前列腺癌的卡博替尼(cabozantinib)和阿比特龙(abiraterone)的组合。发明背景前列腺癌是由各自具有其独特特点的临床状态的汞齐组成。2010年美国有大约230,000前列腺癌的新诊断病例。每年，预计仅在美国将近30,000男性死于去势抵抗性前列腺癌。通过在前列腺癌的治疗管理中取得的重大发展使本统计缓和。该发展可被分为涉及激素治疗的疗法和涉及免疫治疗和细胞毒素的化学治疗的疗法。参照用于显性转移疾病的激素治疗如雄激素治疗(adt)，数据显示与单独的去势相比，组合的雄激素阻塞或所谓的cab(即用睾丸切除术或促黄体激素释放激素去势，在下文中“lhrh，”类似物加非甾族的抗雄激素)略微更加有效。数据还表明与单独的抗雄激素疗法相比，去势可能更加有效。虽然adt胜于非疗法的绝对益处尚未确定，但是假设该adt具有大量益处是安全的。参照细胞毒素化学治疗，当用于治疗去势抵抗性前列腺癌(crpc)，多西他赛和近来更多的卡巴他赛的使用已显示出减轻和增加人类活的更长的可能性的能力。尽管这些发展，但仍有改进的余地。仍需要发展用于前列腺癌的新的系统疗法。发明概要本发明满足了这些和其他的需要，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括向需要此治疗的患者施用式i的化合物：或其药学上可接受的盐或包含式i的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：r1是卤基；r2是卤基；并且q是ch或n；与化合物2：或其药学上可接受的盐或包含化合物2的药物组合物以及药学上可接受的载体组合。另一方面涉及治疗去势抵抗性前列腺癌的方法，该方法包括向需要此治疗的患者施用化合物1：或其药学上可接受的盐或包含化合物1的药物组合物以及药学上可接受的载体；与化合物2：或其药学上可接受的盐或包含化合物2的药物组合物以及药学上可接受的载体组合。在另一方面，本发明包括药学剂型，该药学剂型包含式i的化合物或化合物1和化合物2。附图概述图1示出患有去势抵抗性前列腺癌的55岁男性在基线和研究治疗的第一剂量接下来的8周时的全身18f-fdgpet/ct扫描。这位患者来自60mg的卡博替尼组群。图2示出如图1中所述的同一患者的全身18f-nafpet/ct扫描。图3示出如图1中所述的同一患者的全身骨扫描。图4描述了18f-fdgpet/ct的基线pet成像结果。图5描述了18f-nafpet/ct的基线pet成像。图6示出表现18f-nafpet/ctsuvmax在8周时的增加的初步分析。图6a示出在8周时，在18f-nafpet/ctsuvmax中的绝对变化。图6b示出在8周时，18f-nafpet/ctsuvmax从基线的变化百分比。图7描述了在卡博替尼的平均浓度与研究天数的图表中，卡博替尼的药代动力学数据。图8示出第一组群的患者1(接受20mg卡博替尼的75岁男性)在基线和第一剂量之后的8周时的18f-fdgpet/ct和18f-nafpet/ct扫描。图9示出如图8中所述的同一患者在基线、第一剂量之后的8个月和第一剂量之后的16周的全身骨扫描。图10示出第一组群的患者3(接受20mg卡博替尼的52岁男性)在基线和第一剂量之后的8周时的18f-fdgpet/ct和18f-nafpet/ct扫描。图11示出在基线和第一剂量之后的8个月的全身骨扫描。如图10中所述的同一患者。详细说明如上文所示，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括施用式i的化合物或化合物1与化合物2组合施用。化合物1以其化学名n-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺并且以名称卡博替尼(cometriqtm)而为大家所知。卡博替尼根据n-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的l苹果酸盐制备。wo2005/030140(该专利的全部内容以引用的方式并入本文)公开了化合物1并且表述了如何制备并且还公开了本化合物抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目289)。在2012年11月，卡博替尼在美国获得管理批准用于治疗进行性转移甲状腺髓样癌。wo2005/030140描述了卡博替尼(实施例48)的合成并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目289)。实施例48始于在wo2005/030140中的段落[0353]。化合物1的信息从fda的acessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction＝search.drugdetails(最后一次访问2013年3月31日)获得。化合物2以名称(3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇并且以名称阿比特龙而为大家所知。化合物2在美国获得管理批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。该化合物2根据前体药物阿比特龙醋酸盐制备。化合物2的信息从fda的accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction＝search.drugdetails(最后一次访问2013年3月31日)获得。在这些和其他实施方案中，式i的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用，其中药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方案中，式i的化合物是化合物1。如本文所描述的式i的化合物和化合物1包括所列举的化合物以及单独的异构体和异构体的混合物。在每种情况下，式i化合物包括所列举的化合物及其任何单独的异构体或异构体的混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。在其他实施方案中，式i的化合物或化合物1可以是(l)-苹果酸盐。式i的化合物和化合物1的苹果酸盐公开于pct/us2010/021194和美国专利申请序号61/325095中，该专利的每个的全部内容以引用的方式并入本文。在其他实施方案中，式i的化合物可为苹果酸盐。在其他实施方案中，式i的化合物可为(d)-苹果酸盐。在其他实施方案中，式i的化合物可为(l)-苹果酸盐。在其他实施方案中，化合物1可为苹果酸盐。在其他实施方案中，化合物1可为(d)-苹果酸盐。在其他实施方案中，化合物1可为(l)-苹果酸盐。在另一个实施方案中，苹果酸盐以化合物1的(l)苹果酸盐和/或(d)苹果酸盐的结晶n-1形式存在，如美国专利申请序号61/325095中所公开。对于包括化合物1的苹果酸盐的n-1和/或n-2结晶形式的结晶对映异构体的特性，也参见wo2008/083319。制得和表征此类形式的方法充分描述于pct/us10/21194中，该专利以引用的方式整体并入本文。在一个实施方案中，同时地(同时)或相继(连续的)施用式i的化合物或化合物1与化合物2。在另一实施方案中，化合物1和2每日施用一次。在另一实施方案中，化合物1和2在禁食(即未进食)大约2小时之前和禁食1小时之后施用。优选地，化合物1和2用一杯水(大约8盎司或240ml)施用。在另一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊剂每日一次经口施用。在另一实施方案中，化合物2呈醋酸盐形式作为片剂经口施用。在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊剂或片剂经口施用。施用的化合物1和2的量将变化。在一个实施方案中，1000mg化合物2作为四片250mg的片剂施用。在另一个实施方案中，化合物2醋酸盐的量是750mg，该化合物2醋酸盐作为三片250mg的片剂施用。在另一个实施方案中，化合物2醋酸盐的量是500mg，该化合物2醋酸盐作为两片250mg的片剂施用。在另一个实施方案中，化合物2醋酸盐的量是250mg，该化合物2醋酸盐作为一片250mg的片剂施用。在这些和其他实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊剂或片剂每日一次经口施用。在另一个实施方案中，化合物1呈l-苹果酸盐施用。在另一实施方案中：·施用多达并且包括100mg的化合物1；·施用多达并且包括95mg的化合物1；·施用多达并且包括90mg的化合物1；·施用多达并且包括85mg的化合物1；·施用多达并且包括80mg的化合物1；·施用多达并且包括75mg的化合物1；·施用多达并且包括70mg的化合物1；·施用多达并且包括65mg的化合物1；·施用多达并且包括60mg的化合物1；·施用多达并且包括55mg的化合物1；·施用多达并且包括50mg的化合物1；·施用多达并且包括45mg的化合物1；·施用多达并且包括40mg的化合物1；·施用多达并且包括35mg的化合物1；·施用多达并且包括30mg的化合物1；·施用多达并且包括25mg的化合物1；·施用多达并且包括20mg的化合物1；·施用多达并且包括15mg的化合物1；·施用多达并且包括10mg的化合物1；或·施用多达并且包括5mg的化合物1。在这些和其他实施方案中，多达1000mg的化合物2醋酸盐与化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊剂或片剂每日一次经口禁食施用。在另一实施方案中：·施用多达并且包括100mg的化合物1；·施用多达并且包括95mg的化合物1；·施用多达并且包括90mg的化合物1；·施用多达并且包括85mg的化合物1；·施用多达并且包括80mg的化合物1；·施用多达并且包括75mg的化合物1；·施用多达并且包括70mg的化合物1；·施用多达并且包括65mg的化合物1；·施用多达并且包括60mg的化合物1；·施用多达并且包括55mg的化合物1；·施用多达并且包括50mg的化合物1；·施用多达并且包括45mg的化合物1；·施用多达并且包括40mg的化合物1；·施用多达并且包括35mg的化合物1；·施用多达并且包括30mg的化合物1；·施用多达并且包括25mg的化合物1；·施用多达并且包括20mg的化合物1；·施用多达并且包括15mg的化合物1；·施用多达并且包括10mg的化合物1；或·施用多达并且包括5mg的化合物1。在这些和其他实施方案中，多达750mg的化合物2醋酸盐与化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊或片剂每日一次经口禁食施用。在另一实施方案中：·施用多达并且包括100mg的化合物1；·施用多达并且包括95mg的化合物1；·施用多达并且包括90mg的化合物1；·施用多达并且包括85mg的化合物1；·施用多达并且包括80mg的化合物1；·施用多达并且包括75mg的化合物1；·施用多达并且包括70mg的化合物1；·施用多达并且包括65mg的化合物1；·施用多达并且包括60mg的化合物1；·施用多达并且包括55mg的化合物1；·施用多达并且包括50mg的化合物1；·施用多达并且包括45mg的化合物1；·施用多达并且包括40mg的化合物1；·施用多达并且包括35mg的化合物1；·施用多达并且包括30mg的化合物1；·施用多达并且包括25mg的化合物1；·施用多达并且包括20mg的化合物1；·施用多达并且包括15mg的化合物1；·施用多达并且包括10mg的化合物1；或·施用多达并且包括5mg的化合物1。在这些和其他实施方案中，多达500mg的化合物2醋酸盐与化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊剂或片剂每日一次经口禁食施用。·多达并且包括100mg的化合物1；·多达并且包括95mg的化合物1；·多达并且包括90mg的化合物1；·多达并且包括85mg的化合物1；·多达并且包括80mg的化合物1；·多达并且包括75mg的化合物1；·多达并且包括70mg的化合物1；·多达并且包括65mg的化合物1；·多达并且包括60mg的化合物1；·多达并且包括55mg的化合物1；·多达并且包括50mg的化合物1；·多达并且包括45mg的化合物1；·多达并且包括40mg的化合物1；·多达并且包括35mg的化合物1；·多达并且包括30mg的化合物1；·多达并且包括25mg的化合物1；·多达并且包括20mg的化合物1；·多达并且包括15mg的化合物1；·多达并且包括10mg的化合物1；或·多达并且包括5mg的化合物1。在这些和其他实施方案中，多达250mg的化合物2醋酸盐与化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊剂或片剂每日一次经口禁食施用。在另一实施方案中：·施用多达并且包括100mg的化合物1；·施用多达并且包括95mg的化合物1；·施用多达并且包括90mg的化合物1；·施用多达并且包括85mg的化合物1；·施用多达并且包括80mg的化合物1；·施用多达并且包括75mg的化合物1；·施用多达并且包括70mg的化合物1；·施用多达并且包括65mg的化合物1；·施用多达并且包括60mg的化合物1；·施用多达并且包括55mg的化合物1；·施用多达并且包括50mg的化合物1；·施用多达并且包括45mg的化合物1；·施用多达并且包括40mg的化合物1；·施用多达并且包括35mg的化合物1；·施用多达并且包括30mg的化合物1；·施用多达并且包括25mg的化合物1；·施用多达并且包括20mg的化合物1；·施用多达并且包括15mg的化合物1；·施用多达并且包括10mg的化合物1；或·施用多达并且包括5mg的化合物1。在其他实施方案中，1000mg化合物2醋酸盐与化合物1组合作为包含60mg、40mg或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式每日一次经口禁食施用。在其他实施方案中，750mg化合物2醋酸盐与作为包含60mg、40mg或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂的化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式每日一次经口禁食施用。在其他实施方案中，500mg化合物2醋酸盐与作为包含60mg、40mg或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂的化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式每日一次经口禁食施用。在其他实施方案中，250mg化合物2醋酸盐与作为包含60mg、40mg或20mg化合物1的片剂或胶囊制剂的化合物1组合每日一次禁食施用，该化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式每日一次经口禁食施用。在这些和其他实施方案中，任选强的松或泼尼松作为组合物的部分施用。在优选的实施方案中，任选强的松作为组合物的部分施用。在一个实施方案中，向进行该治疗的患者施用5mg强的松，每日两次。在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。成分(％w/w)化合物131.68微晶纤维素38.85无水乳糖19.42羟丙基纤维素3.00交联羧甲基纤维素钠3.00颗粒内总计95.95胶体二氧化硅0.30交联羧甲基纤维素钠3.00硬脂酸镁0.75100.00在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。成分(％w/w)化合物125.0-33.3微晶纤维素适量羟丙基纤维素3泊洛沙姆0-3交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅0.5硬脂酸镁0.5-1.0总计100在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。成分理论量(mg/单位剂量)化合物1100.0微晶纤维素ph-102155.4无水乳糖60m77.7羟丙基纤维素，exf12.0交联羧甲基纤维素钠24胶体二氧化硅1.2硬脂酸镁(非牛)3.0欧巴代黄16.0总计416在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。化合物2呈醋酸盐形式作为阿比特龙醋酸盐250mg片剂施用。该片剂是椭圆形并且颜色是白色至灰白色。该片剂包含阿比特龙醋酸盐和药典(usp/nf/ep)级别的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和纯水。以上提供的任何片剂制剂都可根据所需化合物1的剂量加以调整。因此，各配制成分的量可按比例调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量的化合物1的片剂制剂。在另一个实施方案中，制剂可含有20mg、40mg、60mg或80mg的化合物1。使用熟练的从业者可获得的血清学的和影像学的方法测量本发明的组合的抗癌效果。参照血清学的方法，需要增加患者的前列腺特异性抗原(在下文中psa)。研究之前评估psa水平，然后此后每4周评估一次。将评估患者从用本疗法第一次治疗的时间的血清学应答，在研究的开始是否检测到psa，。患者将根据以下标准指定psa应答。·完全血清学应答：至少每隔4周2次连续测量测得的psa水平小于0.2ng/ml。·血清学部分应答(pr)：psa值下降，参考研究前的水平，至少每隔2周2次连续测量大于或等于50％。·psa稳定性疾病：不满足用于应答(cr或pr)或血清学发展的标准的患者。·血清学发展(pd)：当psa展示高于最低点50％的增加时观察，将从开始治疗时记录的最低psa水平的视为参考。必须记录两次连续增加，至少每隔2周获得一次测量。在有的情况下，可能有中间波动值。根据前列腺癌临床试验工作小组的推荐，这样将不启动评估期，只要中间值不低于以前的最低点。第一次记录的增加(不被psa水平随后的下降而打败以创造新的最低点)的日期将被视为发展的日期。如果患者获得低于2ng/ml的psa，发展将仅被视为已确定的一次：(1)已观测到从开始adt大于最低点50％的上升；并且(2)确定的增加至一个大于2.0ng/ml的值(从开始adt，未确定的并且第二次增加可以是一个小于2.0ng/ml但是大于最低点50％的值)。在一个实施方案中，在用组合物治疗的患者中观测到完全血清学应答。在另一实施方案中，在用组合物治疗的患者中观测到部分血清学应答。在另一实施方案中，在用组合物治疗的患者中观测到稳定性疾病。参照影像学的方法，用recist1.1定义用于软组织疾病或两种或更多种骨扫描上的新骨病变的外观的影像学的疾病发展。在第8周第一次预定重新评估时，没有明显的症状性恶化的发展，需要6周以后或更多周以后确定的扫描。熟练的从业者可获得的包括锝骨扫描和ct扫描标准的成像工序可用于测量影像学的效果。其他的影像学的方法如naf和fdg-pet也可用于测量影像学的效果。实施方案本发明通过以下非限制性实施方案来进一步说明。实施方案1.一种治疗癌症的方法，其包括向需要此治疗的患者施用式i的化合物：或其药学上可接受的盐或包含式i的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：r1是卤基；r2是卤基；并且q是ch或n；与化合物2组合：或其药学上可接受的盐或包含式ii的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中式i的化合物为化合物1。实施方案3.根据实施方案1-2所述的方法，其中化合物1呈l-苹果酸盐施用。实施方案4.根据实施方案1-3所述的方法，其中化合物2呈醋酸盐施用。实施方案5.根据实施方案1-4所述的方法，其中癌症为去势抵抗性前列腺癌。实施方案6.根据实施方案1-5所述的方法，其中化合物1和化合物2同时或相继施用。实施方案7.根据实施方案1-6所述的方法，其中将多达1000mg的化合物2与100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案8.根据实施方案1-7所述的方法，其中将多达1000mg的化合物2与60mg、40mg或20mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案9.根据实施方案1-8所述的方法，其中将多达750mg的化合物2与100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案10.根据实施方案1-9所述的方法，其中将多达750mg的化合物2与60mg、40mg或20mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案11.根据实施方案1-10所述的方法，其中将多达500mg的化合物2与100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案12.根据实施方案1-11所述的方法，其中将多达500mg的化合物2与60mg、40mg或20mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案13.根据实施方案1-12所述的方法，其中将多达250mg的化合物2与100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案14.根据实施方案1-13所述的方法，其中将多达250mg的化合物2与60mg、40mg或20mg化合物1每日一次禁食组合施用于患者。实施方案15.根据实施方案1-14所述的方法，该方法还包括强的松和泼尼松。实施方案16.根据实施方案1-15所述的方法，该方法还包括每日施用两次5mg强的松。实施方案17.根据实施方案1-16所述的方法，其中在用该组合处理的患者中观察到完全血清学应答。实施方案18.根据实施方案1-17所述的方法，其中在用该组合处理的患者中观察到血清学部分应答。实施方案19.根据实施方案1-18所述的方法，其中在用该组合处理的患者中观察到病情稳定。制备化合物1制备1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(化合物a-1)在25℃下用在约8体积的乙酸异丙酯中的亚硫酰氯(1.05当量)处理起始1,1-环丙烷二甲酸5小时。然后所得到的混合物经过1小时用4-氟苯胺(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)在乙酸异丙酯(2体积)中的溶液处理。产物泥浆用5nnaoh溶液(5体积)淬灭并且弃置水相。用0.5nnaoh溶液(10体积)萃取有机相并且用庚烷(5体积)洗涤碱性萃取物并且随后用30％hcl溶液酸化以得到泥浆。通过过滤分离化合物a-1。使用1,1-环丙烷二甲酸作为限制试剂在1.00kg规模下制备化合物a-1以提供1.32kg具有99.92％纯度(hplc)和100.3％测定纯度的化合物a-1(77％分离产率；84％质量平衡)。制备n-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物1)及其(l)-苹果酸盐。可用于制备n-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺及其(l)-苹果酸盐的合成途径描绘于方案1中。方案1可用于制备n-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺及其(l)-苹果酸盐的另一个合成途径描绘于方案2中。方案2制备4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉向反应器中相继装入6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。将所得混合物加热至约60℃并且添加磷酰氯(pocl3，130.6kg)。在添加pocl3之后，使反应混合物的温度升高至大约77℃。当剩余小于3％的起始材料时(如过程中高效液相色谱[hplc]分析测量的)，反应视为完全(约13小时)。将反应混合物冷却至大约2℃至7℃，并且然后进入二氯甲烷(dcm，482.8kg)、26％nh4oh(251.3kg)和水(900l)的冷却溶液中淬灭。将所得到的混合物加温至大约20℃至25℃，并且分离各相。通过awhyflosuper-celnf(硅藻土；5.4kg)的床层过滤有机相，并且用dcm(118.9kg)洗涤滤床。合并的有机相用盐水(282.9kg)洗涤并且与水(120l)混合。分离各相并且通过真空蒸馏去除溶剂来浓缩有机相(残余体积为大约95l)。将dcm(686.5kg)装入含有有机相的反应器中并且通过真空蒸馏去除溶剂来浓缩(残余体积为大约90l)。然后装入甲基叔丁基醚(mtbe，226.0kg)并且将混合物的温度调整至-20℃至-25℃且保持2.5小时，从而产生固体沉淀，然后过滤该固体沉淀且用正庚烷(92.0kg)洗涤，并且在大约25℃下在氮气下的过滤器上干燥以得到标题化合物(35.6kg)。制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺在20℃–25℃下将溶解于n,n-二甲基乙酰胺(dma，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)装入含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和dma(167.2kg)的反应器中。然后将这个混合物加热至100℃–105℃持续大约13小时。如使用过程中hplc分析所测定(剩余小于2％起始材料)，在反应视为完全之后，在15℃至20℃下冷却反应器内容物并且在维持15℃至30℃温度的速率下装入水(预先冷却的，2℃至7℃，587l)。过滤所得到的固体沉淀，用水(47l)与dma(89.1kg)的混合物洗涤并且最终用水(214l)洗涤。然后在大约25℃下在过滤器上干燥滤饼，得到粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(59.4kg湿重，基于检测限计算的41.6kg干重，在下文中“lod”)。使粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺在四氢呋喃(thf，211.4kg)与dma(108.8kg)的混合物中回流(大约75℃)大约1小时，然后冷却至0℃至5℃并老化大约1小时，在该时间之后过滤固体，用thf(147.6kg)洗涤并且在大约25℃下在真空下的过滤器上干燥，得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0kg)。替代制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)、4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇钠(1.8当量)88.7kg，35重量％于thf中)装入反应器中，接着装入n,n-二甲基乙酰胺(dma，293.3kg)。然后将这个混合物加热至105℃至115℃持续大约9小时。如使用过程中hplc分析所测定(剩余小于2％起始材料)，在反应视为完全之后，在15℃至25℃下冷却反应器内容物并且经过两小时的时间添加水(315kg)，同时维持温度介于20℃与30℃之间。然后在20℃至25℃下再搅拌反应混合物1小时。通过过滤收集粗产物并且用88kg水与82.1kgdma的混合物洗涤，接着用175kg水洗涤。在过滤干燥器上干燥产物53小时。lod示出小于1％w/w。在一个替代工序中，使用1.6当量的叔戊醇钠并且使反应温度从110℃增加至120℃。此外，使冷却温度增加到35℃至40℃并且水添加的起始温度调整到35℃至40℃，其中允许放热至45℃。制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯在使批料温度不超过25℃的速率下将草酰氯(12.6kg)添加至1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸(22.8kg)在thf(96.1kg)与n,n-二甲基甲酰胺(dmf；0.23kg)的混合物中的溶液中。这个溶液不经进一步处理即用于下一步骤中。替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯向反应器中装入1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸(35kg)、dmf(344g)和thf(175kg)。将反应混合物调整至12℃至17℃，并且然后经过1小时的时间向反应混合物中装入19.9kg的草酰氯。使反应混合物在12℃至17℃下搅拌3至8小时。这个溶液不经进一步处理即用于下一步骤中。制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺在使批料温度不超过30℃的速率下将来自先前步骤的含有1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯的溶液添加至化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)在thf(245.7kg)和水(116l)中的混合物中。当反应完全(在大约20分钟内)时，添加水(653l)。在20℃至25℃下搅拌混合物大约10小时，这使产物沉淀。产物通过过滤回收，用预先制得的thf(68.6kg)和水(256l)的溶液洗涤，并且首先在氮气下在大约25℃下的过滤器上干燥，并且然后在大约45℃下在真空下干燥得到标题化合物(41.0kg，38.1kg，基于lod所计算)。替代制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺向反应器中装入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7kg，1当量)，接着装入thf(412.9kg)。向反应混合物中装入k2co3(48.3kg)在水(169kg)中的溶液。经过最少两小时将以上替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯中描述的酸氯化物溶液转移至含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的反应器中，同时维持温度介于20℃至30℃之间。在20℃至25℃下搅拌反应混合物最少三小时。然后将反应温度调整至30℃至25℃，并且搅拌混合物。停止搅拌并且允许混合物的各相分离。去除并且弃置下部水相。向剩余的上部有机相中添加水(804kg)。使反应在15℃至25℃下搅拌最少16小时。沉淀产物并且过滤并且分两份用水(179kg)与thf(157.9kg)的混合物洗涤。在真空下干燥粗产物至少两小时。然后将干燥的产物溶解于thf(285.1kg)中。将所得到的悬浮液转移至反应容器中并且搅拌直至悬浮液变成澄清(溶解)溶液为止，这要求加热到30℃至35℃持续大约30分钟。然后将水(456kg)以及sdag-1乙醇(20kg，经过两小时用甲醇变性的乙醇)添加至溶液中。在15℃至25℃下搅拌混合物至少16小时。过滤产物并且分两份用(143kg)水与126.7kgthf(143kg)的混合物洗涤。在最高温度设定点40℃下干燥产物。在一个替代工序中，将酸氯化物形成期间的反应温度调整至10℃至15℃。再结晶温度从15℃至25℃变至45℃至50℃持续1小时，并且然后经过2小时冷却至15℃至25℃。制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，卡博替尼(l)苹果酸盐将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、l-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(mek；188.6kg)和水(37.3kg)装入反应器中并且将混合物加热至回流(大约74℃)持续大约2小时。使反应器温度降低至50℃至55℃，并且过滤反应器内容物。以类似量的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、l-苹果酸(4.96kg)、mek(198.6kg)和水(37.2kg)开始，再重复上述这些依序步骤两次。使用在大约74℃下的mek(1133.2kg)(残余体积为大约711l；kf<0.5％w/w)在大气压下共沸干燥合并的滤液。使反应器内容物的温度降低至20℃至25℃并且保持大约4小时，从而产生固体沉淀，过滤该固体沉淀，用mek(448kg)洗涤并且在50℃下在真空下干燥得到标题化合物(45.5kg)。替代制备环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺，(l)苹果酸盐将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、l-苹果酸(17.2kg)、甲基乙基酮(658.2kg)和水(129.1kg)装入反应器中并且将混合物加热至50℃至55℃持续大约1至3小时，并且然后在55℃至60℃下再加热4至5小时。通过经1μm滤筒过滤使混合物澄清。将反应器温度调整至20℃至25℃并且在150mmhg至200mmhg的真空下在55℃的最高夹套温度下真空蒸馏到558l至731l的体积范围。分别在装入380kg和380.2kg甲基乙基酮的情况下再进行两次真空蒸馏。在第三次蒸馏之后，通过装入甲基乙基酮(159.9kg)以得到总体积880l将批料体积调整至18v/w的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺。通过调整甲基乙基酮(245.7kg)来再进行真空蒸馏。使反应混合物在20℃至25℃下适度搅拌至少24小时。过滤产物并且分三份用甲基乙基酮(415.1kg)洗涤。在夹套温度设定点45℃下在真空下干燥产物。在一个替代工序中，改变添加顺序以使得溶解于水(129.9kg)中的l-苹果酸溶液(17.7kg)添加至于甲基乙基酮(673.3kg)中的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)。实施例1.阶段i卡博替尼与阿比特龙用于治疗去势抵抗性前列腺癌的研究研究描述这是阶段i即卡博替尼与阿比特龙以每天1000mg的完全剂量和一天两次5mg强的松共同施用的剂量发现研究。将有多达三个扩大组群以进一步评估组合治疗的毒性曲线和抗肿瘤活性。该研究将分2部分完成。部分a是阶段1剂量增加部分以确定卡博替尼与阿比特龙组合的最大耐受剂量(在下文中“mtd”)。部分b是剂量扩大部分，其包括在部分a将已被确定为是安全的和可耐受的的多达3个剂量水平。该组群可被扩大至在每个剂量水平12个受试者(包括部分a的受试者)的最大值。部分a是3+3开放标记的、剂量扩大的部分。将用标准“3加3”剂量扩大设计。将指定受试者接受每天1000mg的标记剂量的阿比特龙。也给予卡博替尼每日一次。卡博替尼的起始剂量如下：剂量水平卡博替尼剂量120mg240mg360mg三位受试者将首先以剂量水平1为开始增加剂量水平。如果三位受试者都没有在治疗的前4周有剂量限制性毒性(在下文中“dlt”)，那么剂量扩大将进行至下一剂量水平。如果三位受试者中的一位经历dlt，那么将另有3位受试者增加至那个剂量水平。如果6位受试者中总共2位或更多位经历dlt，本剂量将被认为已超过mtd。不将评估卡博替尼大于60mg的剂量。在前4周患者必须接受大于两种药物的计划剂量的85％以使dlt评估是可评估的并且毒性是可评估的。在前4周由于任何理由而非dlt而停止治疗的任何患者(如果他们没有接受大于计划剂量的85％)将被替换。如果患者接受了大于计划剂量的85％，那么他们用于dlt评估将是合格的。下表给出增加至假设各种真实的但是未知的剂量限制性毒性(dlt)速率的下一剂量的可能性。为更好的表征剂量水平的安全性和初始抗癌活性，在部分b将增加多达3剂量水平的卡博替尼(该剂量水平在部分a已被确定为安全的和耐受的)。在每组扩大组群中将有多达12位可评估受试者(包括部分a的患者)。可评估受试者是已完成前4周的所有治疗并且毒性是可评估的患者，即在第1周在接受大于计划剂量的85％之前由于任何理由而非dlt而停止治疗的任何患者将被替换。患者将接受1000mg阿比特龙与一天两次5mg的强的松。相继指定患者至潜在地与剂量水平1、2和3一致的扩大组群。用于扩大的剂量水平的选择基于所有的可获得的安全性数据(包括任何不良事件，在下文中“ae”，和dlt期之后的作为较长期安全性曲线的部分的剂量修改数据)和来自部分a的初始抗肿瘤数据。赞助者可能决定停止基于累加安全性和初始抗癌/药效数据的任何扩大组群的自然增长。主要目标主要目标是确定卡博替尼与阿比特龙组合的最大耐受剂量。当阿比特龙与逐步上升的剂量的卡博替尼组合时，主要端点是在治疗的前4周时的剂量限制性毒性(dlt)的速率。次要目标次要目标是确定适合于基于长期毒性和功效数据的进一步评估的阿比特龙与卡博替尼的剂量方案。次要端点包括如下：·在协议治疗任何时间的dlt(上文定义的)的发生率和剂量减少的频率；·当阿比特龙与卡博替尼组合给予时的稳定状态谷浓度；·如通过medqia(使用半自动化的专用软件计算出的在骨扫描上的阳性面积的％变化)测定的锝-99m-mdp骨扫描的治疗的定量影响；·通过18f氟化钠(naf)pet扫描(标准摄取值(suv)的变化百分比)测定的关于骨转换的治疗的定量影响；·测定来自进行性的crpc的影像学发展或症状性恶化的时间；·测定骨骼相关事件的时间；·测定治疗失败(由于毒性进行或停止治疗)和患者全部存活的时间；·在骨转换和骨微环境中的血载标志物的变化(与基线相比标志物的％变化)；·如通过瀑布式图描述的治疗的psa下降或上升(与基线相比的％变化)；·在治疗之前和之后循环肿瘤细胞(ctc)数中的变化(每7.5ml血液的绝对数量)；·使用ct成像时，在软组织疾病(如果存在)中的变化(每recist最长尺寸的总和的％变化)；以及·使用fdg-pet时在软组织疾病中的变化(suv中的％变化)。研究设计的合理性卡博替尼与骨扫描改善有关而与psa下降(不一致)无关，而阿比特龙确实引起psa下降，正如用激素调解时预期发生的那样。影像学发展和症状性发展是与两种药物相关的目标端点。骨扫描发展是成像的两种新病变的症状性病变或外观的发展。卡博替尼已展示出骨扫描的摄取下降和在一些情况下，使骨扫描正常化。medqia(放射学支持公司)已开发一种量化骨扫描的变化并且精确地详述病人本身的变化的算法。当设计确定性对照试验时，需要根据长期耐受性来复核组合疗法的可行性，以便观察两种制剂一起给药是否是可行的以及确定用该组合来控制癌症的总持续时间是否超过当相继给予药剂时由发展时间覆盖的时间段。在这种情况下，卡博替尼和阿比特龙都具有保持9个月(连续地18个月)的癌症控制中间时间段是可能的。然而，为完成这些，假设在发展时所有的患者适合于用第二种制剂进行治疗(即不在性能状态或器官功能恶化时进行)。因此，对于所有的患者开始潜在的连续治疗的癌症控制/pfs的更加现实的评估是将pfs从9个月至14个月增加大约50％。因此，同时使用2种活性制剂更加可能取得主要癌症控制并且可能取得18个月疾病控制的中间值(即比相继给组合物长4个月)，这是可能的。提议取得这种程度的癌症控制使将组合物的使用转化成常规临床实践更有价值。因此，在开始卡博替尼和艾比特龙试验的连续的对同时的确定性对照研究之前，需要详述可以有助于长期揭露的最佳剂量的数据。鉴于从现存研究观察(患者已经用卡博替尼单一疗法许多个月了(在crpc患者中的多西他赛后大约多达6个月))，这是明确相关的。组合疗法可能需要给两种制剂保持超过18个月。对于选择用于组合分支的给药方案具有两个潜在策略。(i)如果临床重大毒性出现，以mtd开始并且如所需的减少剂量或(ii)以较低的但仍旧是生物活性的剂量开始，该生物活性的剂量展示出更加耐受性。结果，剂量增加毒性评估之后，本研究将评估以每天1000mg阿比特龙和卡博替尼加阿比特龙组合的mtd的平行分支以及卡博替尼和阿比特龙的较低的生物学活性剂量。我们将评估毒性/长期耐受性以及活性的测量。该研究选择以1000mg的临床证实剂量的阿比特龙剂量，该剂量不具有排除基于阶段3试验的结果的长期使用的主要毒性。采用的卡博替尼的剂量将基于考虑耐受性和功效(抗癌的和药效活性)的端点的复合的分析。由于有5种方案，第一种是由于患者具有延长有效的剂量，较低的剂量分支是更加有效的并且更好的耐受性的。第二种方案是较低的剂量分支是更好的耐受性的但是与较低的功效相关。第三种方案是较低的剂量分支具有相似的功效但是具有更好的耐受性。第四种方案是较高的剂量具有更好的功效和可耐受的更大的毒性。第五种方案是较高的剂量具有较大的功效但是不间断地给药需要经常的剂量减少。最后的决定将基于全体数据和对超过实验值的临床重要变量(如耐受性、长期癌症控制、存活期、确定性影像学或症状发展评估)加权。相关研究背景设计以下相关研究并且将其作为次要端点分析。本数据将用于帮助确定卡博替尼与阿比特龙组合的生物学活性剂量。骨骼中癌症负担变化的检测卡博替尼已展示出锝ct骨扫描的显著的改进的结果并且在一些情况下，已展示出使扫描正常化。假设由于ct成像时癌症的减少(但是不根除)以及疼痛的减少，这种现象是由于对肿瘤腔隙以及骨微环境的影响。像这样，本研究将通过定量锝骨扫描和用nafpet推定地更加精确的评估,评估阿比特龙和增加剂量的卡博替尼的组合物对骨转换的影响。本研究还将通过fdg-pe和ct扫描评估组合物在骨中软组织癌症部件和骨外疾病的影响。在基线和在治疗的8周后进行扫描。从基线和8周读出的数据以及从基线至8周的变化与进行的时间相关。在稳定状态阿比特龙和卡博替尼的血清药物水平的测试由于药物影响其同伴新陈代谢的可能性，以基线并且前4周每周地获得水平。通过卡博替尼的药物剂量以抽血的时间将阿比特龙和卡博替尼的结果分组并且进行分析。在前4周，患者将在早晨同一时间空胃服药以确保一致性。患者在丙酮酸激酶(pk)抽血(抽血在临床上在早晨进行)之前不服药。骨转换和骨微环境的标志物的测试如上所述，已展示出卡博替尼对一些患者但不是所有患者的骨扫描具有深远的影响。像这样，我们将评估阿比特龙和增加剂量的卡博替尼的组合对骨转换的标志物(一些骨转换标志物已展示出单独的卡博替尼会减少)以及骨微环境的蛋白质的影响。将在治疗的第4周至第8周以及在发展时以基线执行水平。从基线和第4周以及第8周的水平以及从基线至第4周和基线至第8周的变化将与发展的时间以及与nafpet和定量骨扫描的影响相关。骨转换的标志物以基线和以治疗的第1个月和第2个月以及以发展时的水平包括：·血清骨碱性磷酸酶，·血清骨钙蛋白，·血清骨钙素，·血清骨连接素，·血清骨结缔组织蛋白，以及·血清骨保护素。支持恶性肿瘤在单独的或与阿比特龙组合的骨微环境中生长的细胞因子和趋化因子包括：·tgfβ，·ccl-2，·rank-配体，·il6，以及·il-8。循环肿瘤细胞(ctc)在阿比特龙治疗时循环肿瘤细胞数量的减少已展示出与延长的全体存活有关。像这样，当用阿比特龙和增加剂量的卡博替尼的组合处理时我们将量化以基线和治疗的第4周和第8周的ctc的数量。从基线以及第4周和第8周的水平以及从基线至第4周和基线至第8周的变化将与发展的时间和nafpet和定量骨扫描的影响相关。还将进行ctc的分子询问(例如，通过免疫组织化学测定的cpy17水平和通过pcr测定的ar变体)以评估可能随阿比特龙抵抗性出现的分子变化。参与者选择性纳入标准：受试者具有病理上和放射学确定的、晚期的、复发的或转移性的crpc。○受试者必须具有crpc，有小于50ng/dl的血清睾丸素。○患者可能是初始治疗的或在用于crpc的化学治疗方案之前具有多达2。该疗法必须包括至少225mg/m2的多西他赛和多西他赛单一制剂，接着是多西他赛加卡铂计数作为两个治疗线路。○无先前的裂解酶或cyp17a1抑制剂(但如果在登记之前的至少4个月，允许先前的酮康唑)。○受试者必须在研究治疗的首次剂量之前的至少4周已停止氟他胺和甲地孕酮醋酸盐，以及至少6周已停止比卡鲁胺或尼鲁米特，并记录在停止抗雄激素后，psa升高。○注意：受试者必须保持去势状态并且，如果没有睾丸切除，必须继续接受lhrh或gnrh(促性腺激素释放激素)激动剂。·登记至研究的受试者必须具有在基于多西他赛或卡巴他赛(如果也用卡巴他赛处理)的化学治疗的4个月时或4个月内由调查者评估的按照mrecist的电脑断层扫描(ct)、磁共振成像(mri)或骨扫描的进行性疾病(pd)。○骨病变的发展必须通过骨扫描诊断并且明确的即不可归因于扫描技术的差异、成像形式的变化或未表示肿瘤并且根据psawg(前列腺特异性抗原工作组)标准的发现。○需要射线治疗(调查者文献记载)或需要改变全身治疗的骨转移的发展将如允许登记的发展一样取得资格。·受试者已恢复至基线或ctcae(不良反应通用术语标准)≤等级1来自相关的优先治疗除脱发、淋巴细胞减少和其他非临床显著的ae的毒性。·受试者同意的那天≥18岁。·受试者具有0或1的东部肿瘤协作组(ecog)性能地位。·受试者具有如下的器官和髓功能：○绝对中性粒细胞计数(anc)≥1500/mm3。○血小板≥100,000/mm3。○血红蛋白≥9g/dl(可以是输注后的)。○总胆红素≤1.5x标准值上限。对于具有已知的吉尔伯特氏病的受试者，胆红素≤3.0mg/dl。○血清白蛋白≥2.8g/dl。○血清肌酸酐≤1.5x标准值上限或计算的肌酸酐清除率≥60ml/分钟或gfr(肾小球滤过率)>40ml/分钟。注意：对于gfr估值，应使用克罗夫特和高尔特方程式：男性：gfr＝crcl(ml/分钟)＝(140-年龄)x重量(kg)/(血清肌酸酐x72)。○血清钾≥3.5。○血清磷>lln。○尿蛋白肌酸酐比(upcr)≤1。○脂肪酶<1.5xuln(标准值上限)。○丙氨酸转氨酶(alt)和天冬氨酸转氨酶(ast)≤2.5x体制上的标准值上限(如果无肝脏牵连)，或≤5x体制上的标准值上限(与肝脏牵连)。(对于患有crpc和记录的骨转移的患者，如果调查者可提供非潜在的肝脏功能紊乱的证据并且该ast源自骨源，ast可能>2.5xuln)。·性活跃者必须同意在研究的进程期间使用医学上公认的屏障避孕法(例如，避孕套)并在研究药物的最后剂量之后保持4个月，甚至也使用口服避孕药。生殖潜力的所有受试者必须同意使用这两种屏障方法和节育的第二种方法。·受试者能够或愿意遵守研究协议或与调查者或指定人员充分合作。·受试者能够理解并遵从协议要求并且已签署知情同意书。排除标准：对于研究满足任何以下标准的受试者是不合格的：·在研究治疗的第一剂量之前，受试者在3周之内已接受细胞毒素化学治疗(包括临床试用的细胞毒素化学治疗)或生物制剂(例如，细胞因子或抗体)，或在6周之内已接受亚硝基脲/丝裂霉素c。·用卡博替尼或其他c-met抑制剂的优先治疗。·任何先前的用裂解酶抑制剂的治疗。在酮康唑的情况下，如果从最后剂量起超过120天，患者可登记。·除lhrh类似物或睾丸切除外，不允许同时使用激素治疗(包括抗雄激素治疗、雌激素、5α还原酶抑制剂，或同时使用免疫治疗。·受试者已接受射线治疗：○对于在研究治疗第一剂量的3个月内的胸腔或胃肠系统(允许肋骨或胸脊椎代谢的辐射)；○对于在研究治疗第一剂量的14天内的骨或脑代谢；或○对于在研究治疗第一剂量的28天内的任何其他位点。·受试者在研究治疗第一剂量的6周内的已接受放射性核素治疗。·受试者在研究治疗第一剂量之前的14天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期内(此时间较长)，已接受用小分子激酶抑制剂或激素治疗(包括临床研究性激酶抑制剂或激素)的优先治疗。注意：目前接受lhrh或gnrh激动剂的前列腺癌患者可能保持接受这些制剂。·受试者在研究治疗第一剂量的28天内已接受任何其他类型的临床研究性制剂。·受试者未恢复至基线或ctcae≤等级1来自由于优先治疗除脱发、淋巴细胞减少和其他非临床显著的ae的毒性。·受试者已接受活性脑转移或硬脑膜疾病(注意：先前用整体脑辐射或放射外科治疗的脑转移受试者或先前用辐射或外科手术治疗的硬脑膜疾病受试者(该受试者是无症状的并且在开始研究治疗之前的至少2周，不需要甾醇治疗)是合格的。如果在开始研究治疗之前的至少3个月完成，那么允许脑转移的神经外科切除术或脑活组织检查。无脑转移或涉及cns疾病症状的历史的患者不需要基线脑扫描确定合格性。)·受试者具有在筛选≥1.3×实验室uln时的凝血酶原时间(pt)/国际标准化比值(inr)或部分凝血活酶时间(ptt)测试结果。·受试者在治疗剂量需要用抗凝血药如华法林或华法林相关制剂剂、肝素、凝血酶或fxa抑制剂或抗血小板制剂(例如，氯吡格雷)伴随治疗。允许低剂量阿司匹林(≤81mg/天)、低剂量华法林(≤1mg/天)和预防性低分子量肝素(lmwh)。·受试者在研究治疗的第一剂量之前的3个月内有任何以下经历：○临床上显著呕血或下消化道出血；○咯血>0.5(2.5ml)茶匙红血；或○肺出血的任何其他指示标志。·受试者具有空泡肺部病变或肿瘤侵入或包围重要血管的影像学证据(后腹腔和纵隔淋巴结肿大紧靠重要血管不是排除标准)·受试者具有不受控的显著并发或近期疾病，包括但不限于以下病情：心血管疾病，包括a)充血性心脏衰竭(chf)：在筛选时，纽约心脏病协会(nyha)iii级(中度)或iv级(重度)b)尽管最优抗高血压治疗(bp在筛选时必须被控制),并发不受控制的高血压被定义为持续的bp>140mmhg收缩压或>90mmhg舒张压c)在开始研究治疗的第一剂量之前的6个月内，任何以下病情：·不稳定型心绞痛·临床上显著心律失常·中风(包括tia或其他缺血反应)·心肌梗死·需要抗凝治疗的血栓栓塞反应(注意：使用静脉过滤器(例如，腔静脉滤器)的受试者不符合这项研究)胃肠道疾病(gi)特别是与高风险的穿孔或瘘管形成相关联的那些包括：在筛选时，任何以下疾病·腹内肿瘤/转移侵入gi粘膜·活动性消化性溃疡病，·炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎·在开始研究治疗的第一剂量之前的6个月内，任何以下疾病：·腹部瘘的历史·胃肠穿孔·肠梗阻或胃出口梗阻·腹腔脓肿。注意：即使脓肿发生在超过6个月之前，在开始用卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿的完全分辨率。·在28天内，gi外科手术(特别是与延迟或不完全愈合有关时)。注意：即使外科手术发生在超过28天之前，在开始用卡博替尼治疗之前，必须确认以下完全愈合腹部手术。包括在开始研究治疗的第一剂量前3个月内的peg(聚乙二醇)管布置的与高风险瘘管形成相关的其他疾病或腔内肿瘤并发证据涉及气管和食管。·其他临床显著疾病如：·需要全身治疗的活动性感染·活动性或症状性病毒性肝炎或慢性肝病·垂体或肾上腺功能紊乱的历史·严重不愈合的伤口/溃疡/骨折·器官移植的历史·并发无偿甲状腺功能减退或甲状腺功能紊乱·登记前4周内有大的外科手术或1周内有小的外科手术程序的历史·甾醇要求>5mg每天·受试者不能吞咽胶囊或片剂·在随机化之前的28天内，受试者具有通过fridericia公式计算的(qtcf)>500ms的修正qt间期。··受试者具有先前鉴定的对研究治疗配方的组分过敏或超敏反应。·受试者在研究治疗开始的2年内，已有需要全身治疗的另一个恶性肿瘤的证据包括妇女、少数民族和其他弱势族群由于女性不会患前列腺癌的事实，因此女性是被排除在这项研究之外的唯一患者人群。所有的其他人群都是可能符合登记的。治疗计划治疗将在门诊基础上执行。在第6部分描述了用于阿比特龙和卡博替尼的预期毒性和潜在风险以及剂量修改(预期毒性和给药延迟/剂量调整)。除下文描述的那些，没有临床研究性或商业药剂或治疗可施用，其意图治疗参与者的恶性肿瘤。需要患者保持药物日记。如果患者错过剂量并且它是在预定剂量的3个小时内，患者就在那时服药。如果是这个时机之后，记录患者错过的剂量和原因所在。如果患者服药后呕吐，他们不补服。如本文所总结，在部分a或部分b，患者将接受每日口服1000mg的阿比特龙并将接受三种可能剂量中的一种：自行施用的卡博替尼口服每剂量水平分配每日一次。周期将是28天并且在没有疾病发展或不可接受的毒性下将每28天重复。通过病史和体检以及psa测量每月进行疾病评估并且每8周进行成像。同时以每日两次5mg的剂量伴有食物使用强的松与阿比特龙醋酸盐。如果不可获得强的松，那么可用泼尼松代替。如果保持阿比特龙，除非临床管理另有指定，那么将继续强的松给药。该研究将分2部分完成。部分a是阶段1剂量增加部分以建立卡博替尼与阿比特龙(1000mg)组合的mtd。这将是标准3+3设计。剂量水平卡博替尼剂量120mg240mg360mg以在部分a中已决定的安全和耐受剂量，使用3+3设计完成部分b。像这样，多达3剂量水平可能扩到在每种剂量水平中的12受试者中的最大值。增加至剂量水平的患者不会超过12位并且总体包括来自部分a的受试者。如果mtd是20mg剂量水平的卡博替尼和1000mg阿比特龙，那么仅仅这种剂量水平将扩大至12患者。剂量水平的分配对于剂量增加部分，根据试验发展和3+3设计，分配患者的剂量水平。对于剂量水平，不超过2位患者将在相同的7天期间内展开。对于扩大组群，以可获得的狭线的最低剂量水平的组群开始，相继分配患者的剂量水平。这样做的目的是企图缓和通过患者选择引入的任何可能的偏见(例如，仅具有高kps的患者用于较高的剂量水平)。待治疗的患者将被分配至下一可获得的较高剂量并且然后一旦研究了最高剂量水平，那么将以最低可获得的剂量水平重新开始连续登记。例如，如果在完成部分a后，在每个剂量水平有3位患者，然后将在扩大组群中登记的第一位患者登记至20mg卡博替尼剂量水平，下一位患者至40mg卡博替尼剂量水平，第三位患者至60mg卡博替尼剂量水平并且第四位患者至20mg卡博替尼剂量水平等等。如果在研究的进程期间，在40mg剂量水平，具有12位可评估的患者首先增加(例如，因为在部分a，该剂量水平具有6位患者)，基于登记，患者将相继分配到20mg至60mg卡博替尼剂量水平，直至12位可评估的患者处于所有的剂量水平。预处理标准周期1，第1天对于开始方案治疗的患者，他们必须满足合格标准。如果在协议治疗之前超过7天，将需要重复基线安全性肾、肝和cbc研究。后续循环根据第6部分中的表格，对于后续循环的第1天进行再处理。制剂管理阿比特龙醋酸盐指示登记的所有患者每日经口(po)服用四片250mg片剂(总共1000mg)的阿比特龙。在服药之前，患者将禁食2小时并且在服药之后继续禁食1小时。lhrh类似物治疗或外科手术去势所有的患者将需要展示在研究开始的睾酮的去势水平。无论什么等级的治疗(fda批准的类似物治疗)或外科手术去势被用于诱导去势，将需要研究的持续状态。强的松指示服用阿比特龙醋酸盐的患者每日伴有食物服用两次5mg强的松。如果不可获得强的松，那么可用泼尼松代替。卡博替尼卡博替尼将作为20mg片剂供应。患者将接受以他们被指示的开始剂量每日经口施用卡博替尼并且在与阿比特龙相同的时间空腹服用(即必须在其服药之前禁食2小时并且在服药之后继续禁食1小时)。限制在研究治疗期间，禁止其他抗癌治疗包括细胞毒性、激素性(除lhrh激动剂)或免疫治疗的并发管理。禁止出于任何理由使用其他临床研究性药物治疗。禁止与任何以下列出的伴随治疗(或慎用指示的)：·5α-还原酶抑制剂；·化学疗法；·免疫疗法；·被视为对前列腺癌有内分泌效应的酮康唑、己烯雌酚、pc-spes以及其他制剂如锯棕榈；·放射性药物如锶(89sr)或钐(153sm)；·螺内酯、spironol(螺旋内酯固酮)；以及·文拉法辛(可慎用于治疗潮热)。施用违禁药物或治疗的决定应基于研究参与者的安全性的考虑作出。可从研究治疗中停止使用需要使用任何这些制剂的患者。抗凝剂治疗服用华法林的患者不能参与本试验。然而，在研究时发生反应，允许低分子量的肝素。不允许治疗剂华法林，但是允许低剂量的预防性华法林。止吐药/止腹泻药预防性止吐药和/或止腹泻药不将定期给予。如果患者发展恶心、呕吐和/或腹泻，其中，在研究者看来，认为与研究药物有关，然后可给予适当的预防性治疗。使用的原因、剂量和治疗的日期应记录在病人的病历中和ecrf的适当部分。必须记录在试验开始时连续的或在试验期间开始的或直至最后的协议治疗结束的30天的所有药物(处方药或非处方药)以及与试验药物的差异。其他抗癌制剂的施用患者不应当接受任何其他并发抗癌治疗，包括研究治疗的临床研究性制剂。其他药物在研究员的酌情考虑下，可给予其他药物(对患者的安全性和福祉来讲是必须的)并且记录在病例报告表的适当的部分。治疗所需时间治疗所需时间将取决于个体应答、疾病发展的证据和耐受性。由于不良反应没有延误治疗，可继续治疗直到下列标准中的一应用：疾病发展定义如下：·pcwg(前列腺癌工作组)定义的影像学的或症状性的发展(不是前列腺特异性抗原或者psa、发展)○发展事件将是死亡、影像学的发展以及骨相关反应。通过recist1.1定义用于软组织疾病的影像学的发展或骨扫描上的两种或更多种新骨病变的外观。在第8周的第一预定评估的发展需要在至少6周后的确定的扫描，除非它是伴随着明显的伤口症状性的疾病发展。也将记录骨相关事件(定义为对骨放射治疗或外科手术、病理性骨折、脊髓压迫或来治疗骨痛的抗肿瘤疗法的变化)并且如果涉及到疾病发展，详细如此；·不可接受的毒性不受治疗、预防或剂量修改支配；·任何症状性发展；·阻止治疗的进一步施用的并发疾病；·不受剂量减少支配的不可接受的不良事件；·参与者患者停止研究治疗(和允许后续的)的要求；·患者从研究中撤退；·在治疗研究者看来，参与者条件的常规的或特殊的变化，致使参与者不能够接受进一步的治疗；·任何原因的死亡。治疗制剂和施用卡博替尼卡博替尼将如总结在以下表中的作为20mg黄色薄膜包衣圆形片剂应用。卡博替尼片剂组分和组成卡博替尼作为口服片剂每日施用一次。将提供给受试者研究治疗的充足供给和用于采用研究治疗而无需预定临床访问的天数的说明。禁食(除水之外)2小时后，受试者将采用研究治疗，每日早晨一整杯水(最少8盎司/240ml)并且在研究治疗的每次服药后继续禁食1小时。如果保留剂量，那么当卡博替尼重新开始时，应保持评估的初始日程。如果患者错过剂量并且它是在预定剂量的3个小时内，那么患者就在那时服药。如果是这个时机之后，记录患者错过的剂量和原因所在。如果患者服药后呕吐，他们不补服。提供给每位患者30天的供给以允许每28天发生访问，伴有±2天的时机。阿比特龙阿比特龙醋酸盐250mg片剂是椭圆形的、白色至灰白色的并且含有阿比特龙醋酸盐和药典(usp/nf/ep)级别的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和纯水，以降低浓度的级(在压片期间除去水)。阿比特龙作为口服片剂每日施用一次。将提供给受试者研究治疗的充足供给和用于采用研究治疗而无需预定临床访问的天数的说明。禁食(除水之外)2小时后，受试者将采用研究治疗，每日早晨一整杯水(最少8盎司/240ml)并且在研究治疗的每次服药后继续禁食1小时。如果保留剂量，那么当阿比特龙重新开始时，应保持评估的初始日程。如果患者错过剂量并且它是在预定剂量的3个小时内，那么患者就在那时服药。如果是这个时机之后，记录患者错过的剂量和原因所在。如果患者服药后呕吐，他们不补服。相关/特别研究药代动力学研究将血清如指示的采集在研究日历中。卡博替尼水平用4mlk3edta(乙二胺四乙酸)将淡紫色顶端的试管填充完全，并通过轻轻倒转至少8至10次立即混合。记录样品采集的准确时间(24小时制)。在4℃以1200x6的最小值离心保持15分钟直至细胞和血浆分离。使用移液器将血浆转移到3ml聚丙烯管中。冷冻并在-70℃贮存。当运输时，在干冰下运输。阿比特龙水平将如在研究日历中指示的时间点抽出血浆。必须在血液抽出的30分钟内开始样品处理。抽出大约10ml血液至两个提供的淡紫色顶端的真空采血管中。轻轻倒转，并且然后以3500rpm将其离心保持30分钟。不能延迟，将血浆以约1ml等分的平均分至六(6)个标记的冷冻管中，并且然后立即在-70℃下冷冻样品。如果不能获得-70℃冷冻箱，那么可将血浆样品在-20℃下贮存直至运输。样品必须尽快运输并且连夜速递。不允许样品解冻。药效研究成像过程信息根据研究日历中示出的时程，用99mtc-mdp骨显像、全身18f-fdgpet/ct、18f-nafpet/ct以及腹部和骨盆的对比剂增强诊断ct评估登记入研究的所有患者。预期各自在几天内优选地经过2-3天时间，获得pet研究、骨扫描以及诊断ct研究。肿瘤评估应以基线和研究治疗的第一剂量的接下来的8周完成。通过成像cro(medqia)将集中复核骨扫描。所有其他成像研究将集中通过dfci中心实验室复核。伴随的放射学研究程序指引详细说明每一种模式的成像方案。本质上，将首先进行99mtc-mdp骨显像并且如果疾病是计划18f-nafpet/ct通常成像(即高于颅底或低于大腿)以外，将扩大18f-nafpet/ct成像区域。外周血采集的详细信息ctc采集ctc计算将使用有效解析在中心实验室进行。细胞搜寻系统(veridex,llc)。对于≥5个细胞/7.5ml血液的基线ctc数的患者，定义转换为ctc数下降至<5细胞/7.5ml血液。将根据标准协议使用提供的采集装备采集ctc。对于ctc的分子表征，在指示的时间点、在适当的时间，从患者采集三个3ml的样品。使用筛选细胞过滤装置将细胞过滤并且冷冻贮存直至准备由病理芯处理。在适当的温度用细胞裂解缓冲液培养之后，将包含胶囊滤器的微量离心管以12,000×g离心保持1分钟并且将胶囊滤器除去并且丢弃。流通贮存在封闭的微量离心管中并且贮存至准备分析。dfci中心设施(转化研究基金)已用这种方法检测非小细胞肺癌并且还能够检测egfr突变并且冷冻贮存直到准备通过病理芯处理。通过ihc(免疫组化)将psa和cd45染色，允许三个样品质量控制以表征前列腺癌的循环细胞。如果ctc是psa阳性和cd45阴性，那么我们将与阿比特龙(cyp17a1)和卡博替尼(磷-cmet)相关的蛋白质共同染色。如果细胞是psa阴性(可能发生于前列腺癌)，对于psma(+)、角蛋白(+)和cd45(-)，我们将仅这些细胞称作前列腺癌。定义毒性估计。从接受研究治疗的至少一剂量的所有参与者第一次治疗的时间评估毒性。客观应答的评估。仅具有存在与基线可衡量的疾病、已接受至少一个治疗周期并且已使他们的疾病再评估的那些参与者将视为应答评估。这些参与者根据以下规定的定义将他们的应答分类。(注意：表现出客观疾病发展或在周期1结束之前死亡的参与者也将视为估计的)。疾病参数可测量的疾病。如在至少一个尺寸(记录的最长直径)可精确测量的通过临床体检如胸部x-射线≥20mm、如ct扫描≥10mm或卡尺≥10mm，定义可测量的病变。所有肿瘤测量必须以毫米记录(或厘米的小数部分)。如果从辐射后已显示出发展，那么位于先前已辐射区域的肿瘤病变可视为测量的。恶性淋巴结。当通过ct扫描(推荐的ct扫描片厚度不超过5mm)评估时，淋巴结短轴必须≥15mm，视为病理上扩大的和可测量的。在基线和后续中，仅测量和跟踪短轴。不可测量的疾病。所有其他病变(或疾病位点)，包括小病变(最长直径<10mm或病理淋巴结的短轴≥10mm至<15mm，被视为不可测量的疾病。通过可重复成像技术无法测量的骨骼病变、软脑膜疾病、腹水、胸腔/心包积液，淋巴管炎表皮/肺尖、炎症乳腺疾病、通过体检鉴定的腹部肿块以及囊性病变都认为是不可测量的。满足影像定义的简单囊肿标准的囊性病变不应视为恶性病变(既不是可测量的也不是不可测量的)，因为它们是根据定义的简单囊肿。如果他们满足上述的可测量性的定义，那么被认为代表囊性转移的‘囊性病变’可视为可测量的病变。然而，如果存在于同一患者中的非囊性病变，该病变优先选择作为靶标病变。靶标病变。多达每个器官2处病变至总共5处病变(代表所有涉及的器官)的所有的可测量的病变应鉴定为靶标病变并且记录并且以基线测量。病变必须在1方面精确测量，具有通过ct或mri的10mm的最小尺寸(片厚度不超过5mm)、胸部x-射线为20mm。节必须具有≥15mm的短轴。在应答的计算中，短轴应包括病变的总数。缩小至<10mm的节被视为正常的。靶标病变应基于其尺寸选择，应代表所有涉及的器官并且应是遵循可重现的反复测量的病变。如果软组织部件满足以上定义的测量性的定义，那么可通过横截面成像技术如ct或mri评估的溶骨性病变或混合溶骨性-增生性病变以及可鉴定的软组织部件可视为靶标病变。被认为代表囊性转移的囊性变病可视为靶标病变。然而，如果存在非囊性病变，该非囊性病变优先选择作为靶标病变。除非该区域已表现出病变的发展，在已辐射区域遭受动态区域治疗的区域中的病变通常不视为可测量的。非靶标病变。所有其他病变包括<10mm的小病变或测量的短轴>10mm至<15mm的病理淋巴结以及真实的不可测量的区域，该病变包括通过可再生成像技术不可测量的软脑膜疾病、腹水、胸腔或心包积液、炎症乳腺疾病、涉及皮肤或肺的淋巴管炎症、通过体检鉴定的腹部肿块。用于可测量疾病的评估的方法所有测量应采用尺子或卡尺并且以米记录。应尽可能接近治疗的开始进行所有基线评估并且在治疗开始之前从不超过4周。应使用相同的评估方法和相同的技术在基线和在后续期间表征每个鉴定的和记录的病变。除非接下来的病变不能成像但是可通过临床测试评估，优选基于成像的评估以通过临床测试评估。临床病变。当临床病变是浅表性的(例如，皮肤结节和可触知的淋巴结)并且使用卡尺评估的直径≥10mm时，临床病变仅视为可测量的(例如，皮肤结节)。在皮肤病变情况下，推荐通过彩色摄影进行记录，包括用来评估病变尺寸的尺子。胸部x-射线。当它们有明确的定义的并且通过充气的肺包围时，胸部x-射线病变作为可测量病变是可以接受的。然而，优选ct。传统ct和mri。本参考已定义了基于ct片厚度是5mm或更小的假设的ct扫描上的病变的可测量性。如果ct扫描具有大于5mm的片厚度，那么可测量病变的最小尺寸应是两倍的片厚度。在某些情况下(例如，用于身体扫描)，mri也是可接受的。pet-ct。目前，对于使用recist测量诊断ct质量，联合pet-ct的低剂量或衰减校正ct部分不总是最佳的。然而，如果位点能记录表现为pet-ct的部分的ct与诊断ct(与iv并且口服对比剂)具有完全相同的诊断质量，那么pet-ct的ct部分可用于recist测量并且在随时间精确测量癌症病变中，可与常规ct交换使用。然而，注意如果不常规地或连续地进行，那么ct的pet部分引入可使调查者偏差的附加数据。fdg-pet。当fdg-pet应答评估需要附加研究时，在评估发展(特别是可能的‘新的’疾病)时，合并使用fdg-pet扫描以补助ct扫描有时是合理的。根据以下算法可鉴定基于fdg-pet成像的新病变：a.fdg-pet在基线时呈阴性与在后续时呈阳性fdg-pet，是pd基于新病变的标志。b.在基线时无fdg-pet和在后续时fdg-pet呈阳性：如果在后续时呈阳性的fdg-pet与通过ct确定的疾病的新位点一致，这就是pd。如果在后续时呈阳性的fdg-pet不确定为ct上的疾病的新位点，那么需要附加后续ct扫描以确定在那个位点是否真地产生发展(如果这样，pd的日期将是最初反常的fdg-pet扫描的日期)。如果在后续时呈阳性的fdg-pet与ct上基于解剖图像没有发展的已有疾病位点一致，这不是pd。c.在认为残余影像异常代表纤维化或伤疤的情况下，fdg-pet可用于以人工方式类似于活组织检查提升对cr的应答。在这种情况下使用fdg-pet应该前瞻性地描述在协议中并且由特定疾病的医学文献的支持用于指示。然而，必须认识到由于fdg-pet和活组织检查分辨率/灵敏度的限制，这些方法都可能导致虚假的阳性cr。‘阳性’fdg-pet扫描病变指一种在衰减校正图像上具有摄取大于周围组织的两倍的fdg热。应答标准完全应答(cr)。所有靶标病变的消失。任何病理淋巴结(靶标或非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。部分应答(pr)。将在靶标病变直径的总和中的至少30％的减小作为基线总和直径的参考。进行性疾病(pd)。将在靶标病变直径的总和中的至少20％的增加作为研究上的最小总和的参考(如果该数据在研究上是最小的，那么这包括基线总和)。根据20％的相对增加，总和也必须表现至少5mm的绝对增加。(注意：一种或多种新病变的外观也视为发展)。稳定性疾病(sd)。当研究时，既不充分缩小以具有pr的资格也不充分增加以具有pd的资格，将其作为最小总和直径的参考新病变的定义。新病变的发现应是明确的(即不因为在扫描技术、成像形式或被认为代表除肿瘤的一些东西的差异(除：新骨病变可能是可愈合的或已有病变发红)。然而，在解剖位置中的后续扫描上鉴定的病变(该病变不以基线扫描)视为新的并且将指示pd。如果新病变是可疑的(由于小的尺寸等)，后续的评估将澄清它是否真的代表新的病变并且如果pd是确定的，应使用在病变发现的初始扫描的日期将发展公布。非靶标病变的评估完全应答(cr)。所有非靶标病变消失并且肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结在尺寸上必须是非病理的(短轴<10mm)。如果初始肿瘤标志物超过标准范围的上限，那么肿瘤标志物对于患者必须正常化以视为完全临床应答。非-cr/非-pd。一种或多种非靶标病变的持久性和/或超过标准范围的肿瘤标志物水平的维持。进行性疾病(pd)。一种或多种新病变的外观(新病变必须>片厚度)和/或现存非靶标病变的明确的发展。治疗应终止的本质恶化的总体水平。对于明确的发展，当评估非靶标时可应用有用的测试，该测试考虑基于在非可测量疾病中的变化的总体疾病负担的增加在大小上是否比得上需要用于公布可测量疾病的pd的增加。未知(un)。由于不充分的或不可评估的数据，不能取得非靶标病变的评估。在这种情况下，必须给出简明说明。新病变的定义。新病变的发现应是明确的(即不因为在扫描技术、成像形式或被认为代表除肿瘤的一些东西的差异，例如，新骨病变可能是可愈合的或已有病变发红)。然而，在解剖位置中的后续扫描上鉴定的病变(该病变不以基线扫描)视为新的并且将指示pd。如果新病变是可疑的(由于小的尺寸等)，后续的评估将澄清它是否真的代表新的病变并且如果pd是确定的，应使用在病变发现的初始扫描的日期将发展公布。最好总体应答的评估最好总体应答是从治疗的开始直至疾病发展/复发记录的最好应答(作为从治疗开始记录的最小测量值的进行性疾病的参考)。患者的最好应答分配将取决于测量和确定标准的完成。对于患有可测量疾病的患者(即靶标疾病)：对于患有非可测量疾病的患者(即非靶标疾病)：应答周期总体应答周期。从满足cr或pr(第一次记录)的时间测量标准测量总体应答的周期直至复发或pd被客观记录的第一个日期，将其作为从治疗开始记录的pd最小测量值的参考。总体完全应答周期。从第一次满足cr的时间测量标准测量总体cr的周期直至复发疾病被客观记录的第一个日期。稳定性疾病的周期：从治疗的开始直至发展满足的标准测量稳定性疾病，将其作为从治疗开始记录的最小测量值的参考。其他应答参数无发展存活期被定义为从登记至发展(影像或骨骼相关的事件)或由于任何原因的死亡的最早的客观证据的时间。在有规律的预定访问时将患者用于客观疾病发展的评估。已考虑前列腺癌临床试验工作第2组的一致参考用于疾病发展的确定。通过recist1.1定义用于软组织疾病的影像学疾病发展或骨扫描上的两种或更多种新骨病变的外观。在第8周第一次预定重新评估时，没有明显的症状性的恶化的发展，需要6周以后或更多周以后确定的扫描。仅将使用来自timc的标准成像程序、锝骨扫描以及ct扫描的报告用于效果的测量。本研究还研究了用于测量影像效果的naf和fdg-pet的使用。第一次骨相关事件的时间由从登记至发生第一次骨相关事件的时间。在有规律的预定访问时将患者用于骨相关事件的评估。骨相关事件定义为对骨放射治疗或外科手术、病理性骨折、脊髓压迫或来治疗骨痛的抗肿瘤疗法的变化。在他们的最后一次评估时，正确审查没有到达端点的患者。对研究中的每位患者如上文定义的评估psa发展。psa发展的时间定义为从随机化至psa发展的时间。在他们的最后一次评估时，正确审查没有到达端点的患者。以≥5细胞/7.5ml血液的基线ctc数评估患者的ctc转化。将转化定义为ctc数下降至<5细胞/7.5ml血液。评估所有患者和整个剂量水平的转化率。统计分析将获得经历dlt患者的数量和百分比、具有二阶精确二项式置信区间(ci)的每种剂量水平的dlt比率。将毒性概述为患者的数量和百分比，总体的以及根据分别对于每个剂量水平经历的最大等级。使用卡普兰-迈耶方法估计发展、治疗失败以及总体存活的时间的分布。将概括叙述其他抗癌措施。根据叙述地从≥5转换至<5的患者的数量以及总人口的卡博替尼剂量水平，报告ctc数量中的变化。对于每个剂量水平，报告在骨转换和微环境的标志物中的百分比下降为90％精确ci。保守假设变化百分比的标准偏差为40％，估计12位患者的pd标志物从基线的百分比下降的90％ci估计宽度是+/-15％。使用卡普兰迈耶曲线评估无发展和总体存活。对于放射研究，考虑到所有患者一起，进行所有三个扫描之间的对比。dfcitimc使用ct成像采用recist标准评估变化并且还评估确定感兴趣的区域(roi)以及fdg-pet和nafpet的suvmax的变化。对于锝骨扫描，对于骨扫描变化的半定量分析，通过medqia形成数据。对于每个pet形式，将评估灵敏度、特异性、准确性和预测值，并使用在第10部分的定义以及在附录iii中的详细评估发展和总体存活的相关时间。成像程序信息根据研究日历中示出的时程，用99mtc-mdp骨显像、全身18f-fdgpet/ct、18f-nafpet/ct以及腹部和骨盆的对比剂增强诊断ct评估登记入研究的所有患者。预期各自在几天内优选地经过2-3天时间，获得pet研究、骨扫描以及诊断ct研究。肿瘤评估应以基线和研究治疗的第一剂量之后的8周完成。通过成像cro(medqia)将集中复核99mtc-mdp骨扫描。所有其他成像研究将集中通过dfci中心实验室复核。图像采集参数图像采集参数应遵循地方医疗标准，如果可能的话，在下面详细介绍的限制范围内。全身骨扫描应在iv施用大约20mci99mtc-亚甲基二膦酸盐(mdp)后大约3小时的前投影和后投影中获得。成像参数在基线和后续的时间点之间应是一致的。在特定的情况下，显示压迫或接近骨折的症状，可能需要保证附加成像如射线照片或mri。应将所有的99mtc-mdp骨扫描图像递交至medqia用于复核。18f-fdgpet/ct扫描采集应遵循nci指南。取决于他们的糖尿病状态，患者在研究之前的24小时应避免剧烈运动并且在研究之前4-6小时应禁食。推荐在fdg注射时，血清葡萄糖小于200mg/dl。典型成年患者应接受大约14mcifdgiv，接着60分钟的摄取时间。推荐对于典型成年患者，从颅骨顶至骨盆获得每种扫描，除非另有指示，使用大约7床位置，每个床位置采集4分钟。遍及所有扫描同样在协议中，患者准备和成像参数必须一致。pet图像应用迭代法重构(例如，osem、ramla)。ct衰减扫描也应重构并且所有重构图像应递交至dfci中心实验室用于复核。18f-nafpet/ct扫描在iv折射大约10mcinaf后的30-60分钟获得。在研究之前不需要特定的患者准备，然而，在研究之前，应立刻鼓励患者喝500ml-1000ml的白开水并且在施用放射性药物后立刻喝多达500ml的水。推荐从颅骨顶至骨盆获得图像，除非另有指示，使用大约8床位置，每个床位置采集4分钟。遍及所有扫描同样在协议中的患者准备和成像参数必须一致。应使用滤波反投影而不是迭代法(即osem)重构pet。ct衰减扫描也应重构并且所有重构图像应递交至dfci中心实验室用于复核。诊断ct扫描应包括腹部和骨盆的全覆盖并且应在iv对比剂施用之后获得。不需要对比前扫描。ct采集层厚应小于或等于3mm，具有以5mm或更小的片厚度提供在软组织核中的重构轴图像。该重构系列应递交至dfci中心实验室。在基线和后续时应使用相同的技术。请注意，诊断ct研究是除非诊断衰减校正ct之外表现为pet研究的部分。通过medqia的骨扫描评估注意，将骨扫描分成三类中的一类：1.标准/良性：生理性摄取或良性过程(如退行性骨关节病)的典型摄取。2.骨质转移的阳性：转移性疾病的典型的摄取。3.可疑的：不能将摄取确信地分类为上面的1或2。对于每种阳性骨扫描，使用半自动cad软件计算骨扫描(pabs)上的阳性区域，该软件基于图像强度将每种病变分段并且然后计算病变的总和以提供肿瘤负担的总体测量。如在medqia章节中详细的，基于在骨扫描区域(％bsa)中的从基线的变化百分比确定应答。通过dfci中心实验室的fdg-pet、naf-pet的评估和通过timc的ct扫描在fdg肿瘤摄取中和在naf骨病变摄取中变化的定量可提供卡博替尼杀肿瘤的效果的早期的、灵敏的、药效的标志物。对于每项研究，使用在基线和后续时的suvmax，基于最高新陈代谢活性鉴定、分析并且量化指数病变(最大10种病变)。使用基于相对于基线的suvmax变化的％阈值的eortc标准并且使用基于最大suv的70％阈值的平均suv将新陈代谢应答分类。这将由dfci中心实验室进行。根据使用应用于诊断ct的recist取得的最好应答将解剖肿瘤应答分类并且由timc进行。骨扫描、naf-pet以及fdg-pet扫描的对比估计本研究获得多达35位患者并且本数量的大部分具有所有的3次扫描，包括全身fdg-pet/ct、全身nafpet以及适合于分析的骨扫描。统计注意事项：目标1：为确定在从基线至8周扫描的骨显像摄取中的半定量值，其无发展生存期(pfs)相关。pfs定义为从登记至第一次psa发展、影像的或症状性发展或至无发展而死亡记录的时间。在最后记录疾病评估时，审查无记录的发展或报告的死亡的患者。假设发展的风险与在骨显像测量(％bsa)中的变化百分比的单位增量是成比例的，我们将使用cox比例风险模型估计％bsa的系数。近似地，35位患者的变化百分比(标准偏差40％)的记录风险比率的cox回归分析取得92％的权重以检测在0.05的显著水平的系数等于0.02(每单位增量的％bsa的风险系数为1.02)的回归分析。将样品尺寸调整至0.50的预期事件比率并且使用两方面的测试。如果我们获得至少24位患者，那么同一统计测试具有79％的权重。基于估计系数，我们发现符合最佳pfs中位数差异的截断值变化百分比值。本研究还使用奥特曼和布兰德公式计算用于标准临床参数包括psa、ct和标准骨显像报告的具有95％的置信区间的灵敏度和特异性。所有评估等级是二进制的，重新分类用于以试探性方式计算灵敏度和特异性。目标2：为确定在从基线至8周扫描(suvmax总和的变化百分比)的fdgpet上suvmax中的变化百分比，与pfs相关。本研究基于eortc标准将suvmax总和的变化百分比转换至二进制新陈代谢应答(cr+pr+sd相对于pd)。将使用卡普兰-迈耶估计事件-时间分布并且使用对数-秩检验对比cr+pr+sd相对于pd之间的pfs。具有35位受试者的总样品尺寸的单侧对数秩检验在0.05％的显著水平产生大约91％权重以检测pfs中位数差异(在pd中4个月相对于在cr+pr+sd中14个月(风险比率0.29))，假设本研究持续24个月而受试者累积发生在前18个月。如果我们获得至少24位患者，那么同一统计测试具有81％的权重。本研究还计算用于新陈代谢应答与标准临床参数包括psa、ct和标准骨显像报告的具有95％的置信区间的灵敏度和特异性。所有评估等级是二进制的，重新分类用于计算灵敏度和特异性。目标3：为确定在从基线至8周扫描(suvmax总和的变化百分比)的nafpet上suvmax中的变化百分比，与pfs相关。本研究将应用目标2中所述的统计程序以研究在pfs上从基线至8周访问的suvmax总和的变化百分比。目标4：参照pfs，为对比骨显像相对于fdg-pet相对于氟化钠pet的预测值。使用目标1中的预选截断值，我们将％bsa归类为绝对应答结果并且获得通过所得结果分层的卡普兰-迈耶估值。基于卡普兰-迈耶方法，使用对数-秩检验的结果对比三种方法(骨显像、fdg-pet以及氟化钠pet)。使用roc曲线区域对比骨显像、fdg-pet和氟化钠pet的灵敏度和特异性，其中参考标准是标准治疗ct扫描的阳性/阴性结果。在所有评估中，具有p值<0.05的结果视为统计学上有意义的。影响肿瘤评估的临床因素在基线和在第8周，记录可能影响成像研究解释的临床信息。采集的信息应包括：·在研究治疗之前或期间放射治疗；·在研究治疗之前或期间骨折/创伤；·在研究治疗之前或期间感染；以及·在研究治疗之前或期间部分干预，例如，切除术和/或活组织检查。结果研究结果在下面示出。在任何剂量水平的前4周中，没有dlt，但是在60mg卡博替尼剂量水平的3位患者中的2位由于疲劳超过第2周期需要剂量减少。表1示出在20mg卡博替尼组群中的患者的结果。表2示出在40mg卡博替尼组群中的患者的结果。表3示出在60mg卡博替尼组群中的患者的结果。表1.20mg卡博替尼剂量的患者结果。表2.40mg卡博替尼剂量的患者结果。表3.60mg卡博替尼剂量的患者结果。根据研究日历中示出的时程，用99mtc-mdp骨显像、全身18f-fdgpet/ct、18f-nafpet/ct以及腹部和骨盆的对比剂增强诊断ct评估登记入研究的所有患者。各自在几天内优选地经过2-3天时间，获得pet研究、骨扫描以及诊断ct研究。肿瘤评估应以基线和研究治疗的第一剂量之后的8周完成。图1示出患有去势前列腺癌的55岁的男性的在基线和研究治疗的第一剂量之后的8周的全身18f-fdgpet/ct扫描。这位患者来自60mg的卡博替尼组群。图2示出同一患者的全身18f-nafpet/ct扫描。图3示出同一患者的全身骨扫描。测量基线pet成像结果用于18f-fdgpet/ct和18f-nafpet/ct。图4描述了18f-fdgpet/ct的基线pet成像结果。基线提高的18f-fdgpet/ct可鉴定没有从阿比特龙加卡博替尼中受益的患者。图5描述了18f-nafpet/ct的基线pet成像。基线提高的18f-nafpet/ct似乎没有影响阿比特龙加卡博替尼的效果。测量12位患者以观察20mg和40mg卡博替尼之间的差异。使用描述性统计(平均值、标准偏差、中位数以及四分位范围)总结了通过pet/ct放射示踪物(fdg和naf)的suvmax和在基线和在用卡博替尼和阿比特龙治疗的8周后的psa的测量与绝对的变化和变化百分比。对于每个放射示踪物，使用双侧配对t检验评估在suvmax水平中的变化百分比。在这些患者人群中，提供很少的数据估计这些测量的标准偏差。鉴于12可评估患者，假设双侧的5％的显著水平，有80％的权重以检测0.89倍标准偏差的效果。基于在5位患者中的初步结果，nafsuvmax平均变化百分比减小36.5％(sd25/9％)。因此，具有从基线检测平均差的满意的23％的权重。还通过fdg渴求状态将患者在基线对分，并且使用双侧t检验对比组之间的绝对suvmax水平中的平均差。将效果大小以平均值除以共同的sd定义为组之间的差异。假设三分之二的患者在基线是fdg渴求，鉴于双侧5％的显著水平，具有80％的权重以检测1.9倍的sd的差异。例如，如果sd的变化与nafsuvmax水平(sd＝17)的初步结果平行，那么具有满意的权重以检测32位患者的平均绝对变化与fdg渴求状态组之间的差异。初步分析示出在8周时18f-nafpet/ctsuvmax增加，这可鉴定阿比特龙加卡博替尼的早期发展。图6描述了这些初步的结果。图6a示出在8周时，在18f-nafpet/ctsuvmax中的绝对变化。图6b示出在8周时，18f-nafpet/ctsuvmax从基线的变化百分比。还采集药代动力学数据以确定初始剂量后的数天的卡博替尼的浓度。图7示出卡博替尼的平均浓度相对于研究天数的图表。图8和9示出第一组群的患者1的结果，该患者接受20mg卡博替尼。患者是患有去势前列腺癌的75岁的男性。图8描述了在基线和第一剂量之后的8周的18f-fdgpet/ct和18f-nafpet/ct扫描。图9示出在基线、第一剂量之后的8个月和第一剂量之后的16周的全身骨扫描。图10和11示出第一组群的患者3的结果，该患者接受20mg卡博替尼。患者是患有去势前列腺癌的52岁的男性。图10描述了在基线和第一剂量之后的8周的18f-fdgpet/ct和18f-nafpet/ct扫描。图11示出在基线和第一剂量之后的8个月的全身骨扫描。出于清楚和理解的目的，已通过说明和实施例详细地描述了前述公开内容。本发明已参考各种具体和优选实施方案和技术加以描述。然而，应理解可在保持处于本发明的精神和范围内的同时作出许多变化和修改。对于本领域技术人员而言将显而易见，变化和修改可在随附权利要求书的范围内实施。因此，应理解以上描述旨在为说明性的并非限制性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而替代地应参考以下随附权利要求书连同权利要求书所赋予权利的等效物的全部范围来确定。当前第1页12