本申请是2013年9月20日提交的国际专利申请PCT/CA2013/000804的部分继续申请，并且进一步要求2014年5月15日提交的美国临时专利申请USSN61/993,489的权益。
技术领域
本发明涉及医学，特别是用于诊断和治疗运动障碍的方法和系统。
背景技术：
震颤是各种运动障碍，例如帕金森氏病(Parkinson'sdisease，PD)和特发性震颤(ET)的一种相对难以治疗的症状，并且特发性震颤是最常见的运动障碍之一。震颤被假定为在视觉上易于评估并且因此应当相对易于治疗ET动作性震颤(姿势性或运动性)以及PD静止性震颤。然而，没有对这两种震颤类型进行详细的运动学评估以解构震颤动力学(包括肌肉组成和方向偏差这两者)来证实这些假设。
尽管ET和PD中的震颤可能累及头部、面部以及舌，但最常见的部位仍然是四肢，特别是上肢。后续的功能损伤是震颤的结果，并且如果优势臂受影响的话，这可能是基本上致残的。在PD中，震颤症状通常是单侧的，而对于ET，震颤将是双侧的。此外，震颤的存在是一种明显的可见的症状，这可能从表面上看是致残的，使得患者感到好像他们“与众不同”，从而引起情绪上的困扰。由于这种功能和心理残疾，因此用于局灶性震颤的有效的治疗方法仍然是受影响的个体的一项重要的需求。虽然存在用于管理ET震颤和PD震颤的选择方案，但是治疗功效可能仍相当不佳，同时药物的副作用和脑手术的危险构成相当大的风险，特别是在高龄组中。
肉毒杆菌神经毒素如A型或B型(BoNTA、BoNTB、BTX-A、BTX-B)的注射治疗已经显示出功效并且欲用于管理局灶性病症，如颈部肌张力障碍(斜颈)、眼睑痉挛以及上肢痉挛等。尽管已经用BoNTA治疗震颤，但是所述研究是开放标签的或小型的，并且BoNTA的结果并非总体上是特别有利的。对于ET，注射BoNTA的确可以减小姿势性震颤的幅度，如通过加速度测量术和临床评定量表所测量。然而，所有患者均有一定程度的无力作为副作用，并且功能残疾和动作性震颤没有显著改善。有可能的是，尽管震颤减轻，但是无力掩盖了改善作用并且导致所看到的显著的功能改善的缺乏。尽管如此，使用BoNTA进行的化学去神经似乎是用于治疗ET的一种可行的选择方案。然而，这没有被临床医师普遍接受作为主要治疗选择方案，没有得到卫生监管机构批准，保险公司也不对标示外使用予以报销。
在使用BoNTA的情况下功能改善的缺乏是由注射所产生的副作用特征。肌内注射可能由于毒素的公知作用而造成显著的肌无力。这种无力处在接受注射的肌肉中并且还由于毒素的扩散而处在相邻的肌肉中。已知这种无力和扩散具有剂量和体积相关性。然而，这一副作用的最显著的决定因素可能是导致所看到的震颤的适当的和最应负责任的肌肉的选择以及在肌肉内所注射的剂量，而不是对非促成性肌肉进行注射。肌肉选择的最重要的组成部分是临床医师确定受影响的身体部位的主要运动方向的能力。这即使是对于肌张力障碍和痉挛也是如此，在这两种另外的综合征中，BoNTA被成功使用。在这些病况中，运动一般可能是相当刻板的并且受影响的身体部位的主要姿势可以由临床医师目视评估。然而，当震颤叠加于所述颈部肌张力障碍上时，对运动的评估和后续注射模式确定要变得难得多。
迄今为止，PD和ET的震颤已经被假定为具有公认的“临床特征”：PD中的静止性震颤以及ET中的姿势性震颤和运动性震颤。此外，这些震颤类型的主要组成也已经被假定为屈/伸，主要表现在腕部。最终，尽管这些震颤存在复杂性，但是对哪些肌肉要被注射以及所需的BoNTA剂量的判断完全是在目视检查时实现的，对于每一名患者来说是不同的。上肢中的震颤由于所累及的身体部位的数目而对于单纯目视评估来说可能是复杂的。在传统上，震颤与腕关节和手指有关，然而，我们的发现证实震颤常常存在于肩部、肘部、腕部以及手指处。此外，这些关节中的每一个在运动方面都具有许多自由度。腕部可以屈和伸，并且表现出尺侧和桡侧偏斜，而同时，肘部可以表现出旋前-旋后和屈-伸。肩部也可以屈-伸并且具有外展-内收运动。这样的多维运动然后在产生实际的震颤中相加。临床医师然后必须目视分解这些组成部分，然后确定每一个的相对贡献度以估计哪些肌群被选用于注射。在大多数情况下，这是一项非常难的任务并且可能会高估或低估运动子组成部分。如果发生了这种情况，那么可能会在不正确的肌群中给予BoNTA的注射，从而带来次优的益处和增加的副作用。
因此，在本领域中需要更好地评估震颤组成的方法。
技术实现要素：
在本发明的一个方面，提供了一种用于获得和分析来自遭受运动障碍的受试者的多个关节的总体关节运动的数据的系统，所述系统包括：多个运动传感器，所述运动传感器被配置成放置到遭受运动障碍的受试者的身体上接近所述受试者的多个关节处，所述运动传感器被选择用于测量单个关节的具有足够自由度的总体关节运动以使得由所述传感器所收集的数据可以被解构成单个关节的多个自由度并且被分析以提供由所述运动障碍所引起的运动的幅度、以及可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差；以及非暂态物理存储装置，所述非暂态物理存储装置被配置成接收由所述运动传感器所收集的数据并且在其上存储有计算机可执行指令，以将由所述传感器对于总体关节运动所收集的数据解构成单个关节的多个自由度并且针对由所述运动障碍所引起的运动的幅度以及可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差对所述多个自由度进行分析。
在本发明的另一个方面，提供了一种确定受试者的涉及运动障碍的肌群的方法，所述方法包括将从遭受运动障碍的受试者的多个关节所收集的有关总体关节运动的传感器数据解构成单个关节的多个自由度并且针对可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差对所述多个自由度进行分析，所述解构和/或分析是由用于其的存储在非暂态物理存储装置中的计算机可执行指令实现的。
在本发明的另一个方面，提供了一种确定用于治疗受试者的运动障碍的治疗方案的方法，所述方法包括：确定受试者的由运动障碍所引起的运动的幅度和肌肉组成，这是通过将从受试者的多个关节所收集的有关总体关节运动的传感器数据解构成单个关节的多个自由度并且针对由所述运动障碍所引起的运动的幅度以及可能涉及每一个关节的由所述运动障碍所引起的运动的每一个肌群的相对贡献度对所述多个自由度进行分析而实现的，所述解构和/或分析是由用于其的存储在非暂态物理存储装置中的计算机可执行指令实现的；以及根据由所述运动障碍所引起的运动的幅度和每一个肌群对所述运动的相对贡献度确定用于所述受试者的个性化的治疗方案。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗患有运动障碍的受试者的方法，所述方法包括：确定受试者的由运动障碍所引起的运动的幅度和肌肉组成，这是通过将从受试者的多个关节所收集的有关总体关节运动的传感器数据解构成单个关节的多个自由度并且针对由所述运动障碍所引起的运动的幅度以及可能涉及每一个关节的由所述运动障碍所引起的运动的每一个肌群的相对贡献度对所述多个自由度进行分析而实现的；以及向所述受试者施用根据由所述运动障碍所引起的运动的幅度和每一个肌群对所述运动的相对贡献度所确定的个性化的治疗方案。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于在受试者中提供有关用药物治疗运动障碍的剂量建议的系统，所述系统包括：多个运动传感器，所述运动传感器被配置成放置到遭受运动障碍的受试者的身体上接近所述受试者的多个关节处，所述运动传感器被选择用于测量单个关节的具有足够自由度的总体关节运动以使得由所述传感器所收集的数据可以被解构成单个关节的多个自由度并且被分析以提供由所述运动障碍所引起的运动的幅度、以及可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差；以及非暂态物理存储装置，所述非暂态物理存储装置被配置成接收由所述运动传感器所收集的数据并且在其上存储有计算机可执行指令以将由所述传感器对于总体关节运动所收集的数据解构成单个关节的多个自由度并且针对由所述运动障碍所引起的运动的幅度以及可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差对所述多个自由度进行分析，其中对于给定的关节，所述计算机可执行指令：进一步根据所述运动的幅度确定向牵涉到所述关节处的所述运动的肌肉施用的所述药物的总剂量；进一步根据每一个肌群的相对贡献度确定所述总剂量中向牵涉到所述关节处的所述运动的每一个肌群施用的比例；进一步根据方向偏差确定所述要向每一个肌群施用的剂量中向所述肌群中的每一块单独的肌肉施用的比例；以及由所述总剂量和每一个确定的比例计算向牵涉到所述关节的运动的每一块单独的肌肉施用的所述药物的剂量。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于提供有关用药物治疗运动障碍的剂量建议的方法，所述方法包括：将从遭受运动障碍的受试者的多个关节所收集的有关总体关节运动的传感器数据解构成单个关节的多个自由度并且针对可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差对所述多个自由度进行分析；根据给定关节处所述运动的幅度确定向牵涉到所述给定关节处的所述运动的肌肉施用的所述药物的总剂量；根据每一个肌群的相对贡献度确定所述总剂量中向牵涉到所述给定关节处的所述运动的每一个肌群施用的比例；根据方向偏差确定所述要向每一个肌群施用的剂量中向所述肌群中的每一块单独的肌肉施用的比例；以及由所述总剂量和每一个确定的比例计算向牵涉到所述关节的运动的每一块单独的肌肉施用的所述药物的剂量。
运动障碍涉及体段的不自主运动。现在已经发现任何给定的不自主运动都可以包括来自许多肌肉(包括受不自主运动影响的体段的远端的肌肉)的贡献。因此，在本发明中，将多个运动传感器放置在接近多个关节处并且用于测量单个关节的具有足够自由度的总体关节运动以使得由所述传感器所收集的数据可以被解构成单个关节的多个自由度并且被分析以提供可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度。所述分析还优选地提供了牵涉到每一个关节的运动的肌群的方向偏差。以这种方式，可以确定任何给定的异常运动的实际肌群组成，并且优选地还可以确定所述肌群内的方向偏差，并且开发治疗以特异性地靶向涉及该异常运动的肌群。
运动障碍包括例如震颤(例如帕金森氏病(PD)、特发性震颤(ET)、书写震颤)、肌张力障碍(例如斜颈或颈部肌张力障碍(CD)、任务特异性书写肌张力障碍)、共济失调、舞蹈病、肌阵挛、投掷症、辨距障碍、姿势障碍、痉挛(例如中风所致的局灶性痉挛、上肢痉挛)、眼睑痉挛、多发性硬化以及脑性瘫痪。特别关注的是帕金森氏病(PD)和特发性震颤(ET)。可以测量和分析涉及身体任何部位的肌群的运动，例如控制围绕身体下部的关节(例如髋、膝、踝以及脚趾)或围绕身体上部的关节(例如颈、肩、肘、腕以及手指)的运动的肌肉。由于脊柱，因此颈部可以包括多个关节并且在颈部进行的测量可以被认为包括测量多个关节处的运动。对异常运动的贡献度可以被确定的肌群的一些实例包括但不限于侧向偏移/倾斜肌群、矢向偏移/倾斜肌群、轴向旋转肌群、外旋/内旋肌群、后缩/前引肌群和内翻/外翻肌群、以及屈肌-伸肌(F/E)、尺侧肌-桡侧肌(U/R)、旋前肌-旋后肌(P/S)以及外展肌-内收肌(A/A)。对于上肢和颈部的异常运动，最为重要的肌群可以是侧向偏移/倾斜相关肌肉、矢向偏移/倾斜相关肌肉、轴向旋转颈部肌肉、屈肌-伸肌(F/E)、尺侧肌-桡侧肌(U/R)、旋前肌-旋后肌(P/S)以及外展肌-内收肌(A/A)中的一种或多种。具体肌肉的一些实例包括桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、肱桡肌、桡侧伸腕肌、尺侧腕伸肌、旋前圆肌、旋前方肌、旋后肌、肱二头肌、胸肌、大圆肌、肱三头肌、三角肌、冈上肌、冈下肌、头半棘肌、头夹肌、斜方肌、肩胛提肌、胸锁乳突肌、斜角肌、颈夹肌、以及头最长肌。特别关注的是上身的关节和肌群，尤其特别是上肢和颈部。
运动传感器包括可以测定体段的运动方向的任何装置。所述传感器可以在运动学上与体段连接或可以跟踪体段而不与其连接。运动传感器可以包括例如换能器、倾斜仪、电磁计、电位计、基于照相机的可见光跟踪、基于照相机的IR跟踪、接近传感器、应变计、磁跟踪器或电磁跟踪器、惯性传感器、加速度计、陀螺仪、表面EMG、扭力计(例如电子扭力计)、测角仪(例如电子测角仪)、负荷传感器或全身惯性测量单元中的一种或多种。运动传感器可以通过例如直接附接到受试者的体段上或附接到衣服、首饰等物品上而在运动学上与受试者连接。所述传感器可以被构建到由受试者穿着的紧身衣裤内(例如惯性测量单元)。不需要附接到体段上的运动传感器可以被定位在体段的视线中。
应当存在足够数目的运动传感器以测量单个关节的具有足够自由度的总体关节运动以使得由所述传感器所收集的数据可以被解构成单个关节的多个自由度并且被分析以提供可能牵涉到每一个关节的运动的每一个肌群的相对贡献度和方向偏差。所需要的运动传感器的数目取决于所使用的传感器的类型、所测量的关节的数目以及传感器在受试者的体段上的放置。能够检测具有多于一个自由度的运动和/或能够检测特定关节处独立于来自其它体段的运动的运动的传感器是特别有用的，例如测角仪或扭力计，尽管实际上，可以使用多种类型的运动传感器。举例来说，横跨受试者腕部的对角放置的扭力计与被放置到手的背面上的倾斜仪相比提供了更好的对腕部运动的测量。可以使用多种不同类型的传感器来弥补任何一种类型的传感器的缺点；例如，如果一种传感器类型具有少于三个自由度，则可能需要其它传感器类型。然而，仅使用一种传感器类型是可能的，如果该传感器类型具有至少三个自由度的话。可以将数据从传感器经由有线连接传输或无线传输。
有可能通过将传感器放置在多个关节处并且独立地沿着围绕每一个关节的所需数目的自由度(例如三个自由度)测量该关节处的运动来编译代表每一个关节沿着足够数目的自由度的运动的数据。由于任何给定的异常运动都可以包括来自许多肌肉的贡献度，因此这样的对围绕可能牵涉到所述异常运动的关节中的每一个的运动进行的测量容许将传感器数据分解成具体的运动，并且因此分解成涉及单个异常运动的具体关节、肌群组成以及方向偏差。关节(例如手指、腕、肘、肩、颈等)之间的组成、肌群组成(例如F/E、U/R、P/S、A/A)以及每一个关节肌群内的方向偏差的分布提供了信息来确定涉及所述异常运动的单独的肌肉以及它们对所述异常运动的对应的贡献度。这对于用于所考虑的异常运动的治疗来说容许准确靶向所述肌肉。因此，治疗可以基于每一块肌肉对所述异常运动的相对贡献度，所述每一块肌肉的贡献度是根据经过分析的传感器数据而确定的，所述数据显示了所述运动的肌群组成以及作为所述组成的一部分的肌群中的每一个内的方向偏差。
对传感器数据的分析可以在计算机程序或软件中实施。所述软件可以具有同时记录和分析身体运动并且识别哪些是异常运动的能力。或者，可以首先收集身体运动数据，继而通过软件分析。所述软件可能能够检测例如在四肢关节(例如腕、肘、肩、颈、踝以及膝)处所存在的震颤运动以及异常姿势(例如颈部位置的不对称)。所述软件将与每一个关节处的运动相关的原始传感器数据过滤并且分析成临床相关信息，例如肌肉组成和方向偏差。这可以在医务人员使用记录来自患者的运动障碍的硬件传感器进行评估之后进行。所述软件可以在校准和评估后汇总对于传感器信号的每一个信道所收集的值。还可以将信号处理和滤波带通连同在评估期间的数据一起应用于所记录的信号，这可以与来自校准的值相比较，借此所述系统处理关节的位置偏差、关节组成的震颤幅度和角度严重程度，如屈-伸、尺侧-桡侧、旋前-旋后、以及外展-内收。根据所处理的信号类型，可以对所述自由度中的每一个完成RMS或功率谱以处理严重程度和组成数据。可以针对在患者评估期间的每一个独特的肢体位置单独地处理在每一个关节处所收集的信号。
用于运动障碍的治疗方案可以涵盖用于所关注的病症的任何有用的治疗。优选地，所述治疗方案包括局灶性肌肉治疗，这是因为本发明的系统和方法的优点之一在于准确确定涉及运动障碍的具体肌肉。所述治疗方案可以是例如注射性的或非注射性的。注射性治疗方案涉及将药物或药物的混合物(例如肉毒杆菌毒素(例如BoNTA、BoNTB、BTX-A、BTX-B)、利多卡因(xylocaine)、麻卡因(marcaine)、或神经阻断剂或肌肉阻断剂)注射到涉及异常运动的肌肉中的一块或多块中。非注射性治疗包括例如电磁(e/m)放疗、肌电图刺激仪、功能电刺激、有源矫形装置、超声治疗、针刺、经颅磁刺激、药物局部施用等。可以利用治疗的组合，例如药物注射连同肌肉刺激治疗。
准确确定涉及异常运动的肌肉以及它们对所述异常运动的相对贡献度的优势之一在于能够准确地确定每一块肌肉当中需要被注射的药物的浓度和剂量。因此，可以向每一块肌肉以如下的剂量施用所述药物，所述剂量是基于所述异常运动的肌群组成、牵涉到所述异常运动的每一个肌群内的方向偏差和/或所述异常运动的幅度。具体来说，可以向每一块肌肉以基于异常运动的幅度所选择的剂量施用所述药物。幅度可以作为从0的角度偏斜而以度为单位来测量。没有异常运动的人通常表现出约0.03度至0.07度的肌肉运动幅度。特定的偏斜是否足以使得有理由向肌肉施用药物在一定程度上取决于所考虑的关节。举例来说，不对在腕部具有小于约0.3度的幅度的异常运动进行治疗。对于肘和肩，不对具有小于约0.15度的幅度的异常运动进行治疗。而且，药物的浓度特别可以根据所治疗的肌群的尺寸来确定。与具有更小贡献度的肌肉相比，可以用更多的药物靶向对异常运动有更大贡献度的肌肉。
可以通过遵循以下程序来确定注射到每一块肌肉中的药物的剂量，通过所述程序，在每一个关节处异常运动的幅度指导了待被注射到涉及关节的肌肉中的药物的最大剂量，异常运动的肌肉组成指导了如何在肌群之间分配所述最大剂量，并且每一个肌群内的方向偏差指导了如何在单独的肌肉之间分配被给予肌群的剂量。所述程序可以由临床医师手动遵循，或所述程序可以在计算机程序或软件中实施并且通过基于传感器数据和预先设定或输入的参数的计算来确定用于每一块单独的肌肉的剂量。举例来说，用于关节的总剂量可以与在所述关节处异常运动的幅度数据相关联，借此可以将所述幅度和幅度与总剂量的关系的标准曲线或用于一定范围的幅度的标准剂量相比较。更严重的异常运动将需要更大的总剂量。在确定用于关节的总剂量之后，显示每一个肌群(例如外展肌/内收肌、屈肌/伸肌等)的相对贡献度的组成数据可以容许将用于该关节的总剂量按比例在各个肌群之间分配，例如如果外展肌被发现对所述关节处的异常运动有40％的贡献度，则外展肌将接受用于该关节的药物的总剂量的40％。在已经确定总剂量在肌群之间的分配之后，可以根据方向偏差按比例确定用于所述肌群中每一块单独的肌肉的剂量，例如在外展肌/内收肌肌群内，如果外展肌导致由所述外展肌/内收肌肌群所引起的异常运动的80％，则所述外展肌将接受所述剂量的80％并且所述内收肌将接受20％。在一块肌肉属于两个或更多个肌群的情况下，该肌肉将接受与针对所述肌肉对每一个肌群的异常运动的贡献度所计算的剂量总和相关的量的药物。在一些情况下，一块肌肉可能是不同关节处的异常运动的促成因素，在这种情况下，由该肌肉接受的剂量也将与针对所述肌肉对每一个关节的异常运动的贡献度所计算的剂量总和有关。在计算机程序或软件中基于有关幅度、组成和方向偏差的传感器数据以及标准总剂量与幅度的相关性的计算的自动化可以使治疗决策标准化，提高治疗决策的准确性并且容许非专家临床医师作出治疗建议。
药物的剂量在某种程度上将取决于所使用的具体药物。举例来说，可以将10U-60U，特别是20U-40U或10U-30U的BoNTA的剂量范围用于每一块肩震颤促成肌肉；可以将10U-50U，特别是20U-40U或10U-30U的BoNTA的剂量范围用于每一块肘震颤促成肌肉；并且可以将5U-25U，特别是5U-15U的BoNTA的剂量范围用于每一块腕震颤促成肌肉(例如前臂肌肉和腕部肌肉)。基于震颤的幅度调整所有剂量。同样，如果一名患者的组成和方向偏差显示震颤主要是腕部的屈肌，那么医师可以基于医疗经验优化剂量以在桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌中注射更高的剂量，并且给予桡侧腕伸肌和尺侧腕伸肌以更低的剂量。进一步，本发明使得有可能避免将药物注射到对异常运动没有贡献的肌肉中。这减少了副作用以及为有效治疗运动障碍所需的药物量。
此外并且非常重要的是，可以提高，例如加倍药物的浓度，以减少体积相关性无力在所注射的肌肉中以及由于毒素的扩散而在相邻的肌肉中的出现。因此，可以更小的体积，例如一半体积递送相同的剂量。
可以通过重复本发明的方法来优化治疗方案和/或实施康复治疗。可以在治疗的首次施用之后优化治疗方案，这是通过根据受试者在治疗的首次施用之后的结果来分析对于所述治疗的首次施用所获得的有关所述受试者的关节的经过解构的运动传感器数据以及被选用于首次施用的肌肉和治疗参数(例如药物剂量)而实现的。这种分析的结果可以用于确定要在所述治疗的第二次施用中对治疗的位置和程度(例如药物剂量)所作出的调整。可以重复这一过程直到获得优化的方案为止。
在优化过程的一个实施方案中，受试者最初出于外观和功能这两方面的原因找临床医师就诊以期减少异常运动的影响。临床医师将根据常用的临床量表评估受试者并且基于异常运动的类型对所述受试者进行分类。测量所述受试者在受影响的四肢中的力量，然后对受试者进行运动学评估，如本文所述。作为运动学评估的第一步骤，为受试者安装运动传感器并且对传感器进行校准。在校准和后续数据收集期间，可能重要的是，以这样的方式定位受试者的四肢以消除由于重力所导致的偏差。然后可以在所述受试者的所有异常运动时收集传感器数据，并且处理所述传感器数据以确定每一个异常运动的严重程度(幅度)、角度以及偏差。然后可以将所述幅度、角度以及偏差解构成肌肉组成和方向偏差，这得出涉及每一个异常运动的具体肌肉以及它们对每一个异常运动的对应的贡献度。基于所涉及的肌肉和它们的相对贡献度，可以由医师确定治疗方案，该治疗方案表明所述受试者的哪些部位将接受治疗(即哪些肌肉)和治疗的程度(例如在每一块肌肉处药物的剂量)。
在对临床医师的随访时，例如在最初治疗后的1周-10周(例如6周)时，再一次对受试者进行临床评估并且进行力量测量。再次进行运动学评估并且最终将传感器数据解构成肌群组成和方向偏差。基于与在首次就诊时进行的评估相比较的临床评估和运动学评估，临床医师确定已经出现何种(如果有的话)改善以及对治疗方案的任何优化是否是可能的。如果受试者已经由于首次治疗方案(例如药物的首次施用)而在一块或多块肌肉中产生无力，那么可以通过降低对产生了无力的一块或多块肌肉的治疗程度(例如降低药物的剂量)来优化所述方案。如果在给定关节处由运动障碍所引起的运动的幅度的降低不足以及在给定关节处由运动障碍所引起的运动的肌肉组成有10％或更多的变化，那么可以通过提高对已经变成在所述给定关节处由运动障碍所引起的运动的最主要的促成因素的肌群的治疗程度(例如提高药物的剂量)来优化所述方案，前提条件是接受提高的治疗的肌群不包括产生无力的一块或多块肌肉。可以进一步通过以下步骤来优化治疗方案：询问受试者运动障碍是否有所改善，并且如果所述受试者报告所述运动障碍没有改善，则提高在先前接受治疗的每一块肌肉处可以采取的治疗程度(例如药物的剂量)而不向先前没有接受治疗的肌肉提供治疗，前提条件是不提高在产生了无力的任何肌肉或由于其它优化决策而正接受提高的治疗的任何肌肉中的治疗。
在第三次就诊时，例如在初次就诊后的11周-20周(例如16周)时，重复包括力量测量在内的临床评估并且使用由所有三次就诊所产生的信息来确定是不需要所述治疗的剂量、需要相同剂量、更高剂量还是更低剂量的治疗以及是否应当对所选的肌群实施任何变化。
在康复治疗中，可以基于运动学评估以及在最初治疗后异常运动的复发来规定治疗的时程。最初的治疗可以使得所观测到的异常运动的幅度和/或频率减小，并且由运动学评估指导的治疗的重复施用可以减小所述运动的幅度和/或增加在治疗事件之间所需的时间量。这对所述病症产生长期抑制作用。此外，运动障碍还可能包括神经组成部分，其中脑已经随时间推移被调节成触发与运动障碍相关的异常运动。治疗所涉及的肌肉以降低异常运动的严重程度可以有助于重新调节脑，从而在不借助于治疗的情况下提供减少异常运动的反馈回路。因此，准确的肌肉选择和治疗参数(例如给药)将有助于重新调节脑，从而为运动障碍提供长期的解决方案。在这方面只有最佳治疗方案将是有用的，因此基于如本文所公开的运动学评估制定治疗方案将大大优于当前所利用的目视评估策略。在一些治疗方案中，仅治疗受试者身体的一侧可以对身体的另一侧产生益处。
涉及运动障碍的细微运动和肌肉对于临床医师来说一般太难目视评估。目视评估因此是一种主观的并且依赖于临床医师经验的评估工具。尽管可以对所有运动障碍进行目视诊断，但是当前的目视评估一般具有局限性，这是因为：人眼没有处在适当地找出症状位置所需的水平；运动障碍在任务之间发生变化，这是不可通过人眼来跟踪的；以及运动障碍随时间推移而发生变化，这是不可经由记录和目视评估来跟踪和比较的。本发明的系统和方法能够提供对运动的准确并且客观的分解。这样的准确性使得更适当地在涉及运动障碍的正确肌肉处进行治疗，这引起更大的治疗功效、所需的治疗量减少以及更少的副作用。举例来说，将本发明的系统和方法结合BoNTA注射治疗一起使用提高了BoNTA的有效性，减少了所需的剂量，提高了所治疗的肢体的功能并且减少了肌无力，肌无力一直是BoNTA治疗的副作用。此外，以始终如一的方式分析的客观传感器数据容许准确跟踪在医疗干预后运动障碍的进展。
在下列详细说明的过程中将描述本发明的另外的特征或这些特征将变得显而易见。
附图说明
为了可以更清楚地理解本发明，现在将以举例的方式参考附图详细描述其实施方案，其中：
图1描绘了用于测量震颤期间的关节运动的运动传感器在受试者的前臂、手以及腕部上的放置。震颤是通过腕部的角度以及指间关节处的加速度来测量的，其中a)是测量腕部F/E和R/U的电子测角仪；b)是测量前臂P/S的倾斜仪；并且c)是收集远端手指运动作为总体震颤严重程度的量度的轻型3D加速度计。
图2描绘的图表示出了PD受试者9号在腕部的震颤的幅度、组成、以及方向偏差。顶排示出了腕部震颤中3-DOF的RMS(均方根)合并幅度。对于静止、姿势以及中立姿势，呈现了三次试验的幅度的平均值和标准差。还呈现了总平均值(水平线)。B)每一个组成部分(F/E、R/U以及P/S)对每一个姿势的腕部震颤的贡献度。C)拮抗肌的每一个肌群中的方向偏差(DOF)。对于P/S和F/E，这样的情形将是处于中立旋前的姿势(中立姿势)。该图示出了这一震颤主要是静止时F/E和P/S型震颤，具有朝向屈和旋前的偏差。
图3A描绘的图表示出了在每一种状态的3次试验上平均的ET和PD的总体震颤严重程度的手指幅度。图3B描绘的图表示出了在静止任务与姿势任务之间对比的ET的腕部震颤的组成。图3C描绘的图表示出了在静止任务与姿势任务之间对比的PD的腕部震颤的组成。图3D描绘的图表示出了在ET的腕部震颤中跨越3-DOF的方向偏差。图3E描绘的图表示出了在PD的腕部震颤中跨越3-DOF的方向偏差。针对每一个DOF(F/E、R/U以及P/S)幅度，相对于所有3-DOF幅度的总和计算贡献度。零(中立)以外的置信区间被认为是显著偏差。
图4描绘的图表图示了3个受试者在3个DOF上的腕部震颤复杂性。每一条线表示每0.1秒记录的腕部的运动。点沿着X轴的运动代表F/E，沿着Y轴的运动代表R/U，并且线旋转(角度)代表P/S。在PD受试者6号在静止时的图4A中，震颤主要是P/S而有极少的F/E或R/U偏斜。在PD受试者2号在姿势状态中的图4B中，震颤是F/E和P/S的组合。在ET受试者10号在姿势状态中的图4C中，震颤主要是F/E并伴有轻微的P/S。
图5A-D描绘了用于评估受试者手臂中的震颤的不同的传感器在受试者的手背面、腕部、肘部、前臂以及肩部上的位置。图5A描绘了用于肩部(测角仪)、肘部(测角仪)、腕部(测角仪)、手背面(加速度计)以及前臂前面(扭力计)的扭力计、测角仪以及加速度计传感器的放置。图5B示出了IMU传感器在整个手臂上的放置。图5C展示了使用照相机和IR跟踪装置捕捉震颤运动所需的标记的定位。图5D示出了用于记录手臂中的震颤的磁力计传感器的放置。
图6A描绘的流程图示出了如何使用从图5A的传感器设置中的传感器收集的传感器数据获得诸如手臂的上肢中每一个关节处的震颤角度、严重程度以及组成的量度。
图6B示出了在评估后在没有进行数据处理的情况下原始信号数据的样品图表。
图6C-6D示出了经受滤波带通以及初步组成分析的原始震颤信号的1150秒样品中的20秒。
图6E描绘的流程图示出了如何使用从传感器收集的传感器数据获得颈部和头部的震颤角度、严重程度以及组成的量度。
图7A-B描绘的图表示出了在使用A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)注射治疗进行治疗之前(图7A)和之后(图7B)，在图5A的传感器设置中在受试者中所评估的右臂震颤的肌肉组成和方向偏差。图7C示出了在下一次注射就诊时所测量的肌肉组成和方向偏差。
图8A-D描绘了用于评估受试者的颈部和头部中的震颤和肌张力障碍的不同的传感器在受试者的头部、颈部以及肩部上的位置。图8A示出了扭力计在颈部上的放置以及倾斜仪在头部和肩部上的放置。图8B示出了用于测量颈部震颤和肌张力障碍的IMU的放置。图8C示出了准确利用基于照相机和IR的跟踪装置所需的标记位置。图8D示出了测量颈部肌张力障碍所需的磁力计在头部和肩部上的位置。
图9A-B描绘的图表示出了在使用A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)注射治疗进行治疗之前(图9A)和之后(图9B)，在图8A的受试者中所评估的头部和颈部震颤的头部和颈部运动数据。
图10A-C示出的图表汇总了对于特发性震颤(ET)受试者的右臂的关节运动的幅度、组成以及方向偏差所收集的传感器数据，所述关节运动包括腕部运动(图10A)、肘部运动(图10B)以及肩部运动(图10C)。
图11A描绘了在特发性震颤(ET)受试者的左臂中的关节处震颤角度、严重程度、组成以及偏差的数据。
图11B-J描绘了一种基于图11A中的数据确定待被注射到ET受试者的左臂的每一块肌肉中的BoNTA的剂量的方法。
具体实施方式
实施例
实施例1：对腕部的震颤组成和方向偏差进行运动学评估
运动学方法对于研究上肢中的运动的动力学来说是公认的。技术的进步已经使得这成为表征诸如震颤的复杂运动的一种可靠的和可行的选择方案。腕部震颤例如是可变的并且具有三个运动方向：屈/伸(F/E)、桡侧/尺侧(R/U)、旋前/旋后(P/S)。因此，随时间推移对运动的复杂性进行目视指导的判断可能是困难的并且不准确的。此外，运动学研究迄今为止尚未将复杂运动解构成它们的肌肉组成以及肌群内的方向偏差。如本文所述，运动学方法可以准确地允许评估所有这些变量，从而使得对震颤动力学进行改进的表征。为了了解ET和PD这两者中震颤的生物力学，以运动学方式评价这些震颤类型在腕部的组成，证实震颤动力学的复杂性，并且将所述运动学评价与传统的对震颤组成进行的目视评价相比较。
由来自三级护理运动障碍诊所的单个运动障碍神经学家招募ET患者和PD患者的便利样本来参与所述研究。患者被招收到在8个月的时间段内对用于局灶性手震颤的BoNTA注射的优化进行的更大型的正在进行的研究中。对患有临床上确诊的ET的前11名患者和患有PD的17名患者的基线数据进行研究(表1)。运动障碍专家对ET的诊断是基于现行标准[Benito-Leon2011；Deuschl1998]。所有PD患者均符合英国脑库(UKBrainBank)的PD标准。纳入标准包括所有受试者在招收前最少6个月内进行稳定的药物管理而没有人因这项研究而停药、患有震颤作为他们主要的和最令人烦恼的症状、以及未接受过肉毒杆菌毒素。所述受试者中无一人患有其它神经病症。对于数据记录，对于ET患者考虑运动惯用手。在PD患者中，评估被报告有更大的震颤幅度的手而不考虑用手习惯，并且在“服药”的药物状态下进行所有运动学评估。
表1：ET和PD的受试者人口统计学
ID＝参与人的标识号
Gen＝性别
Yrs＝患有震颤的年数
Avg＝平均值
SD＝标准差
运动学方法
除了总体震颤幅度/严重程度之外，还使用运动学装置记录腕部震颤的组成。使用横跨腕关节放置的双柔性轴电子测角仪(SG65，生物测量有限公司(BiometricsLtd))测量腕部屈/伸(F/E)和桡侧/尺侧偏斜(R/U)。使用固定到手背面上的2D倾斜仪测量前臂旋前/旋后(P/S)。所述传感器共同提供了腕部的3个自由度(DOF)角度测量。还在中指的远端指间关节处使用线性加速度计(3D，6g，)记录手指震颤，从而得到三个线性加速度。图1图示了所述传感器的放置。
这一测量提供了震颤严重程度的总体量度。虽然电子测角仪记录了腕部和前臂的相对运动，但是倾斜仪和加速度计具有参照的整体惯性坐标系。使用医疗级胶带将传感器附接到标准位置上，并且经由TeleMyo2400TG2和PC接口使其与膝上型计算机连接。对数据进行数字采样(以1500Hz，使用MyoResearchXPMaster1.08.09版软件，)并且存储以用于离线处理和分析。
在坐姿状态下进行所有记录。在附接传感器之后，将手靠着腕部和肘部的中立P/S、中立R/U偏斜以及中立F/E的固定垂直平面放置。使用在这个中立位置处的五秒数据进行校准。受试者然后执行一系列3个任务：静止、姿势、以及中立姿势(posture-neut)，每一个持续10秒的持续时间并且要求不抗拒或纠正他们的震颤运动。在静止位置期间，受试者将他们放松的手在中立旋前状态下放置在他们的大腿前部上。姿势位置使得受试者平行于地面在前面向外伸展双臂，他们的手伸出并且掌心面向地板。中立姿势是相同的位置，不同的是手的取向，使掌心面朝彼此。将这一系列任务重复总共3次。在组成分析中仅使用传统上在临床神经学检查中评估以阐明震颤的静止和姿势这2个任务。在旋前位置针对R/U研究方向偏差并且在中立姿势位置针对F/E和P/S研究方向偏差。选择这些肢体位置以避免混淆重力的影响。
在(迈斯沃克公司(MathWorks)，R2011a)中进行信号处理。对于每一个受试者数据文件，对每一个任务提取对应于每一次试验的数据段。每一个数据段包括腕部的三个角位置信号以及手指的三个线性加速度信号。对于每一个角位置信号，在进一步处理之前减去在中立位置校准期间的平均值。对所有的震颤信号(角位置和加速度这两者)进行带通滤波(2Hz-20Hz，最小二乘有限脉冲响应滤波器，2000阶)。在两端上对称地填充信号。对于每一个震颤信号，在滤波之后，计算均方根(RMS)值作为幅度的量度以避免滤波器瞬态效应。对于静止的3次试验以及姿势的3次试验计算在试验期间3D手指震颤的幅度、腕部震颤的3个组成部分的幅度、以及每一个组成部分的方向偏差。将手指处线性加速度的三个维度组合(RMS)以提供总体震颤严重程度。相对于合计的3D角幅度(F/E+R/U+P/S)确定这三个组成部分中的每一个对腕部震颤的贡献度百分比。在考虑方向的情况下(阳性＝F/R/P；阴性＝E/U/S)通过求出信号的平均值来计算这3个组成部分中的每一个的方向偏差。
震颤加速度幅度通常具有偏斜分布和对数变换。因此，在分析之前对总体手指震颤(组合的3D)幅度进行对数变换。经过对数变换的数据符合参数分析的标准。在双因子方差分析(ANOVA)中在对静止位置和姿势位置的诊断和重复测量的效果之间比较三次试验的平均幅度。α水平被设定在.05并且进行图凯氏HSD检验(Tukey'sHSDtest)来进行事后分析。
在3次试验上求出腕部震颤的三个组成部分中的每一个的贡献度百分比的平均值。
在三次试验上平均的方向偏差数据符合参数分析的标准。对于每一组受试者，单独的单变量方差分析比较了腕部震颤组成部分(F/E、R/U、P/S)中的每一个中的方向偏差。使用置信区间(95％)来研究组成部分的平均偏差是否是显著阳性或阴性。在8.0(StatSoft公司)中进行统计分析。
目视法
为了将运动学评估与现有技术标准目视评估相比较，目视震颤评估的下列临床量表可用于8名ET患者和11名PD患者。单个评估人员对有待注射的手进行统一帕金森氏病评定量表(UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale，UPDRS)的施用。来自UPDRS的20项(静止性震颤：手L/R)和21项(手动作性震颤：L/R)是与震颤和上肢有关的特定的目视评估并且对于所有患者进行收集。在同一个数据收集时段中，要求受试者画出阿基米德螺线(Archimedesspiral)和直线作为用于双手的法恩-图卢兹-马林震颤评定量表(Fahn-Tolosa-Marintremorratingscale)的一部分[Fahn2003]。线和螺线图中的震颤评分在0分-4分的范围，并且由独立的评估人员对所有患者评价所述震颤评分。
运动学方案与临床衍生方案之间的比较
对于具有记录的临床量表的同一组受试者(8名ET患者和11名PD患者)，研究震颤评价方法对被选用于潜在注射的肌肉的选择的影响。临床评估是基于目视观测并且使用临床量表的评分，如上文所述。临床医师选择用于注射的肌群和BoNTA注射可能需要的剂量(被称作方案1)。
在招募所有受试者之后，按随机顺序向对患者的临床评估不知情的同一临床医师提供运动学分析数据。运动学数据给出了运动的方向、幅度以及每一个震颤组成部分的相对贡献度而没有任何标识符(参见图2)。这些对包括前臂的P/S、腕部的F/E和R/U。
类似于基于目视的临床测定，临床医师然后针对优化的结果选择包括肌肉和BoNTA的可能剂量在内的注射参数(被称作方案2)。
结果
评估了十一名ET患者(70岁±8.8岁)和17名PD患者(64岁±8.0岁)，他们的人口统计学汇总在上表1中。震颤评分的汇总呈现于表2中。还呈现了每一个受试者在所有的静止试验和姿势试验上的平均手指震颤(加速度，在对数变换之前)和腕部震颤(角度)幅度。呈现了每一个受试者的来自UPDRS的合计的20项(仅手)和21项以及线和螺线图中的评分。
由于在手指处进行的3D加速度计测量将显示源自于手指、腕部以及肘部的震颤，因此使用手指震颤幅度代表总体震颤严重程度。在静止时ET的震颤幅度比在姿势状态下的ET显著更低(F(1,26)＝5.25，p＝0.030以及事后图凯氏HSD检验)，而PD在静止时和在姿势状态下没有显著差异。此外，在姿势状态下ET和PD也没有显著差异。这些数据呈现于图3A中。
为了在运动学量度与临床量度(UPDRS震颤评分)之间比较总体震颤严重程度，在3次试验上求出手指震颤在静止时和姿势状态下的加速度幅度的平均值。还以相同方式求出腕部角度的平均值。然后单独地将这两个量度与用作总体震颤的临床指标的UPDRS的合计的20项和21项相比较。由于手指运动被记录为加速度并且腕部运动被记录为角度，因此这些不能被合计。在ET和PD这两者中UPDRS项目(20+21)与震颤幅度的运动学量度之间存在强线性相关性(对于经过对数变换的平均手指震颤以及平均角度腕部震颤幅度来说，皮尔森氏相关系数(Pearson'scorrelationcoefficient)分别是r＝0.84、r＝0.84)。
表2：临床和运动学震颤评分
ID＝参与人的标识号
F-R＝在静止时的手指加速度震颤(g)
F-P＝在姿势状态下的手指加速度震颤(g)
W-R＝在静止时的腕部角度震颤(度)
W-P＝在姿势状态下的腕部角度震颤(度)
I-20＝UPDRS20项评分(仅手)
I-21＝UPDRS21项评分
Sprl＝螺线图评分
Line＝线图评分
Avg＝平均值
SD＝标准差
在ET患者(95％CI[2.6,3.9])与PD患者(95％CI[3.2,5.0])之间手静止性震颤和姿势性震颤的合计的UPDRS评分不存在显著性差异，这表示这两组在震颤严重程度方面不存在差异。然而，在这两组患者之间，分开的UPDRS20项(手静止时震颤：ET：[0,1.3]；PD：[2.3,3.1])和21项(动作性震颤：ET：[2.3,2.9]；PD：[0.7,2.2])有显著差异。类似地，在ET和PD中在静止时和姿势状态下运动学量度没有显示出显著性差异(手指静止：ET：[0.0,0.5]，PD：[0.5,2.7]；手指姿势：ET：[0.0,1.4]，PD：[0.9,4.2]；腕部静止：ET：[0.1,0.4]，PD：[0.3,1.4]；腕部姿势：ET：[0.2,1.6]，PD：[0.2,2.4])。在线图评分(ET：[1.8,3.2]；PD：[0.6,2.3])或螺线图评分(ET：[1.6,3.1]；PD：[0.3,2.0])中没有发现显著性差异。
这两组受试者以及静止和姿势这两个任务的震颤组成呈现于图3B和图3C中。对于在静止时的ET，组成部分中无一者被发现主导腕部震颤(克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallistest)：H(2,N＝33)＝3.76，p＝0.153)。对于在姿势状态下的ET，F/E被发现比其它两个组成部分占优势(H＝12.26，p＝0.002)。对于在静止时和姿势状态下的PD，F/E显著大于R/U(分别是H(2,N＝51)＝6.28，p＝0.043；H＝12.78，p＝0.002)，但与P/S相比并非如此。
为了分别划分每一个自由度，我们计算在腕部而非手指处每一对拮抗肌(F与E、R与U、P与S)的方向偏差。这表明对于ET和PD这两者来说是否一个方向分量占优势。3个腕部震颤组成部分中的每一个和这两组受试者的平均方向偏差呈现于图3D和图3E中。对于这两组受试者，方向偏差在组成部分之间有显著差异(ET：F(2,30)＝4.84，p＝0.015；PD：F(2,48)＝36.18，p<0.001)。对于ET患者，唯一显著的平均偏差是P/S，它是朝向旋前。对于PD患者，所有三个组成部分均具有显著的平均方向偏差。F/E的偏差是朝向伸，R/U的偏差是朝向尺侧偏斜，并且P/S的偏差是朝向旋前。对于组成，腕部震颤运动往往是复杂的，组成部分(F/E、R/U以及P/S)中无一者明显主导震颤运动。为了评估这一复杂性，如果贡献度>70％(任意)，那么组成部分被认为占据主导地位。对于每一个受试者，分别求出ET和PD的静止试验和姿势试验的平均值，然后针对高于这一阈值的任何组成部分的存在进行评价。这一分析揭示了对于ET来说，优势百分比是(静止：0％，姿势：36％)并且对于PD来说是(静止：23％，姿势：23％)。举例来说，三个不同受试者的腕部震颤组成展示于图4中，该图显示对于每一个受试者来说，震颤组成是该受试者独有的。
这个实施例证实在ET和PD中存在静止时和姿势状态下的震颤。在ET中，震颤明显是以姿势性为主，而在PD中，静止和姿势这两者在群组中相等。在受试者中，PD震颤的幅度总体更高。此外，在震颤幅度中存在显著的变异性。这些结果示于图2和图3的图A中。在群组中PD震颤的姿势性组成部分可能是与典型的PD患者相比患有更严重的震颤的患者的结果，但是它强调了一点，即在PD中姿势状态下的震颤可以与静止时同样大的严重程度存在并且可能导致在功能上丧失完成任务的能力。
在ET和PD中震颤的复杂组成分别明确地示于图3的图B和图C中。在ET中，在静止时，所有三个组成部分F/E、R/U以及P/S具有几乎相等的贡献度。在姿势状态下，这一组成显著变化以使得F/E变成主要的。然而，P/S和R/U确实仍然存在，但是以低得多的比例存在。因此，如果患者有伴有ET的主要姿势相关问题，那么将建议开始向促成屈和伸的那些肌群注射BoNTA。如果患者还被看出有静止性震颤而诊断仍是ET，则可以考虑向P/S和R/U进行另外的注射。如图3D中所示就对运动的贡献度对这些组成部分的方向偏差进行的分析证实，注射应当在促成F/E和R/U的肌群之间平均分配，而旋前肌应当比旋后肌接受更多，这是因为旋前肌在统计学上与中立有偏差。应当指出的是，这是贡献度的整体印象并且个性化的肌肉注射是基于受试者单独的评估和独特的特征。
图3C还证实在PD震颤中，F/E和P/S在静止时和在姿势状态下是同样显著的并且在这两个状态下贡献度显著高于R/U。这表明当考虑针对PD震颤进行注射时，这两个运动子组成部分应当从开始就被注射并且可能以等量进行注射。在对这些患者的震颤的贡献度方面对这些组成部分的方向偏差进行的分析证实，注射量应当在所述拮抗肌之间分配以使得伸肌应当比屈肌接受更多；尺侧偏斜肌应当比桡侧偏斜肌接受更多，并且旋前肌应当比旋后肌接受更多。可以提出决策树，其中在ECU>ECR的情况下对ECR和ECU进行注射，而与SUP和潜在地肱二头肌相比，PRQ和PRT被注射更多。将要用于注射的BoNTA的注射剂量一般是熟练医师已知的。基于如本文所述对单个受试者的震颤进行的运动学分析，熟练的临床医师可以选择用于该受试者的适当的剂量水平。
这个实施例证实了受试者组内(图2)和之间(图3)震颤参数的显著变异性。已经证实在震颤幅度之后，腕部震颤中的第二最可变因素是它的组成。此外，任务的变化可能使腕部震颤的组成发生相当大的变化(图2)。这意味着对处于一种情形下的震颤进行单一和简单的目视检查可能是不够的。在临床环境中，极为困难的是在多种不同的位置观测受试者的震颤并且确定震颤的总组成。实际上，临床医师没有在一段时间内或在不同的位置上求和的能力。由于存在这种变异性以及难以通过简单的目视检查对此进行察觉，因此很可能的是，肌肉选择可能不是最佳的。
因此，震颤解构证实在ET(静止：0％，姿势：36％)和PD(静止：23％，姿势：23％)中运动由1-DOF主导(>70％贡献度)。ET和PD中任务的变化引起了幅度和组成发生变化。在ET中从静止到姿势状态时，幅度显著增加，但是这一增加在PD中是不显著的。只有在ET中组成变化是显著的。在腕关节处对于ET中的旋前以及对于PD中的伸、尺侧偏斜、以及旋前观测到每一个DOF中的方向偏差。
然后评价方案1(目视)与方案2(运动学)之间在选择促成震颤的肌肉方面的一致度。当特定肌肉在这两个方案中出现时，分配一致数1，而如果所述肌肉仅在这两个方案中的一个中出现，那么该数是0。对在所述方案中使用的每一块肌肉进行确定并且呈现列表，一致度示于表3中。
由于以目视方式对震颤中运动的主要特征进行确定，因此将由目视法所提供的组成和后续用于注射的肌肉与由运动学评估所提供的相比较。有经验的注射人员人工进行的临床评估与由客观的运动学评估所给出的结果之间低的一致度凸显了对这样复杂的震颤进行目视评估的固有困难。表3显示在总体上，对于ET和PD来说，目视选择的肌肉相比于在盲法运动学评估中所选择的肌肉分别仅存在36％和53％的一致度。因此，凸显了由同一个注射人员以盲法方式通过对震颤动力学进行目视临床评估所作出的用于潜在注射的肌肉选择相比于通过运动学评估所作出的选择的差异。
表3：被选用于注射的所有肌肉的一致度
第一列和第二列列出了所有的肌肉和缩写。
存在＝其中选择了该特定肌肉的受试者数
一致度＝在方案1与方案2之间针对该肌肉的一致度百分比。
如这个实施例中所概述的对震颤进行运动学分析以确定涉及震颤的肌肉的组成和方向偏差提供了一种评估在何处以及用多少药物向受试者施用以控制震颤的客观的非目视方法。这种分析凸显了对ET和PD中震颤的复杂性进行目视评估的局限性。
实施例2：对腕、肘以及肩使用运动学分析和A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)注射来治疗臂肢震颤和偏斜
为了捕捉上肢中震颤的准确表示，在整个手臂上在所有主要关节上进行测量：腕、肘以及肩。腕部震颤是高度可变的并且具有三个运动方向：屈/伸(F/E)、桡侧/尺侧(R/U)、以及旋前/旋后(P/S)，如实施例1中所提到的那样。肘部震颤具有由屈/伸(F/E))产生的一个运动方向，而肩部震颤具有三个运动方向：屈/伸(F/E)、外展/内收(A/A)、以及内旋/外旋。使用与实施例1相同的标准，18名ET患者和23名PD患者作为与实施例1不同的新招募成员以所收集的基线数据(表4)被招收到8个月长的手臂震颤研究中。
表4：ET和PD的受试者人口统计学
ID＝参与人的标识号
Gen＝性别
Avg＝平均值
SD＝标准差
运动学方法
除了总体震颤幅度/严重程度之外，还使用运动学装置记录腕部震颤的组成。使用横跨腕关节放置的双柔性轴电子测角仪(SG150，生物测量有限公司)测量腕部屈/伸(F/E)和桡侧/尺侧偏斜(R/U)。使用沿着前臂内侧平行于桡侧腕屈肌放置的单柔性轴电子扭力计(Q150，生物测量有限公司)测量前臂旋前/旋后(P/S)。所述传感器共同提供了腕部的3个自由度(DOF)角度测量。还在手上使用线性加速度计(3D，6g，)记录手震颤，从而得到三个线性加速度。将单柔性轴电子测角仪放置到肘关节上以测量屈/伸(F/E)并且将另一个双轴电子测角仪放置到肩关节上以测量屈/伸(F/E)和外展/内收(A/A)。图5A图示了这些传感器类型的独特放置以用于测量腕部震颤、肘部震颤、以及肩部震颤。横跨腕部对角放置的传感器特别可用于收集有关全范围的腕部运动的数据。
在坐姿下使用与实施例1中所提到的类似的PC接口进行所有记录。用于腕部的校准也类似于在实施例1中所见的说明，增添肘部和肩部处的校准，所述校准单独地通过将肘部放置在中立F/E位置，继而将肩部放置在中立F/E位置和中立A/A位置来完成。受试者然后执行一系列7个任务以测量震颤，首先使手臂和手在患者自己的大腿前部上处于放松和静止状态(静止-1)，然后使手臂在支撑表面上静止(静止-2)。可以转动手以使掌心面向侧面来减少重力对震颤的影响。为了在静止-1和静止-2期间诱发震颤，要求患者保持记录手臂放松，同时用非记录手臂执行任务以做出抓握手势以诱发震颤，并且使受试者的注意力转离记录手臂以使记录手臂更可能放松。然后将双臂和双手定位成在前面平行于地面向外伸展并且掌心面向地面(姿势-1)。之后，使双臂处于中立姿势，再次将手臂和手在前面向外伸展而这一次掌心面向彼此(姿势-2)。然后要求患者在鼻与目标之间执行目标导向运动(运动性)，如先前在实施例1中所提到。最终，患者然后在坐着同时在他们的前面握住空杯(无负荷)以及握住加重杯(满负荷)。对所有任务各自记录20秒的持续时间并且重复总共3次。在全臂震颤分析中使用除了运动任务以外的所有任务。
类似于实施例1，在(迈斯沃克公司，R2011a)中进行信号处理。对于每一个受试者数据文件，对每一个任务提取对应于每一次试验的数据段。每一个数据段包括腕部、肘部以及肩部的三个角位置信号以及手的三个线性加速度信号。对于每一个角位置信号，在进一步处理之前减去在中立位置校准期间的平均值。对所有的震颤信号(角位置和加速度这两者)进行带通滤波(2Hz-20Hz，最小二乘有限脉冲响应滤波器，2000阶)。在两端上对称地填充信号。对于每一个震颤信号，在滤波之后，计算均方根(RMS)值作为幅度的量度以避免滤波器瞬态效应。对于静止-1、静止-2的3次试验以及姿势-1、姿势-2的3次试验以及无负荷和满负荷的3次试验计算在试验期间3D手震颤的幅度、腕部震颤的3个组成部分的幅度、以及每一个组成部分的方向偏差。将手处线性加速度的三个维度组合(RMS)以提供总体震颤严重程度。相对于合计的3D角度幅度(F/E、R/U以及P/S)和腕部处的一个组成部分(F/E)的组合确定三个组成部分中的每一个对腕部震颤的贡献度百分比。同样，在肩部，针对F/E和A/A确定两个组成部分的贡献度百分比。在考虑方向的情况下(阳性＝F/R/P；阴性＝E/U/S)通过求出信号的平均值来计算组成部分中的每一个的方向偏差。此外，在腕部在姿势-1和姿势-2期间进一步分析腕部处的偏差以向医师提供有关确定在治疗期间一个拮抗肌群相较于另一个肌群是否需要有更大的考虑所需的信息的指示。这一过程图示于图6A、6B以及6C中。
结果
在测量和分析受试者独特的右臂震颤之后，向临床医师提供数据以进行查看。基于所述信息，检查在腕部、肘部以及肩部处每一个肢段的总图表值(图7A)。如在图7A中从顶部起第四幅图中所看到的那样，腕部、肘部以及肩部的总震颤幅度分别是1.22、0.12以及0.1。然后主要确定腕部、肘部、以及肩部处的最大值是否需要治疗。根据需要治疗的肢段的组合，基于在静止时、在伸出手臂姿势、动作位置期间、以及当手臂处于各个负荷位置时对该肢进行捕捉同时所显示的信息进一步检查每一个肢段(参见图7A中的第五幅图)。基于在静止、姿势、动作、负荷或所有手臂位置的组合下肢体的位置，可以确定最大震颤幅度。
对于腕部，最大震颤幅度是1.22，如图7A中的第一幅图中所示。根据在静止和负荷期间腕部处的震颤幅度，图表结果与子运动屈-伸(F/E)和桡侧-尺侧(R/U)具有相关性(参见图7A中的第二幅图)。与(F/E)和(R/U)腕部运动有关的震颤幅度有助于对腕部所具有的从中立/正常位置偏斜/偏差的严重程度进行临床评价(参见图7A中的第三幅图)。然后从前两个手臂姿势就腕部处关注的优先顺序对这两个子运动的最大幅度进行排序。基于由在静止、姿势以及负荷期间F/E和R/U的腕部偏斜(方向偏差)和震颤幅度组成的腕部处的最终组成，可以确定给药范式以及选择哪些肌肉进行注射。
对于肘部，震颤幅度(如图7A的第一幅图中所看到的0.12)被发现具有临床显著性。分别评估肘部处的旋前-旋后(P/S)和桡侧-尺侧(R/U)子运动。临床医师在运动学评估期间完全知晓在肘部处所测量的震颤对腕部运动具有促成作用，以及受肱二头肌的影响。基于肘部组成，将在肘部肌肉处注射相等的量；然而，如果旋后偏斜/偏差是显著的，那么将在肱二头肌处给予药物的额外给药。这使得在屈肘确实旋后时在肘部处的注射对于肘屈肌来说与肘伸肌相比是不同的。
在肩部，子运动被鉴定为屈-伸(F/E)和外展-内收(A/A)。分别考虑在每一个子运动下的相对震颤幅度。通过将屈和/或伸、外展和/或内收作为单个子运动来考虑以确定F/E和A/A中的一个还是这两者被选为震颤的促成因素。
在每一个关节处，震颤的幅度、组成以及方向偏差然后容许选择剂量和注射位置。基于所提供的信息，被选用于注射的肌肉可以取自下列清单：桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、肱桡肌、桡侧腕伸肌、尺侧腕伸肌、旋前圆肌、旋前方肌、旋后肌、肱二头肌、胸肌、大圆肌、肱三头肌、三角肌、冈上肌、以及冈下肌。在这个实施例中，桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕伸肌、尺侧腕伸肌、旋前圆肌、旋前方肌、肱二头肌、胸肌、肱三头肌、以及冈上肌被选用于BoNTA注射。
在最初注射BoNTA之后的6周时，受试者有随访评估。临床医师和患者这两者看到在治疗后手和手臂的功能有显著的改善。运动学值(参见图7B)显示腕部、肘部以及肩部的总震颤幅度显著减小。比较图7A与图7B，可以看出的是，腕部处的震颤幅度从1.22减小到0.13，肘部处的震颤幅度从0.12减小到0.08并且肩部处的震颤幅度从0.1减小到0.08。腕部偏斜似乎不是主要的促成因素并且看来已经恢复正常。
实施例3：使用运动学分析和A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)注射治疗伴有斜颈的头部和颈部震颤
大体上根据实施例1和2中所述的运动学方法来测量和分析受试者的头部和颈部震颤。为了实现这个目的，将传感器放置到受试者的身体上，如图8A中所描绘，传感器处于受试者的头部和颈部上。图8A描绘了头部、肩部以及颈部上的传感器。将扭力计放置在颈后处，而将两个倾斜仪放置到两个肩上并且将一个倾斜仪放置到患者头部的侧面上。扭力计能够检测旋转震颤和肌张力障碍运动以及旋转运动范围。肩上的两个倾斜仪能够捕捉肩部抬高。位于患者头部侧面上的倾斜仪用于测量侧向左-右倾斜和向前-向后头部矢向倾斜的震颤和肌张力障碍运动。头部上的该同一个倾斜仪还能够记录在侧向左-右倾斜和向前-向后矢向倾斜期间头和颈头部运动的运动范围。在每一次运动学记录之前通过将患者的头部调整到具有最小的旋转、侧向倾斜和向前-向后矢向倾斜的中立位置来将患者定位在校准位置上。在校准期间还轻轻地保持头部静止以防止震颤和肌张力障碍运动。所述评估包括12个任务。通过要求患者在处于坐姿同时向前看并且保持头部和颈部尽可能放松而不抑制任何不自主运动来进行最初的评估。第一个任务对于确定在患者通常向前看时头部的位置偏差是重要的。然后，对于任务2，要求患者在同样放松的位置上闭上他们的眼睛。第三个任务和第四个任务要求患者尽他们的可能向左，然后向右旋转到最远。第五个至第八个任务包括使患者在他们的眼睛睁开的情况下使他们的头部定位在向上倾斜的头颈位置上，继而在头部向下倾斜的头颈位置上。最后四个任务要求患者再次在头颈位置上向左侧和右侧倾斜他们的头。将所有任务执行至少3次试验。
在整个评估期间，对于侧向倾斜、矢向倾斜、以及轴向旋转记录3个自由度，并且对于肩部角度抬高记录2个自由度。计算在针对每一个自由度校准期间的平均值并且将所述平均值用作参照点以与患者执行的其它任务相比较。对于5个信号中的每一个，对信号进行带通滤波，然后对于所有三次试验计算在任务1和任务2(静止-睁眼、静止-闭眼)期间震颤的平均幅度以显示成箱形图。所分析的和向医师提供的数据是三种类型图表之一。第一个图表显示在头部被支撑在中立位置上，放松并且不抗拒任何震颤或肌张力障碍运动时的异常偏差值。第二个图表显示仅在眼睛睁开和闭上的静止状态期间的震颤幅度(RMS角度，以度为单位)。第三个图表显示在执行任务期间颈部和头部的运动范围。这一过程图示于图6E中。
在测量和分析受试者的头部和颈部震颤之后，向临床医师提供数据以进行查看。首先，基于运动学值在三个主要位置中的每一个上评估是否需要治疗，所述位置是侧向倾斜运动、旋转运动、以及矢向运动。这三个主要位置运动学值代表远离正常头部位置的偏斜，所述正常头部位置应当具有零值。还检查肩部上升-下降以确定是否需要治疗。
如在图9A中所看到，运动学结果显示需要进一步评估倾斜、旋转以及矢向运动学值。还针对睁眼(Eye-O)与闭眼(Eye-C)之间的差异对每一个运动的单独的运动学记录进行评估(参见图9A中的顶图)。基于运动学值，明显的是，受试者有头向右倾斜的头部姿势偏斜。运动学值还显示受试者的头部有向前倾斜(下巴向下)和头部向左旋转。
既然已经确定了异常的头部姿势，那么对每一个主要位置上的震颤角度幅度进行进一步评估。运动学数据(图9A，第二幅图)显示在倾斜运动中有最大的震颤，其次是旋转运动并且最后是矢向向前-向后运动。在对头部偏斜和震颤贡献度这两者进行评估的情况下，根据运动学数据对受试者的颈部运动范围进行评估(图9A，第三幅图)以评估运动异常。
构建给药表并且选择需要注射的肌肉以帮助纠正头部姿势、震颤以及可能的运动范围问题。基于所提供的信息，被选用于注射的右侧肌肉和/或左侧肌肉可以取自下列清单：头半棘肌、头夹肌、斜方肌、肩胛提肌、胸锁乳突肌、斜角肌、颈夹肌、以及头最长肌。在这个实施例中，右侧和左侧的头夹肌、右侧和左侧的胸锁乳突肌、以及右侧肩胛提肌被选用于BoNTA注射。
在最初注射BoNTA之后的6周时，受试者有随访评估。临床医师和患者这两者看到头部姿势有显著改善、以及头部震颤减少。运动学值(图9B)显示包括侧向倾斜、矢向倾斜以及旋转的运动的总震颤幅度显著减小(相较于图9A的第一幅图，参见图9B的第一幅图)。运动学结果还显示在治疗后患者的总体运动范围有改善。
实施例4：使用来自运动学分析的数据确定A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)的注射剂量和肌肉选择
在本发明之前，剂量方案仅基于震颤的严重程度，所述剂量方案告知药物的总剂量，但是没有提供有关如何在肌群和单独的肌肉之间分配所述总剂量的指导。在没有有关组成和方向偏差的准确信息的情况下，完全基于临床医师的判断和经验在肌群和肌肉之间分配所述总剂量。在本发明中，有关肌群组成和方向偏差的准确信息容许以更大的准确性和一致性为适当分配所述总剂量作出建议。特别是由于现在可以确定震颤中的方向偏差，因此可以更准确地确定待被注射到特定肌肉中的药物的量。
待被注射到特定关节的肌肉中的药物的总剂量是由该关节处震颤的严重程度指明的，该严重程度是由震颤的幅度指示的。幅度可以任何单位表示，例如震颤的每一个自由度的角位移或均方根(RMS)平均值，前提条件是始终如一地取得相关性。可以根据涉及震颤的每一个肌群(例如F/E、R/U以及P/S)的平均幅度确定呈从0°开始的角度形式的总平均角度幅度。用于关节的总剂量可以根据剂量与该关节的震颤幅度的关系的标准曲线、或根据使幅度范围与总剂量范围相关的评定量表、或根据医师在使幅度与总剂量相关方面的经验来确定。在一些情况下，总最大剂量可能由外部因素所禁止，如对照研究的纳入标准和药物成本。
在确定总剂量后，可以基于每一个肌群对震颤的相对贡献度在肌群之间分配所述总剂量。然后可以根据每一个肌群内基于由传感器所检测到的相对偏差的方向偏差确定被给予每一块肌肉的剂量。
在这个实施例中，根据对于特发性震颤(ET)受试者的关节运动的幅度、组成以及方向偏差所收集的传感器数据制定A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)的注射剂量和注射位置决策。对于其它类型的震颤，例如患有帕金森氏病的受试者的震颤，可以遵循类似的程序。
使用图1中所描绘的传感器系统在特发性震颤(ET)受试者的右臂上在震颤事件期间收集运动学数据。对于腕关节运动(图10A)、肘关节运动(图10B)以及肩关节运动(图10C)制备汇总了来自传感器的运动学数据的图表。图10A提供了腕关节的数据，包括总幅度(上图表)、组成(即肌群对总震颤的贡献度)(中图表)以及每一个肌群内的方向偏差(下图表)。图10B提供了肘关节的总幅度数据。图10C提供了肩关节的数据，包括总幅度(上图表)和组成(即肌群对总震颤的贡献度)(下图表)。肩关节的方向偏差数据没有被绘制成图表并且假定在肩部运动中不存在方向偏差。对于一系列四个姿势任务获得对于每一个关节所收集的数据：姿势-1、姿势-2、负荷-1以及负荷-2。姿势任务姿势-1和姿势-2描述于上文中。负荷-1包括受试者用在肘部弯曲90度的手臂握住空杯。负荷-2类似于负荷-1，不同的是杯是满的。如果受试者患有帕金森氏病而不是特发性震颤，那么还将收集来自两个另外的姿势任务(即静止-1和静止-2)的数据。
受试者是总体研究的一部分。所述研究禁止了包括可以向特定关节施用的BoNTA的最大剂量在内的治疗纳入标准。由于剂量与震颤幅度有关，因此关节运动的最大幅度和最小幅度被禁用于每一个关节。不对低于最小值或高于最大值的运动进行治疗。总幅度图表中的虚线表示用于鉴定哪些受试者处在排除标准内的最大幅度和最小幅度。在对照研究以外的实践中，临床医师自由地忽略这样的限制。
下表5提供了涉及这些关节中的每一个处的运动的特定肌肉以及因此被靶向用于BoNTA治疗的肌肉的汇总。
表5
腕部：
对于腕部，图10A中的上图表示出了在腕部在一系列四个姿势任务中的震颤幅度：姿势-1、姿势-2、负荷-1以及负荷-2。为了确定震颤的幅度，临床医师首先必须选择作为所述确定的基础的一个或多个姿势任务。通常选择具有最高震颤幅度或变异性的姿势任务，但是如果受试者感觉特定的任务是最令人烦恼的话，那么临床医师可自由地选择不同的任务，或者可以使用所有或一些任务的平均值。在两个或更多个任务具有相似的幅度的情况下，负荷任务优先于姿势任务并且负荷-2任务优先于负荷-1任务。在图10A的顶部图表中，负荷-2是被选择以确定总幅度的任务。在所述任务中的至少两个的幅度低于纳入的最小幅度的情况下，临床医师必须决定到底该关节是否将被注射。
为了基于来自图10A的上图表的负荷-2数据选择用于腕部的总剂量，对于腕关节查阅相关图。在这种情况下，幅度被分成被禁止的最大限值(2.31°)与最小限值(0.58°)之间四个基本上相等的范围，并且以10单位作为增量的剂量如下与这四个范围具有相关性：如果总幅度是1.89°-2.31°，则是60单位；如果总幅度是1.46°-1.88°，则是50单位；如果总幅度是1.02°-1.45°，则是40单位；如果总幅度是0.58°-1.01°，则是30单位。由于负荷-2任务的总幅度在0.58°-1.01°的范围，因此总腕部剂量被设定在30单位。
为了确定如何在肌群之间分配所述总剂量，针对每一个任务研究如图10A的中间图表中所示的每一个肌群对总震颤的贡献度。对于姿势-1，贡献度是约55％的F/E、20％的R/U以及25％的P/S。对于姿势-2，贡献度是约45％的F/E、25％的R/U以及30％的P/S。对于负荷-1，贡献度是约37％的F/E、20％的R/U以及43％的P/S。对于负荷-2，贡献度是约34％的F/E、23％的R/U以及43％的P/S。选择来自所述任务中的一个或多个的数据，并且所述选择可以基于临床医师的经验或可以取平均值。在这种情况下，取任务之间的平均值并且每一个肌群的平均贡献度是：42.5％的F/E；22％的R/U；以及35.5％的P/S。由于被给予腕部的总剂量是30单位，因此F/E肌群将接受12.75单位，R/U肌群将接受6.6单位并且P/S肌群将接受10.65单位。
为了确定被注射到每一块单独的腕部肌肉中的BoNTA的剂量，对图10A中示出了方向偏差(即从正常位置的偏斜)的底部图表进行研究。在研究图10中的底部图表时，应当指出的是，姿势-1任务和姿势-2任务侧重于没有被重力抵消的不同自由度。因此，在姿势-1中，尺侧偏斜预期在-10°与-20°之间。在姿势-2中，F/E和S/P姿势预期在-+5°与-5°之间。预期的偏斜以虚线示出。
姿势-1数据显示在径向上远离预期的尺侧位置-10°的偏斜，等同于20％的偏差变化(每5°偏斜是10％)。因此，在R/U肌群内，70％的运动是因为桡侧肌肉并且30％是因为尺侧肌肉。由于R/U肌群要接受6.6单位的总剂量，因此4.6单位应当进入桡侧肌肉(FCR、ECR)并且2单位应当进入尺侧肌肉(FCU、ECU)。
图10A中的底部图表中的姿势-2数据显示在屈曲方向上远离预期的屈曲范围2.5°的偏斜，等同于5％的偏差变化(每5°偏斜是10％)。这小于10％并且被认为是不显著的，因此屈肌和伸肌这两者同等地促成了F/E肌群的贡献度。由于F/E肌群要接受12.75单位的总剂量，因此6.375单位应当进入屈肌(FCR、FCU)并且6.375单位应当进入伸肌(ECR、ECU)。
图10A中的底部图表中的姿势-2数据还显示在旋后方向上远离预期的旋后范围5°的偏斜，等同于10％的偏差变化(每5°偏斜是10％)。因此，在S/P肌群内，60％的运动是因为旋前肌并且40％是因为旋后肌。由于S/P肌群要接受10.65单位的总剂量，因此6.39单位应当进入旋前肌(PT、PQ)并且4.26单位应当进入旋后肌(Sup)。
根据表5显而易见若干块肌肉接受源于多于一个肌群分析的剂量。举例来说，FCR将接受基于对于屈肌所计算的剂量和对于桡侧肌肉所计算的剂量的剂量。用于肌群的不同方面的剂量因此在具有该方面(例如屈)的所有肌肉之间平分并且被加到在其它方面(例如桡侧)之间进行类似分配之后计算的剂量中。可以对每一块肌肉进行类似的分析以产生如表6中所示的表以得出待被注射到每一块腕部肌肉中的BoNTA的量。
表6
在增添的复杂性中，肱二头肌(M.bicepsbrachii)还牵涉到腕部中的旋后。因此，比由这一分析所指明的更多的BoNTA应当被注射到旋后肌中。此外，由于BoNTA仅可以离散的单位大小使用，因此5单位通常是在需要注射时将被注射到任一块腕部肌肉中的最小量，并且计算的结果应当被四舍五入到最近的5单位。根据表6，因此鉴于上述内容显而易见的是每一块腕部肌肉都将接受5单位的BoNTA，腕关节将接受总共35单位。
在这个实施例中，更低的震颤严重程度和将剂量四舍五入到最近的5单位的组合产生如下的计算，该计算指明所有的腕部肌肉将接受5单位。然而，保持组成部分贡献度和方向偏差相同，但是将震颤严重程度增加到2.0的幅度将使得总剂量增加到60单位。在总共60单位用于腕部的情况下，表6中每块肌肉的单位数将加倍并且在四舍五入到最近的5单位的情况下，每一块肌肉将接受如下的BoNTA剂量：FCR＝10U；FCU＝10U；ECR＝10U；ECU＝10U；PT＝5U；PQ＝5U；Sup＝5U。
肘部：
对于肘部，图10B中的图表示出了在肘部在一系列四个姿势任务中的震颤幅度：姿势-1、姿势-2、负荷-1以及负荷-2。通常选择具有最高震颤幅度或变异性的姿势任务，但是如果受试者感觉特定的任务是最令人烦恼的话，那么临床医师可自由地选择不同的任务。在两个或更多个任务具有相似的幅度的情况下，负荷任务优先于姿势任务并且负荷-2任务优先于负荷-1任务。由于负荷-2显示出最大的幅度和变异性，因此给药将基于负荷-2任务的数据。在所述任务中的至少两个的幅度低于纳入的最小幅度的情况下，临床医师必须决定到底该关节是否将被注射。震颤严重程度处在用于所有任务的纳入标准内，因此肘部被考虑用于BoNTA注射。
为了基于来自图10B的图表的负荷-2数据选择用于肘部的总剂量，对于肘关节查阅相关图。在这种情况下，幅度被分成被禁止的最大限值(1.00°)与最小限值(0.05°)之间四个基本上相等的范围，并且剂量如下与这四个范围具有相关性：如果总幅度是0.77°-1.00°，则是60单位；如果总幅度是0.53°-0.76°，则是50单位；如果总幅度是0.30°-0.52°，则是40单位；如果总幅度是0.05°-0.9°，则是0单位。由于负荷-2任务的总幅度在0.30°-0.52°的范围，因此总肘部剂量被设定在40单位。假定没有方向偏差，肱二头肌和肱三头肌中的每一个将接受一半的剂量，即每一个接受20单位。然而，由于肱二头肌(M.bicepsbrachii)还牵涉到腕部中的旋后并且肘部数据将近处于0.53°-0.76°的范围，因此临床医师可以考虑向肘部施用50单位的剂量，向肱二头肌和肱三头肌中的每一个施用25单位的剂量。但是BoNTA剂量一般是以10单位的增量向肩部给予的，因此将向肱二头肌给予20单位并且向肱三头肌给予20单位。
肩部：
对于肩部，图10C中的上图表示出了在肩部在一系列四个姿势任务中的震颤幅度：姿势-1、姿势-2、负荷-1以及负荷-2。为了确定震颤的幅度，临床医师首先必须选择作为所述确定的基础的一个或多个姿势任务。通常选择具有最高震颤幅度或变异性的姿势任务，但是如果受试者感觉特定的任务是最令人烦恼的话，那么临床医师可自由地选择不同的任务。在两个或更多个任务具有相似的幅度的情况下，负荷任务优先于姿势任务并且负荷-2任务优先于负荷-1任务。在图10C的顶部图表中，负荷-2是被选择以确定总幅度的任务。在所述任务中的至少两个的幅度低于纳入的最小幅度的情况下，临床医师必须决定到底该关节是否将被注射。震颤严重程度处在用于所有任务的纳入标准内，因此肩部被考虑用于BoNTA注射。
为了基于来自图10C的上图表的负荷-2数据选择用于肩部的总剂量，对于肩关节查阅相关图。在这种情况下，幅度被分成被禁止的最大限值(0.71°)与最小限值(0.04°)之间四个基本上相等的范围，并且剂量如下与这四个范围具有相关性：如果总幅度是0.55°-0.71°，则是80单位；如果总幅度是0.39°-0.54°，则是60单位；如果总幅度是0.21°-0.38°，则是40单位；如果总幅度是0.04°-0.21°，则是0单位。由于负荷-2任务的总幅度足够接近0.21°-0.38°范围，因此总肩部剂量被设定在40单位。
图10C中的下图表示出了每一个肌群对每一个姿势位置上的震颤的贡献度(即震颤的组成)，其中Shl-Flx指的是屈肌/伸肌群并且Shl-Abd指的是肩部中的外展/内收肌群。为了确定如何在肌群之间分配所述总剂量，针对每一个任务研究如图10C的下图表中所示的每一个肌群对总震颤的贡献度。对于姿势-1，贡献度是约45％的F/E和55％的Add/Abd。对于姿势-2，贡献度是约45％的F/E和55％的Add/Abd。对于负荷-1，贡献度是约45％的F/E和55％的Add/Abd。对于负荷-2，贡献度是约47％的F/E和53％的Add/Abd。选择来自所述任务中的一个或多个的数据，并且所述选择可以基于临床医师的经验或可以取平均值。在这种情况下，大部分的任务将每一个肌群的贡献度显示为45％的F/E和55％的Add/Abd，因此选择这个。由于被给予肩部的总剂量是40单位，因此F/E肌群将接受18单位并且Add/Abd肌群将接受22单位。
在这个实施例中，肩部肌群内的方向偏差被认为是相等的，因此涉及屈的单独的肌肉(即胸大肌，参见表5)将接受用于屈肌/伸肌群的剂量的一半，而涉及伸的单独的肌肉(即大圆肌，参见表5)将接受另一半。因此，胸大肌和大圆肌均将接受对于屈肌/伸肌群所确定的18单位中的9单位。外展肌/内收肌群将接受总共40单位的BoNTA中的22单位，其中鉴于无方向偏差的假设，外展肌接受11单位并且内收肌接受11单位。在肩部中存在两块外展肌(三角肌和冈上肌，参见表5)，因此这些中的每一个将接受对于外展肌所确定的11单位中5.5单位的BoNTA。在肩部中存在一块内收肌(胸大肌，参见表5)，因此这块肌肉将接受对于内收肌所确定的全部11单位的BoNTA。由于胸大肌已经接受对于屈肌所确定的剂量中的9单位，因此胸大肌将接受总共20单位的BoNTA。由于剂量是以5单位或10单位的增量给予的，因此大圆肌将接受10单位并且三角肌和冈上肌将各自接受5单位。
汇总：
基于每块肌肉的给药汇总示于表7中。
表7
所述方法可以提供用于每一个姿势任务或一般将所有姿势任务或一小组姿势任务考虑在内的一系列剂量建议。如先前所提到的那样，临床医师可以基于其它考虑改变建议以及改变由这种方法推导出的剂量，例如，总剂量可以被规章、其它治疗参数或承受能力限制于最大量，或所述药物仅可以设定的增量(例如5单位或10单位的增量)注射。此外，总剂量与震颤严重程度的相关性可以由于收集到更多的数据以及对治疗结果进行评价而得到调整。.
对于给药，被考虑的任务可以在关节之间有所不同。如果由于四舍五入而超过所期望的总剂量进而需要从腕部给药中去除5单位，则最好首先从ECR去除5单位以使扩散的风险减到最小。如果向腕部旋后肌注射大于或等于10单位，则肱二头肌应当接受额外的20单位，无论肘部处的震颤严重程度是否使得有理由在肘部处进行BoNTA注射。如果被给予单独的肩部肌肉的最小剂量被设定在20单位，并且将值四舍五入得出10单位用于三角肌并且10单位用于冈上肌，则冈上肌应当接受20单位并且三角肌应当接受0单位。
最终，有待向给定关节施用的BoNTA的总剂量的选择可以由震颤幅度数据来指导，如这个实施例中所说明，或可以简单地由临床医师基于过去的经验或其它考虑来选择。然而，如何在特定肌肉之间分配该总剂量可以由并且有利地由本文所述的方法来指导以确保每一块肌肉基于该肌肉对震颤的贡献度而接受该总剂量中的适当比例。
实施例5：使用来自运动学分析的数据确定A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)的注射剂量和肌肉选择
使用图1中所描绘的传感器系统在特发性震颤(ET)受试者的左臂上在震颤事件期间收集运动学数据。腕关节、肩关节以及肘关节的运动学数据描绘于图11A中。
为了确定有待被注射到左臂肌肉中的A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)的总剂量，遵循图11B-I中所示的步骤1-12。图11B-F中的步骤1-6是用于确定用于腕部肌肉的BoNTA剂量。图11G中的步骤7-8是用于确定用于肘部肌肉的BoNTA剂量。并且图11H-I中的步骤9-12是用于确定用于肩部肌肉的BoNTA剂量。图11J汇总了对于受试者的左臂肌肉所计算的剂量。
图11B-I中所描绘的基于图11A中所描绘的数据的过程类似于实施例4中所概述的过程。然而，在实施例5中，使用源自于传感器数据的原始数字数据而不是源自于图表的数据。此外，可以被给予手臂的BoNTA的剂量不存在被禁止的上限。仅仅根据腕部、肘部以及肩部处震颤的幅度，将所述幅度与用于每一个关节的对应的标准相关图(剂量表)相比较来确定BoNTA的剂量。每一个相关图基于关节处震颤的幅度(严重程度)提供了最大BoNTA剂量。标准相关图是由广泛的试验和误差研究而制定的并且由熟练医师的经验所获悉。
如图11B中所描绘，在步骤1-3中通过首先确定其中幅度最高的任务的震颤幅度来确定要被给予腕部肌肉的BoNTA的总剂量。在这种情况下，姿势-2任务提供了2.26°的最高幅度。根据图11B中的相关图，2.26°的幅度对应于要被给予腕部肌肉的80U的总剂量。为了确定80U中有多少要被给予腕部中的每一个肌群，如图11C中所描绘的步骤4利用震颤的肌群组成数据，所述肌群组成数据提供于图11A中。根据每一个肌群对震颤的贡献度，将用于腕部的BoNTA的总剂量按比例分配用于腕部中的肌群。考虑到肌群内的方向偏差，在图11D-E中所描绘的步骤5中利用图11A中的腕部偏差信息。将每一个肌群中偏差的幅度与图11D中的相关图相比较以得出剂量将变化的量，并且所述变化将是用于所述偏差所偏向的肌肉的剂量的增加以及用于所述偏差没有偏向的肌肉的剂量的相应减少。因此，如果在震颤中存在方向偏差，那么用于肌群的剂量可能在所述肌群中单独的肌肉之间不均等地分配。在这种情况下，所有三个肌群(F/E、R/U以及P/S)均具有方向偏差，因此相应地调整所述肌群内的剂量，如图11E中的步骤5.5-5.6中所计算。然后计算每块腕部肌肉BoNTA的确切剂量，如图11F中的步骤6中所示。由于BoNTA剂量是按指定的大小可供使用的，因此通过对确切的剂量进行适当的四舍五入来获得每块肌肉最终的剂量。最终剂量中的每一个的总量不应当超过根据幅度所确定的总剂量(在这种情况下是80U)。图11F中的步骤6提供了在最终的剂量加起来大于根据震颤的幅度所确定的总剂量的情况下减少某些肌肉处的剂量的步骤。在这种情况下，根据震颤的幅度所确定的总剂量和最终剂量的总量是相同的，因此不需要减少。
如图11G中所描绘，在步骤7中通过首先确定其中幅度最高的任务的震颤幅度来确定要被给予肘部肌肉的BoNTA的总剂量。在这种情况下，负荷-2任务提供了0.67°的最高幅度。根据图11G中的相关图，0.67°的幅度对应于要被给予肘部肌肉的50U的总剂量。图11G中的步骤8说明了如何在肘部肌肉之间分配所述总剂量。由于仅存在两块肘部肌肉，因此每一块肌肉接受总剂量的一半，因此每一块肌肉接受25U的BoNTA。
如图11H中所描绘，在步骤9中通过首先确定其中幅度最高的任务的震颤幅度来确定要被给予肩部肌肉的BoNTA的总剂量。在这种情况下，负荷-2任务提供了0.34°的最高幅度。根据图11H中的相关图，0.34°的幅度对应于要被给予肩部肌肉的60U的总剂量。然后可以在图11H中的步骤10-11中通过将总剂量乘以每一个肌群的贡献度百分比来考虑肌群对震颤的贡献度，所述贡献度百分比提供于图11A的数据中。然后可以如图11I中的步骤12中所概述，通过将肌群贡献度按比例分配到单独的肌肉来确定每块肌肉确切的剂量，这是因为某些肌肉(例如胸大肌)可能对不止一个肌群有促成作用。由于BoNTA剂量是按指定的大小可供使用的，因此通过对确切的剂量进行适当的四舍五入来获得每块肌肉最终的剂量。最终剂量中的每一个的总量不应当超过根据幅度所确定的总剂量(在这种情况下是60U)。图11I中的步骤12提供了在最终的剂量加起来大于根据震颤的幅度所确定的总剂量的情况下减少某些肌肉处的剂量的步骤。在这种情况下，根据震颤的幅度所确定的总剂量和最终剂量的总量是相同的，因此不需要减少。
图11J提供了有待被注射到特发性震颤受试者的左臂的每一个关节处的每一块肌肉中的BoNTA剂量的汇总，图11A中的数据是从所述受试者收集的。如在图11J中所看到的那样，所述过程已经确定左臂应当接受总共190U的BoNTA，在腕部接受80U，在肘部接受50U以及在肩部接受60U。
实施例6：剂量优化过程
在基于上文所述的分析用A型肉毒杆菌神经毒素(BoNTA)进行最初的治疗之后，受试者的随访治疗可以利用已经制定的注射计划。然而，基于使用首次治疗所获得的结果，期望对注射计划进行优化。这种对受试者回诊的优化可以使用下列优化方案来确定。
步骤1：
步骤1包括询问受试者是否该受试者由于首次治疗而遭受任何肌无力。基于每个关节，优选地从腕部开始，其次是肘部，然后是肩部来询问该问题。
1A：如果该受试者报告腕部中有无力，那么确定无力的具体肌群。这一确定可以通过询问受试者、通过检查受试者、通过使受试者执行任务或其一定的组合来完成。如果无力与屈肌相关，那么使被注射到FCR肌中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果无力与伸肌相关，那么使被注射到ECR肌和ECU肌中的每一个中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果无力与旋转相关，那么使被注射到SUP肌中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)，并且使被注射到PT肌和PQ肌中的每一个中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
1B：如果受试者报告肘部有无力，那么使被注射到肘部肌肉中的每一块中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
1C：如果受试者报告肩部有无力，那么确定无力的具体肌群。这一确定可以通过询问受试者、通过检查受试者、通过使受试者执行任务或其一定的组合来完成。如果无力在Abd/Add肌群中，那么使被注射到Abd/Add肌中的每一个中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果无力在F/E肌群中，那么使被注射到F/E肌中的每一个中的BoNTA的量减少5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
如果无力被报告处在关节中，则在该关节处重复首次治疗方案而包括如上文在步骤1中所述的改变。如果根据步骤1在该关节处采取治疗方案的改变，那么不在该关节处进行以下的步骤2和3。在无力被报告处在一个关节中，而非其它关节中的情况下，可以对受无力影响的关节进行步骤1，但是可以对未受无力影响的一个或多个关节进行步骤2或3。
步骤2：
如果在步骤1中没有报告关节无力，则在步骤1中没有被报告无力的涉及震颤的关节中的每一个处进行另一组运动学测量。在进行测量时，由其中震颤幅度最大的任务确定震颤幅度。
2A：如果在新测量的关节处震颤幅度(严重程度)根据新的数据已经降低到可接受的水平，则对那些关节进行以下步骤3。
2B：如果在新测量的关节处震颤幅度(严重程度)没有足够降低并且相较于先前的评估，每一个肌群的贡献度有10％或更多的转变，则向在震颤中具有主导作用的肌群增添10单位的BoNTA。不减少被注射到其它肌群中的BoNTA的量。
2C：如果贡献度相较于先前的评估有小于10％的转变，则所有肌群接受5单位的BoNTA。
如果如上文所述，步骤2需要调整关节处的BoNTA注射，则不对该关节进行步骤3。
步骤3：
如果根据步骤1或步骤2采取关节处的治疗调整，则不对进行治疗调整的关节进行步骤3。如果没有根据步骤1或步骤2采取关节处的治疗调整，则对没有进行治疗调整的关节进行步骤3。
在步骤3中，询问受试者所考虑的特定关节处的震颤是否有好转。即使在步骤1中没有报告无力并且在步骤2中确定有改善也要询问这个问题。有时，受试者可能在一段时间内大体上经历很少的改善或没有经历改善，而可能在其中震颤刚好正巧没有平时那么严重的那一天进行步骤2中的测量。
3A：如果受试者报告震颤好转，则不对治疗作出改变并且通过重复首次治疗方案来治疗受试者。
3B：如果受试者报告震颤没有好转，但不能鉴定引起最大震颤的具体运动，则使先前接受给药的每一块肌肉处BoNTA的剂量增加5单位，但是不向先前没有接受BoNTA的肌肉中注射BoNTA。独立地评估每一个关节。
3C：如果受试者报告震颤与屈肌相关，那么使被注射到FCR肌和FCU肌中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果震颤与伸肌相关，那么使被注射到ECR肌和ECU肌中的每一个中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果无力与旋转相关，那么使被注射到SUP肌中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)，并且使被注射到PT肌和PQ肌中的每一个中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果震颤与桡侧相关，那么使被注射到FCR肌和ECR肌中的每一个中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
3D：如果受试者报告肘部中的震颤，那么使被注射到肘部肌肉中的每一块中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
3E：如果受试者报告肩部中的震颤，那么确定引起震颤的具体肌群。这一确定可以通过询问受试者、通过检查受试者、通过使受试者执行任务或其一定的组合来完成。如果震颤在Abd/Add肌群中，那么使被注射到Abd/Add肌中的每一个中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。如果震颤在F/E肌群中，那么使被注射到F/E肌中的每一个中的BoNTA的量增加5单位(如果需要的话，可以在连续就诊中重复)。
参考文献：以下参考文献中的每一篇整体的内容以这样的引用方式并入本文。
Benito-LeonJ,LouisED.(2011)“Updateonessentialtremor(特发性震颤的革新)”,MinervaMed.102,417-40。
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在参阅本发明的详细说明之后，本发明的新颖特征对于本领域技术人员来说将变得显而易见。然而，应当了解的是，权利要求书的范围不应当受实施例中所阐述的优选的实施方案限制，而是应当被给予与说明书在总体上相一致的最宽泛的解释。