用2,3－苯并二氮杂草治疗与基底神经节相关的运动疾病的制作方法

专利名称：用2,3－苯并二氮杂草治疗与基底神经节相关的运动疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及与基底神经节相关的运动疾病，更具体地是运动障碍的治疗。
运动障碍是异常的无意识的运动疾病。该异常运动可以表现为舞蹈病(无意识的、快速的、不规则的急速运动，它会影响面部、胳膊、腿或躯干)、颤搐(与舞蹈病类似的无意识运动，但是具有更猛烈、有力的性质)、张力障碍(持续的肌肉收缩，通常产生扭转和重复运动或异常的姿势或位置)或手足徐动症(重复的、无意识的、缓慢的、弯曲的、扭曲运动，它在手上会特别严重)。
基底神经节和相关的脑结构的机能障碍引起的运动和其它疾病具有很大的社会经济重要性。这种疾病的发生是遗传性的或获得性的疾病、先天性的神经变性的后果，或者它们可以是医源性的。疾病谱差别很大，从与运动贫乏相关的疾病(运动不能、运动减少、运动过慢)和张力过强(例如，帕金森氏病、张力障碍的一些形式)到无意识的运动疾病(运动过度或运动障碍，例如亨廷顿舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、颤搐、张力障碍的一些形式)。
构成这些疾病中的一部分基础的病理生理学机制的认识大概地认为，类似的机制会介导特征在于运动过度或运动障碍的疾病。因此可以预期，对于一种形式的运动障碍有效的治疗可能对于不同病原学的运动障碍也是有益的。
发生运动障碍的一条常见途径是帕金森神经机能障碍或其它与基底神经节相关的运动疾病的多巴胺替代疗法的副作用。帕金森神经机能障碍是一种症状特征在于缓慢运动(运动过慢)、僵硬和/或颤抖的综合症。在多种疾病中会见到帕金森氏病的症状，最常见于先天性的帕金森神经机能障碍(即帕金森氏病)，但是也会在治疗精神分裂症、暴露于毒素/药物和头损伤之后。在帕金森氏病中，主要的病理学是黑质、密部(parscompacta)的多巴胺能神经元的退化。
针对帕金森神经机能障碍的最广泛应用的症状疗法是使用替换多巴胺的试剂(例如，L-DOPA和多巴胺受体激动剂)。但是，这些都存在缺陷，特别是在长期治疗之后。问题包括治疗的抗-帕金森氏病功效的“消失”，特别是出现的一定范围的副作用。这些副作用可以表现为运动障碍，例如舞蹈病和张力障碍。当患者处于多巴胺替代疗法(在舞蹈病和/或张力障碍的情况下)中或甚至脱离疗法(当张力障碍是普遍的时)时，都可以看到运动障碍。最后，这些副作用严重地限制了多巴胺能治疗的有效性。
运动障碍的另一个常见原因是用神经安定药治疗精神病——这被称为迟发性运动障碍。
运动障碍还发生在许多其它疾病中，包括●亨廷顿舞蹈病●先天性张力障碍●图雷特病综合征(Tourette syndrome)●帕金森神经机能障碍的″中断″张力障碍●颤搐●老年舞蹈病已经进行了许多尝试来开发能够预防运动障碍的发展和/或治疗运动障碍的药物，尽管这些尝试已经取得了有限的成功。因此，仍然需要开发可以治疗运动障碍的途径。

发明内容
本发明涉及运动障碍的治疗，它使用具有通式(I)的化合物 其中
R是芳基，例如苯基或苄基，它任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、酰胺基、腈基或羧基取代；R1是C1-6烷基或氢；R2是C1-6烷氧基、氢、羟基或卤素；且R3是C1-6烷氧基、氢、羟基或卤素。
优选地，R选自下述基团中的一个
当R1是烷基时，优选地，R1是C1-3烷基，其中C2烷基(乙基)是最优选的。
当R2是烷氧基时，优选地，R2是C1-3烷氧基，其中C1烷氧基(甲氧基)是最优选的。
当R3是烷氧基，优选地，R3是C1-3烷氧基，其中C1烷氧基(甲氧基)是最优选的。
优选地，式(I)化合物选自托非索泮、吉立索泮和奈立索泮，它们如下托非索泮 吉立索泮
奈立索泮最优选地，式(I)化合物是托非索泮。
应当理解，式(I)化合物可以存在不同的立体异构体，并且这样的立体异构体可以根据本发明用于治疗运动障碍。例如，应当理解，化合物(例如托非索泮)具有手性中心。因此，托非索泮和其它的具有手性中心的式(I)化合物会存在R和S对映体。本发明包括这类化合物作为外消旋混合物的应用或分离的R或S对映体的应用。
根据本发明的第一方面，提供了通式(I)的化合物在生产用于治疗运动障碍的药物中的应用。
根据本发明的第二方面，提供了用于治疗运动障碍的组合物，它含有治疗有效量的通式(I)的化合物和药用载体。
根据本发明的第三方面，提供了一种治疗运动障碍的方法，它包括给需要所述治疗的人或动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物。
根据本发明的第四方面，提供了一种试剂在生产用于治疗运动障碍的药物中的应用，所述的试剂能用通式(I)的配体调控受体的活性。
“受体”是指位于细胞体和纹状体中的神经元末端、脑中苍白球的内节、外节和黑质上的受体，由此诱导能减少运动障碍的神经信号，通式(I)的分子作为其配体。
“运动障碍”是指异常的无意识运动，它与脑区域(通常称作基底神经节)的疾病相关。运动障碍可能是“左旋多巴诱导的运动障碍”，它是作为治疗帕金森氏病(最常见的基底神经节病)的并发症出现。运动障碍在身体上表现为两种形式舞蹈病和张力障碍。舞蹈病包括无意识的、连续的、无目的的、突然的、快速的、简短的、不持续的和不规则的运动，它会从身体的一处传递到另外一处。张力障碍是指持续的肌肉收缩，它会造成扭转和重复的运动或异常姿势。
可以将运动障碍与运动失调或僵住症区别开。运动失调通常是与称作小脑的脑部分或其连接区的疾病相关。其特征在于较差的运动协调。会出现蹒跚步态(行走)和语言不清，这会使人出现“醉态”。而僵住症又是一种不同的疾病，它不可能与运动障碍混淆。它通常与精神失常症相关。其特征在于不活动、对刺激减少了反应和倾向于维持固定姿势。四肢倾向于保持在它们放置的任何位置。这样，术语运动障碍(包括舞蹈病和张力障碍)、运动失调和僵住症是指不同的和分开的疾病。它们具有不同的身体表现和不同的原因。
本发明是基于发明人关于通式I化合物的活性进行的研究。他们惊奇地发现，这些化合物具有减少运动障碍的功效。这让他们认识到，根据本发明的第四方面可以使用几种试剂。这包括(i)外源的2，3-苯并二氮杂草(2，3-benzodiazepine)受体配体；(ii)能增强合成内源的2，3-苯并二氮杂草受体配体的化合物；(iii)能增强释放内源的2，3-苯并二氮杂草受体配体的化合物；(v)能阻断内源的2，3-苯并二氮杂草受体激动剂的失活或代谢速度的化合物；和(vi)能促进/增加放2，3-苯并二氮杂草受体表达和/或转录的化合物。
本发明是基于我们关于构成运动疾病基础的神经机制的研究。虽然我们不希望受任何假设的约束，我们相信运动疾病涉及基底神经节输出途径的异常活化，在许多情况下这是纹状体传出途径的异常功能所致。这包括通向苍白球中间节或内节和黑质网状部的“直接”途径和通向苍白球侧节或外节的“间接”途径。运动障碍的一种病理生理学标志是直接的纹状体输出途径的过度活化。相反地，在帕金森氏病中，直接的纹状体输出途径是活化不足的，而间接纹状体输出途径是过度活化的。我们认为通式(I)的化合物能结合到位于纹状体输出神经元(它向苍白球的内节和外节凸出)的末端和黑质网状部的受体上，并由此诱导能减少运动障碍的神经信号。
WO99/06408和WO01/04122公开了具有核心2，3-苯并二氮杂草三环结构的分子，其与通式(I)化合物表面上相似。现有技术推测，这样的化合物可以用于治疗多种医学疾病(例如帕金森氏病)。但是，根据本发明使用的化合物与现有技术有区别，因为其环上有不同的取代基(更具体地，在R、R2和R3处)。而且，通式(I)化合物用于治疗运动障碍(也就是说，过度的无意识运动，而不是特征在于运动贫乏的帕金森氏病本身)具有意外效果。
本发明的发明人使用托非索泮分子进行的实验使他们认识到，通式(I)化合物用于治疗运动障碍是非常有效的。例如，当给接受多巴胺替代疗法治疗运动疾病的受试者施用该化合物时，发现运动障碍(例如舞蹈病和张力障碍)不会发展或至少是减轻的。
该化合物(和含有它们的组合物或药物)可以用于治疗许多类型的运动障碍。例如，该化合物可以用于治疗与亨廷顿舞蹈病、先天性的扭转张力障碍，迟发性运动障碍或帕金森氏病中的远张力障碍(off-dystonia)相关的运动障碍，最特别地，用于治疗与运动疾病相关的运动障碍，所述的运动疾病例如帕金森神经机能障碍(例如先天性的帕金森氏病、脑炎后的帕金森神经机能障碍或头损伤造成的帕金森神经机能障碍)，用于治疗精神分裂症、药物中毒、锰中毒等。
该化合物还可以用于治疗表现为运动过度行为(例如图雷特病综合征或注意力不集中多动行为(ADHD))的运动障碍。
该化合物还可以用于治疗作为其它治疗剂的副作用出现的运动障碍。例如，该化合物可以用于治疗与罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、溴隐亭(bromocriptine)、麦角乙脲、培高利特、L-DOPA或阿扑吗啡治疗相伴随的运动障碍。该化合物优选地用于治疗与L-DOPA或阿扑吗啡治疗相伴随的运动障碍。
左旋多巴是一种芳族氨基酸。左旋多巴或L-DOPA的化学名称是(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。L-DOPA的分子式为C9H11NO4，分子量为197.2。化学上，左旋多巴是(-)-3-(3，4-二羟基-苯基)-L-丙氨酸。
它是无色晶体化合物，微溶于水，不溶于醇。L-DOPA具有下面的结构式 因为L-DOPA是一种氨基酸，通常将它与卡比多巴一起给患者施用，治疗帕金森氏病和综合症。卡比多巴的化学名称是(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物。卡比多巴具有实验式C10H14N2O4·H2O，分子量为244.3。无水的卡比多巴的分子量为226.3。Sinemet是卡比多巴和左旋多巴的组合，用于治疗帕金森氏病和综合症。Sinemet记载在美国专利4,832,957和4,900,755中，它们的内容结合于此作为参考。卡比多巴的结构式是 另外，根据本发明的化合物也可以用于治疗与罗匹尼罗治疗相伴随的运动障碍。罗匹尼罗是非麦角灵类多巴胺激动剂，其销售商标为Requip。罗匹尼罗是4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一氢氯化物的盐酸盐，具有实验式C16H24N2O·HCl。罗匹尼罗的分子量是296.84(作为游离碱时是260.38)。罗匹尼罗记载在美国专利号4,452,808和4,824,860中，它们的内容结合于此作为参考。罗匹尼罗的结构式是
该化合物还可以用于治疗与普拉克索治疗相伴随的运动障碍。普拉克索的化学名称是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四-氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二氢氯化物一水合物。普拉克索二氢氯化物的销售商标是Mirapex。普拉克索二氢氯化物具有实验式C10H17N3S·2HCl·H2O，其分子量为302.27。普拉克索的合成记载在美国专利4,843,086和4,886,812中，它们的内容结合于此作为参考。普拉克索二氢氯化物的结构式是 该化合物还可以用于治疗与卡麦角林治疗相伴随的运动障碍。卡麦角林的化学名称是1-金刚烷胺盐酸盐。其分子量为187.71，分子式为C10H18NCl。卡麦角林的结构式是 该化合物还可以用于治疗与溴隐亭治疗相伴随的运动障碍。溴隐亭甲磺酸酯(Bromocriptine mesylate)的销售商标是Parlodel。溴隐亭甲磺酸酯的化学名称是Ergotaman-3’，6’，18-三酮，2-溴-12’-羟基-2’-(1-甲基乙基)-5’-(2-甲基丙基)-，(5’a)-单甲磺酸酯。溴隐亭甲磺酸酯的分子量是750.70，实验式是C32H40BrN5O5·CH4SO3。溴隐亭甲磺酸酯的结构式是
该化合物还可以用于治疗与麦角乙脲治疗相伴随的运动障碍。麦角乙脲的化学名称是R(+)-N’-[(8α)-9，10-双脱氢-6-甲基麦角灵-8-基]-N，N-二乙基脲氢马来酸酯。麦角乙脲的分子量为338.45，实验式为C20H26N4O。麦角乙脲的结构式是 该化合物还可以用于治疗与培高利特治疗相伴随的运动障碍。培高利特甲磺酸酯的化学名称是8β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角灵单甲磺酸酯。培高利特甲磺酸酯的销售商标是Permax。Permax具有实验式C19H26N2S·CH4O3S，其分子量为410.59。培高利特甲磺酸酯的合成记载在美国专利号4,797,405和5,114,948中，它们的内容结合于此作为参考。
培高利特甲磺酸酯的结构式是 该化合物还可以用于治疗与阿扑吗啡治疗相伴随的运动障碍。阿扑吗啡具有实验式C17H17NO2，其分子量为267.33。阿扑吗啡的结构式是 该化合物特别适用于治疗由治疗运动疾病(例如帕金森神经机能障碍)的试剂造成的运动障碍。在这方面，该化合物的一个优选用途是治疗与L-DOPA、阿扑吗啡或其它针对帕金森神经机能障碍的多巴胺激动剂疗法相伴随的运动障碍副作用。
该化合物可以用于治疗现存的运动障碍，但是在医学上认为预防治疗是必要时，也可以使用。例如，当认为必须启动L-DOPA疗法但又担心发生运动障碍时。
该化合物可以作为单独疗法(即只使用该化合物)来治疗运动障碍，或者它们可以用作其它治疗剂的佐剂。例如，该化合物可以与治疗剂共同施用，以预防该治疗剂造成的运动障碍副作用(例如作为用于治疗帕金森氏病患者的L-DOPA或阿扑吗啡的佐剂)，或者作为替代方案，本发明的化合物可以与也能减轻运动障碍的其它治疗剂(例如，μ-阿片类(opioid)受体拮抗剂、α2-肾上腺素受体-拮抗剂，大麻素CB1-拮抗剂、NMDA受体-拮抗剂、胆碱能受体-拮抗剂、组胺H3-受体激动剂和苍白球/底丘脑核病变/深脑刺激)组合施用。
在本发明的优选实施方案中，通式(I)化合物或根据本发明的第四方面的试剂可以与治疗剂组合，所述治疗剂例如(a)用于治疗帕金森神经机能障碍包括帕金森氏病的治疗剂，(例如L-DOPA、氯-APB、阿扑吗啡、罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林，溴隐亭、麦角乙脲或培高利特)；(b)用于治疗运动障碍的其它治疗剂(例如非选择性的δ或μ-阿片类受体拮抗剂、α2-肾上腺素受体-拮抗剂、大麻素CB1-拮抗剂、组胺H3激动剂、mGLuR拮抗剂、NMDA受体-拮抗剂、Gpi病变/深脑刺激)；(c)作为神经安定药用于治疗精神分裂症、精神病等的治疗剂(例如具有多巴胺受体拮抗剂性质的试剂，氟哌啶醇、氯氮平、氟奋乃静和舒必利)。
该化合物还可以用作佐剂或与已知的疗法组合。例如，我们已经发现，L-DOPA与根据本发明的化合物的组合导致被治疗的运动疾病(例如帕金森氏病)显著地降低了运动障碍副作用。
该化合物还可以与已知的神经安定药组合使用，治疗迟发性运动障碍患者。术语“神经安定药”是指抗精神病药物的识别和行为作用，该药能减少精神病患者的精神错乱、妄想、幻觉和精神运动性激动。脑中有一种天然产生的化学物质，即被称作多巴胺的神经递质。多巴胺是脑中的化学信使，它主要参与思考、情绪、行为和知觉。在一些疾病中，多巴胺是过度活化的，扰乱了脑中化学物质的正常平衡。该过量的多巴胺协助产生一些疾病症状。这些药物的主要作用是阻断脑中的一些多巴胺受体、减少因过多多巴胺产生的影响和修正不平衡。这会减轻因过多多巴胺产生的症状。
神经安定药是一类抗精神病药。神经安定类化合物的实例包括氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪(Thorazine)、硫利达嗪(Mellaril)、利培酮(Risperdal)、奎硫平(Seroquel)、奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、氨磺必利(Solian)、舍吲哚(Serdolect)、佐替平(Zoleptil)、替沃噻吨(Navane)、Molidone(Moban)、洛沙平(Loxitane)、丙氯拉嗪(Compazine)、三氟拉嗪(Stelazine)、奋乃静(Trilafon)和甲氧氯普胺(Metaclopramide)(Reglan)。
氟哌啶醇的分子式为C21H23ClFNO2，其分子量为375.8696g/mol。氟哌啶醇也称作Haldol；4-[4-(对-氯苯基)-4-羟基哌啶子基]-4’-氟丙基苯基酮；γ-(4-(对-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-对’-氟丙基苯基酮；和Serenace。
氯丙嗪盐酸盐是一种吩噻嗪衍生物，其具有化学式2-氯-10-[3(-二甲基氨基)丙基]吩噻嗪一盐酸化物。氯丙嗪盐酸盐的分子式为C17H19ClN2S·HCl，其分子量为355.33。
SEROQUEL(富马酸喹硫平)是一种抗精神病药物，属于一类新化学品，双苯并噻嗪(dibenzothiazepine)衍生物。富马酸喹硫平的化学命名是2-[2-(4-双苯并[b，f][1，4]噻嗪(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富马酸酯(2∶1)(盐)。富马酸喹硫平是是富马酸盐的片剂。所有的剂量和片剂强度都表示为毫克碱，而不是富马酸盐。富马酸喹硫平的分子式为C42H50N6O4S2·C4H4O4，其分子量为883.11(富马酸盐)。
氯氮平的化学名称是8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂草。氯氮平是一种非典型的抗精神病药物，它是三环二苯并二氮杂草衍生物。氯氮平的销售商标是“CLOZARIL”。氯氮平的分子量为326.83，分子式为C18H19ClN4。
三氟拉嗪盐酸盐的化学名称是10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二氢氯化物。三氟拉嗪的分子量为480.43，其分子式为C21H24F3N3S·2HCl。
甲氧氯普胺盐酸盐是白色晶体状的无味物质，易溶于水。甲氧氯普胺的化学名称是4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺一氢氯化物一水合物。甲氧氯普胺的分子量为354.3。
氟吩嗪盐酸盐是一种三氟-甲基吩噻嗪衍生物，用于控制精神分裂症。氟吩嗪的化学名称是4-[3-[2-(三氟-甲基)吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇二氢氯化物。氟吩嗪的分子式是C22H26F3N3OS·2HCl，其分子量是510.44。
根据(特别是)该组合物要使用的方式，根据本发明的第一、第二、第三或第四方面的组合物可以具有许多不同的形式。这样，例如，该组合物可以是粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、霜剂、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾剂、胶束、透皮贴剂、脂质体，或任何其它适合于给人或动物施用的形式。应当理解，本发明的组合物中的载体应当能被给予的受试者较好地耐受，且能将化合物递送到脑中。
本发明的组合物可以以许多方式使用。例如，在需要全身使用的情况下，该化合物可以包含在组合物中，该组合物可以(例如)经口地以片剂、胶囊或液体的形式摄入。或者，该组合物可以通过注射到血液中施用。注射可以是静脉内的(丸剂或输液)或皮下的(丸剂或输液)。该化合物还可以通过吸入施用(例如鼻内地)。
如通式(I)所定义的化合物还可以中枢地通过大脑内的、intracerebroventricular的或鞘内的输送来施用。
该组合物在并入贴剂中时特别有用，该贴剂可以应用到皮肤上透皮输送通式(I)的化合物。
该化合物还可以并入缓释或延释装置中。这样的装置可以(例如)插入到皮肤上面或下面，化合物可以经历数周或甚至数月释放。这样的装置对于有长期运动障碍的患者特别有用，例如接受连续L-DOPA疗法治疗帕金森神经机能障碍的患者。当使用通常需要频繁地施用(例如至少每日摄入片剂或每日注射)的化合物时，该装置是特别有优势的。
应当理解，需要的化合物的量取决于生物学活性和生物利用度，后者又依赖于给药模式、采用的化合物的理化性质和该化合物是用作单独疗法或用在组合疗法中。给药频率也会受到上述因素的影响，特别是该化合物在要治疗的受试者中的半衰期。
要施用的最佳剂量可以由本领域的技术人员确定，并且可以随使用的特定化合物、制剂的强度、给药模式和疾病状况的发展而变化。依赖于要治疗的特定受试者的其它因素会造成调节剂量的需要，包括受试者年龄、体重、性别、饮食和给药时间。
可以使用已知的方法如制药工业常规采用的那些(例如体内实验、临床实验等)建立组合物的特定制剂和精确治疗方案(例如化合物的日剂量和给药频率)。
通常，取决于使用的特定的化合物，可以使用日剂量为0.01μg/kg体重至1.0g/kg体重的通式(I)化合物治疗运动障碍，更优选地，日剂量为0.01mg/kg体重至100mg/kg体重。
纯粹作为实例，用于治疗患有帕金森氏病的受试者的L-DOPA诱导的运动障碍的托非索泮的合适剂量是0.1mg/kg/天至100mg/kg/天(根据个体的健康状况)。优选地，给人每日使用0.25mg/kg/天至20mg/kg/天的托非索泮，最优选地，使用约10mg/kg/天或15mg/kg/天的托非索泮来治疗L-DOPA诱导的运动障碍。
应当理解，需要的剂量会受到给药途径的影响。当静脉地施用托非索泮时，0.1-10mg/kg是优选的剂量；而更高的剂量(例如5-15mg/kg)则是合适的经口的剂量。
作为进一步的实例，吉立索泮或奈立索泮的合适剂量优选地为0.5-30mg/kg。
日剂量可以作为单次给药(例如用于经口地摄入的每日片剂或作为单次的每日注射)来施用。或者，使用的化合物会需要每日施用2次或3次。作为实例，用于治疗帕金森氏病患者的L-DOPA诱导的运动障碍的托非索泮可以作为两次(或更多，取决于运动障碍的严重程度)日剂量(25mg至5000mg，片剂形式)来施用。接受治疗的患者可以在醒着时施用第一剂，然后在晚上施用第二剂(如果是两剂方案)，或者在此后以3或4小时的间隔。或者，可以用缓释装置来给患者提供最佳剂量，而不需要施用重复的剂量。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的本发明的化合物和药用载体。在一个实施方案中，化合物(例如托非索泮)的量是约0.01mg至约800mg。在另一个实施方案中，量为约0.01mg至约500mg。当化合物是托非索泮时，托非索泮的量可以是约0.01mg至约250mg；优选地，约0.1mg至约60mg；更优选地，约1mg至约20mg。
在另一个实施方案中，载体是液体，组合物是溶液。在另一个实施方案中，载体是固体，组合物是片剂。在另一个实施方案中，载体是凝胶，组合物是是栓剂。
本发明提供了一种药物组合物，它是通过将治疗有效量的通式I化合物和药用载体组合制成。
通式I化合物优选地在施用前与药用载体相组合。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，该组合物含有治疗有效量的通式I化合物和药用载体。
在本发明中，“治疗有效量”是指在给患有疾病(本化合物对其有效)的受试者施用时能减轻、缓解或治愈疾病的化合物或组合物的任何量。“受试者”是脊椎动物、哺乳动物、家畜或人。
在本发明的实践中，“药用载体”是本领域的普通技术人员已知的用于制备药物组合物的任何生理学载体。
在一个实施方案中，药物载体可以是液体，药物组合物可以是溶液形式。在另一个实施方案中，药用载体是固体，组合物是粉末或片剂。在另一个实施方案中，药物载体是凝胶，组合物是栓剂或霜剂。在另一个实施方案中，化合物或组合物可以制成药用透皮贴剂的一部分。
固体载体可以包括一种或多种物质，其还可以作为增味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂或片剂-崩解剂；它还可以是包封材料。在粉末中，载体是细碎的固体，它与细碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分以合适的比例与具有必要的压缩性质的载体相混合，并压缩至理想的形状和大小。粉末和片剂优选地含有至多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂和加压的组合物。活性成分可以溶解或悬浮在药用液体载体中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂肪。液体载体可以含有其它的合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口地和肠胃外地施用的液体载体的合适实例包括水(部分地含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选地，羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它们的衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用在肠胃外施用的无菌液体形式的组合物中。用于加压的组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药用抛射剂。
液体药物组合物(它们是无菌溶液或混悬液)可以通过例如肌肉内地、鞘内的、硬膜外地、腹膜内地或皮下地注射来施用。无菌溶液还可以静脉内地施用。化合物可以制成无菌固体组合物，它在施用时可以用无菌的水、盐水或其它合适的无菌可注射介质溶解或悬浮。载体意在包括必要的和惰性的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、增味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。
通式I化合物可以以无菌溶液或混悬液的形式经口地施用，所述的溶液或混悬液含有其它溶质或悬浮剂(例如，足够的盐水或葡萄糖来使溶液等渗)、胆汁盐、金合欢(acacia)、明胶、失水山梨糖醇单油酸酯、多乙氧基醚(与环氧乙烷共聚的山梨醇的油酸酯和其酐)等。
通式I的化合物还可以以液体或固体组合物形式经口地施用。适合于经口施用的组合物包括固体形式(例如丸剂、胶囊、颗粒、片剂和粉末)和液体形式(例如溶液、糖浆、酏剂和混悬液)。用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬液。
在施用前，本发明的化合物可以与药用载体和其它治疗上的活性剂组合。其它治疗上的活性剂可以用于治疗帕金森神经机能障碍(包括帕金森氏病)。
在本发明的另一个实施方案中，化合物在施用前可以与药用载体和其它治疗上的活性试剂组合，其中所述的试剂是用于治疗精神病的抗精神病药。
通过实施例，现在将参考附图描述本发明的实施方案，其中

图1是举例说明实施例1中托非索泮对帕金森氏病的(MPTP-病变的)狨猴的L-DOPA诱导的运动效能的影响的图表。
图2的条形图举例说明了实施例1中托非索泮对帕金森氏病的(MPTP-病变的)狨猴的L-DOPA诱导的运动效能的影响的剂量/效应关系，累积了4小时的观察阶段；图3的一系列条形图(A-D)举例说明了实施例1中托非索泮对帕金森氏病的(MPTP-病变的)狨猴的L-DOPA诱导的活动性的影响的剂量/效应关系，分解成1小时的时间段；图4是举例说实施例1中托非索泮(10-20mg/kg)对帕金森氏病的(MPTP-病变的)狨猴的(A)L-DOPA诱导的运动障碍和(B)帕金森氏病的残疾的影响的图表；和图5是举例说明实施例1中托非索泮对(5-20mg/kg)帕金森氏病的(MPTP-病变的)狨的(A)L-DOPA诱导的运动障碍和(B)帕金森氏病的残疾的影响的图表。
在所有的图中*表示P＜0.05；**表示P＜0.01；且***表示P＜0.001，均是与L-DOPA+载体相比；非变量单向重复检测ANOVA(Friedman实验)，随后进行杜氏多次对比实验。
实施例1在MPTP-病变的帕金森氏病绒猴模型中评估托非索泮对L-DOPA诱导的运动障碍的影响。
1.1.方法1.1.1制备MPTP-病变的帕金森氏病绒猴模型连续5天给狨猴(Callithrix jacchus)(在曼彻斯特大学的一个封闭群落中饲养)皮下注射2mg kg-1MPTP，使其患上帕金森氏病。让狨猴恢复最少10周，直到它们的帕金森神经机能障碍变得稳定了。使用在1.1.2部分所述的尺度组合，评估MPTP处理之前和之后的活动程度和残疾程度。然后用L-DOPA治疗动物至少3周，使它们出现运动障碍。
1.1.2行为评估使用下面的尺度评估行为
(a)活动动物运动效能的测量，每5分钟用无源红外传感器评估它。用该测量评估动物的所有运动，包括运动障碍。
(b)帕金森氏病残疾基于下述尺度的非变量检测运动性分数0＝无运动，1＝在笼子的地板上运动头，2＝运动四肢，但是在笼子的地板上无移动，3＝在笼子壁或杆上运动头或躯干，4＝运动四肢，但是在笼子壁或杆上无移动，5＝绕着笼子地板行走，或从地板上的储料器中吃食，6＝在笼子地板上跳越，7＝爬上笼子壁或杆，8＝沿着笼子壁或杆爬上爬下，9＝奔跑，跳越，在笼子壁/杆/顶之间爬动，通过广范围的运动和活动使用四肢。
(c)运动障碍基于下述尺度的非变量检测运动障碍分数0＝无，1＝轻度，短暂的，2＝中度，不影响正常的活动，3＝明显，有时影响正常的活动，4＝严重的，连续的，代替了正常的活动。
此后由不知道处理情况的观察者关于这分析录像，每30分钟评估行为实验，进行4小时。
1.1.3治疗狨猴接受如表1所示的所有治疗。治疗是随机的，使每一天所有的狨猴都能接受一种治疗。治疗之间至少有48小时的清除。
表1

1.2.结果图1、2和3说明了托非索泮治疗对MPTP-病变的帕金森氏病绒猴模型的L—DOPA诱导的运动计算(motor counts)的影响(见方法1.1.2a)。
图4和5说明了两个实验的结果。图表明，托非索泮(5-20mg/kg)能减轻L-DOPA诱导的运动障碍(见方法1.1.2c)的严重性，而不影响L-DOPA的抗帕金森氏病作用(见方法1.1.2b)。
这些数据证实，通式(I)定义的化合物能剂量依赖性地减轻L-DOPA诱导的运动障碍的严重程度。更具体地，图4和5表明，化合物具有减轻运动障碍的优点，且不负面地影响L-DOPA的抗帕金森氏病作用。因此，本发明的化合物特别适用于调控运动障碍，且不同于现有技术中已经提示用于治疗帕金森神经机能障碍本身的苯并二氮杂草化合物。
MPTP-病变的灵长类是帕金森氏病的“黄金标准”临床前模型。因此，这些数据对于该化合物在治疗帕金森氏病患者的L-DOPA诱导的运动障碍和其它运动障碍的有益治疗效果具有非常高的预见性。
权利要求
1.通式(I)的化合物在制备用于治疗运动障碍的药物中的应用 其中R是芳基，其选自苯基或苄基，它任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、酰胺基、腈基或羧基取代；R1是C1-6烷基或氢；R2是C1-6烷氧基、氢、羟基或卤素；和R3是C1-6烷氧基、氢、羟基或卤素。
2.根据权利要求1的应用，其中R选自下述基团
3.根据权利要求1或2的应用，其中当R1是烷基时，它是C2烷基(乙基)。
4.根据权利要求1，2或3的应用，其中当R2是烷氧基时，它是C1烷氧基(甲氧基)。
5.根据前述任一项权利要求的应用，其中当R3是烷氧基时，它是C1烷氧基(甲氧基)。
6.根据前述任一项权利要求的应用，其中式I化合物选自包含托非索泮、吉立索泮和奈立索泮(下面表示)的组 托非索泮 吉立索泮 奈立索泮
7.根据权利要求6的应用，其中式I化合物是托非索泮。
8.根据前述任一项权利要求的应用，其用于治疗与运动疾病相关的运动障碍。
9.根据权利要求8的应用，其用于治疗与帕金森神经机能障碍相关的运动障碍。
10.根据权利要求9的应用，其中所述的帕金森神经机能障碍是先天性的帕金森氏病或脑炎后的帕金森神经机能障碍。
11.根据权利要求9的应用，其中所述的帕金森神经机能障碍由头损伤、治疗精神分裂症、药物中毒或锰中毒造成。
12.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其用于治疗与亨廷顿舞蹈病、先天性的扭转张力障碍或帕金森氏病的中断张力障碍相关的运动障碍。
13.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其用于治疗与图雷特病综合征和ADHD相关的运动过度疾病。
14.根据权利要求1-7中的任一项的应用，其用于治疗作为治疗剂的副作用产生的运动障碍。
15.根据权利要求14的应用，其用于治疗与用于治疗运动疾病的药剂相关的运动障碍。
16.根据权利要求14或15的应用，其中所述的药剂用于治疗帕金森神经机能障碍。
17.根据权利要求16的应用，其中所述的药剂是多巴胺前体。
18.根据权利要求16的应用，其中所述的药剂是多巴胺受体激动剂。
19.根据权利要求16的应用，其中所述的药剂是L-DOPA。
20.根据权利要求16的应用，其中所述的药剂是氯-APB、阿扑吗啡、罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、溴隐亭、麦角乙脲或培高利特中的一种。
21.根据权利要求14的应用，其中所述的药剂用于治疗精神分裂症或其它精神病。
22.根据权利要求21的应用，其中所述的药剂是神经安定药。
23.根据权利要求21的应用，其中所述的药剂具有多巴胺受体拮抗剂的性质。
24.根据权利要求21的应用，其中所述的药剂是氟哌啶醇、氯氮平、氟奋乃静或舒必利。
25.根据前述权利要求中的任一项的应用，其用于预防性治疗。
全文摘要
本发明涉及化合物，涉及通式(I)的2，3－苯并二氮杂草，例如托非索泮、吉立索泮或奈立索泮，在治疗运动障碍中的应用。该运动障碍可以作为治疗帕金森氏病的副作用出现。
文档编号A61K45/06GK1681512SQ03821730
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月13日
发明者艾伦·克罗斯曼, 迈克尔·希尔, 乔纳森·布罗特奇 申请人:默塔克神经科学有限公司