抗癌剂的制作方法

文档序号：12143693阅读：362来源：国知局

本发明涉及一种化合物的新用途，特别涉及其在制备抗肿瘤的药物中的用途。

背景技术：

1,3-二羟基丙酮，英文名1,3-dihydroxyaeetone或dihydroxyacetone，简写为DHA，是最简单的三碳酮糖，外观是白色或类白色粉末状结晶，具有甜、凉的味道，易吸湿并分解。一般状态下是二聚体(1,4-Dioxane)的结晶，能缓慢地溶于1份水中或15份乙醇中，微溶于乙醚，但经溶解或加热则变为单体，其单体易溶于水、乙醇、丙酮和乙醚等有机溶剂，熔点为75～80℃，水溶性>250g·L^-1(20℃)，在pH为6.0时稳定，是一种重要的化工、生化原料，医药、农药合成中间体和多功能食品添加剂，用途十分广泛。

二羟基丙酮有保湿、防晒和防紫外线辐射的作用，能阻止皮肤水分的过度蒸发，可以用作化妆品的配方原料，尤其作为防晒霜有特殊效果。二羟基丙酮是糖代谢的中间产物，在糖代谢过程中起着重要作用，具有降低猪体脂肪的作用，提高瘦肉率。补充二羟基丙酮能够提高机体代谢率和脂肪酸氧化，可潜在地有效燃烧脂肪而降低体脂，因而具有减肥作用，并减少相关疾病的发病率，也可以改善胰岛素敏感性和降低高胆固醇膳食所致的血浆胆固醇水平，长期补充可使血糖利用率增加而节省肌糖元，对运动员则可以提高有氧耐力成绩。

二羟基丙酮用途虽然广泛，但目前没有关于其针对肿瘤方面的效果的报道。

技术实现要素：

本发明涉及二羟基丙酮的新用途。

本发明所述的新用途，主要包括二羟基丙酮在制备抗肿瘤的药物中的用途。

本发明提供的二羟基丙酮的抗肿瘤的种类没有特别限定，例如可以列举恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、输尿管肿瘤、胆囊癌、胆道癌、乳癌、肝癌、胰腺癌、睾丸肿瘤、上颚癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、喉癌、喉头癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、肉瘤、血管瘤、白血病、真性红细胞增多症、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮肤癌、基底细胞癌、皮肤附属器官癌、皮肤转移癌、皮肤黑色素瘤等。

根据本发明的实施方式之一，肿瘤可以为神经系统肿瘤，包括但不限于神经母细胞癌、胶质瘤。

根据本发明的另一实施方式，肿瘤可以为消化系统肿瘤，包括但不限于结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌。

根据本发明的再一实施方式，肿瘤可以为生殖、泌尿系统肿瘤，包括但不限于宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌。

根据本发明，肿瘤可以为皮肤及骨、关节系统肿瘤，包括但不限于黑色素瘤、表皮鳞状细胞癌、横纹肌瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤。

根据本发明的实施方式之一，肿瘤可以为呼吸系统肿瘤，包括但不限于肺癌、咽喉癌、口腔癌。

根据本发明的另一实施方式，肿瘤可以为血液及腺体肿瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤、甲状腺癌。

本发明提供了二羟基丙酮在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤。

根据本发明，所述肿瘤包括选自神经系统肿瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、关节系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、血液及腺体肿瘤的至少一种。

具体地，包括选自神经母细胞癌、胶质瘤、结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、表皮鳞状细胞癌、横纹肌瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、淋巴瘤、甲状腺癌的至少一种。

本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于含有二羟基丙酮作为活性成分。

具体地，所述肿瘤包括选自神经母细胞癌、胶质瘤、结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌、黑色素瘤、表皮鳞状细胞癌、横纹肌瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、淋巴瘤、甲状腺癌的至少一种。

本发明提供的应用，既包括在恶性肿瘤中的应用，也包括在良性肿瘤中的应用。

根据本发明，二羟基丙酮能用于抑制癌转移，作为术后的癌症转移抑制剂特别有用。

需要说明的是，在本文中所使用的术语“二羟基丙酮”应做广义理解，即可以包括单体形式的二羟基丙酮，也应该覆盖二羟基丙酮的常见存在形式，例如各种晶型、二聚体或者多聚体、水合物等形式。

根据本发明，二羟基丙酮可以为单体、二聚合体或多聚体。

本发明的应用，二羟基丙酮可以各种形态在人或动物中给予，既可以是口服，也可以是静脉内注射、肌肉内注射、皮下或皮内注射、直肠内给药、粘膜给药等方式。口服剂的形态，可以列举为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、口服液、悬浊剂、乳剂、糖浆剂等。非口服制剂，可以列举为注射剂、滴剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、软膏、乳霜、粉状涂布剂、贴剂等经皮吸收剂等。本发明的应用，还包括将二羟基丙酮埋入药丸中和使用公知技术制得的缓释性制剂。

本发明所述药物适宜以药物组合物的形式应用。这类组合物可以以常规方式与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合使用。若有可能在治疗上将二羟基丙酮作为原料药给药。

本发明的药物组合物在制备成药物制剂时，根据需要可以加入药学上可接受的载体。以二羟基丙酮作为主药或主药之一。

本发明的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中二羟基丙酮作为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.01-99.99％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。

本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明所述的制药用途是通过以下实验证明的：

1、实验方法

1.1材料与设备

1.1.1试剂

1.1.2耗材

1.1.3设备

1.1.4实验药品

市售1,3-二羟基丙酮固体粉末，每100mL 5％葡萄糖(输液瓶装)中加入该粉末15g，灌装至100瓶中。

对照化合物：顺铂(DDP)：齐鲁制药有限公司，批号：2WA2A1404016A，20mg/瓶；使用5％葡萄糖溶液配置成1mg/ml储液，储存于-20℃。

1.2实验方法

1.2.1渗透压测定

样品经过RPMI-1640培养基稀释至不同浓度，然后利用德国LOSER公司冰点渗透压仪测定样品渗透压。

1.2.2细胞培养条件

1.2.3细胞接种

消化细胞并计数(悬浮细胞直接计数)后，将细胞稀释至1.25×10⁵个/ml，以每孔40μl接种至384孔板(5000细胞/孔)，然后1500rpm离心1min，放至培养箱孵育过夜。

1.2.4细胞给药

将药物分别用5％葡萄糖溶液梯度稀释至5×，每孔给药10μl，每个浓度4个重复孔(n＝4)，培养箱继续培养72h后使用发光法细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。

根据分子量折算，细胞给药浓度如下表：

1.2.5检测方法

每孔加入与培养基等体积的CellTiter-Glo试剂，置于振荡器上振荡5min摇匀，后1500rpm离心1min，室温避光孵育15min，于BMG PHERAstar检测化学发光。

细胞活力计算公式如下：

细胞活力(Viability％)＝100％×(LUM_待测样品-LUM_blank)/(LUM_溶剂对照-LUM_blank)

1.2.6样品IC₅₀计算

利用Prism 6拟合Log[浓度]-细胞活力曲线，计算样品对各细胞系的IC₅₀。

2实验结果

二羟基丙酮对肿瘤细胞增殖的影响如图1、2，表1。

注：*,表示样品IC50以二羟基丙酮浓度计算；

N/A，表示未得到IC₅₀。

从结果可以看出，二羟基丙酮具有比较广谱的抗肿瘤细胞增殖的作用，实验中所涉及的34种常见的肿瘤细胞株，均可以得出IC₅₀(半抑制浓度)值。说明二羟基丙酮对常见肿瘤均有强度不同的抑制作用，特别是对肉瘤、神经母细胞癌、骨髓瘤、结肠癌、肺癌、胃癌、白血病、甲状腺瘤等作用更加突出。

综上所述，本发明提供的二羟基丙酮的新用途，其在抗多种癌症方面均表现出比较好的活性。加之二羟基丙酮在人体的应用已经非常广泛，是安全性良好的化学物质，因而本发明所提供的新用途，使得该物质在人体方面的应用得到了新的拓展，有望在保健食品、医药等领域得到更多的应用。

本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1二羟基丙酮对H460、HT29、SGC7901细胞株的IC50统计结果；

图2二羟基丙酮对HepG2、HCT116、SH-SY5Y、C-33A、MDA-MB-231细胞株的IC₅₀统计结果。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1

片剂的制备